Role of PPARγ agonist in Chronic Kidney Disease

   

장윤경
대전성모병원 신장내과


저는 오늘 만성 신질환에서 PPAR-γ agonist의 역할에 대해 간단하게 말씀드리고자 합니다.
 

PPARs 는 peroxisome proliferator-activated receptors의 약자입니다.
이런 PPARs의 종류가 3~4가지로 알려져 있는데 이것은 형태와 나타나는 기관, 그리고 encoding 하는 유전자나 리간드에 붙는 agonist 에 따라서 달라지겠습니다. 주로 PPAR-α는 간, 신장, 근육에 존재하는 세포의 핵 수용체로서 독특한 전사를 받습니다. 또한 PPAR-γ는 3가지 isoform 이 존재하는데 주로 지방세포나 골격근에 존재하나 그 외에도 간이나 신장에 존재합니다. 또 한 가지 종류로는 PPAR-δ입니다. 이것은 PPAR-β와 같은 역할을 하지만 모양이 달라서 델타로 분류를 하는데 대부분의 조직에 있지만 주로 뇌에 있고 이것의 밝혀지지 않은 역할이 있을 것으로 생각되고 있습니다.

 
PPARs의 구조는 이렇게 12개의 알파헬릭스(α-Helix)가  6개의 큰 도메인을 형성하고 이중에서 4개가 주요 기능을 하겠습니다. 이것은 핵에 붙어있는 수용체이기 때문에 핵에 붙어있는 DNA와 binding을 하는 도메인과, 내부 혹은 외부에서 기인한 PPAR agonist들이 binding하는 도메인이 있습니다. 이를 X-ray로 보면 3차원 모양을 이루고 있고 리간드가 부착하는 곳이 있으며 리간드가 부착하면 이것이 일종의 전사 수용체이기 때문에 연결되어 있는 DNA가 전사기전을 가동하게 됩니다. 가장 중요한 부위가 리간드(지방산이나 약제 등의 agonist)가 binding하는 ligand binding site가 되겠습니다. 주로 효현제(agonist)로 생각되는 약제들이 여기서 작용을 하겠습니다(Fig. 1).


 
PPARs의 작용 과정입니다. 내부 혹은 외부의 리간드가 핵안의 리간드 binding site에 부착을 하면 주변에 co-activator들도 작용을 하여 활성화되면서 DNA로 신호를 전달하는 역할을 하겠습니다. PPARs의 리간드로서 내인성으로 프로스타글란딘 등이 핵 자체에서 전사 요소로 작용을 해서 지방 세포 분화나 성장을 조절하거나 지방 대사의 분해를 조절합니다(Fig. 2).

 
또한 주로 지방세포와 골격근 세포에서 인슐린 불감성을 조정을 하고 vascular integrity를 조절하는 것으로 알려져 있습니다. 독특한 작용으로는 많이 알려져 있지 않지만 PPAR-β는 혈관이나 뇌에서 혈액 내의 지방 수치를 조정해 주는 것으로 알려져 있습니다. 우리에게 잘 알려져 있는 것으로 PPAR-α의 효현제(fibrate)가 작용하게 되면 골격근, 지방 세포에 있어서 지방의 항상성, 당 항상성, vascular integrity를 요하는 것으로 알려져 있습니다.
 

그럼 PPAR들의 리간드는 크게 내인성 및 외인성으로 나눌 수 있는데 내인성 리간드에는 FFA, eicosanoid 등의 지방이 속합니다. 특히 Leukotriene B4 가 들어있는 것들이 주로 리간드로 작용을 합니다. 내인성 리간드는 전사하는 유전자에 돌연변이가 있을 경우 기능이 안되면서 지방 수치가 올라가는 유전질환이 발병하는 것으로 알려져 있습니다. PPAR-α 에 외인성으로 작용하는 리간드로서 잘 알려진 Fenofibrate계열의 약제가 있습니다. PPAR-β에 대한 리간드로서 염증에 관련된 약제가 연구 중이지만 아직 치료적인 것은 아니고, PPAR-γ의 경우 리간드로 Thiazolinedione가 여기에 해당되겠습니다. 각각의 리간드(즉 효현제)의 임상적인 의미는 PPAR-α 효현제는 고지혈증에 대한 치료로 죽상경화나 염증에 있어서 억제 효과가 있고, PPAR-β 효현제의 경우도 명백한 것은 아니지만 지방 수치가 항상성을 가지게 될 것이다고 얘기하고 있습니다. PPAR-γ는 제2형 당뇨병을 (인슐린저항성 억제)에 대한 치료로 잘 알려져 있고 암, 염증이나 고혈압 등도 잘 조절할 것으로 알려져 있습니다(Fig. 3).


 
<Fig. 4>은 실제 세포를 기준으로 하였을 때 전사하는 기전입니다. 보시면 실제로 이 세포 자체가 지방 대사를 하기 위해서는 지방 조직이 작용을 해서 과정이 일어날 것이고, 외인성으로 이로운 장점을 이용해서 작용하게 되면 지방 대사나 인슐린 감수성 당 항상성등과 세포의 성장과 분화에 대한 작용이 일어나겠습니다.


 
실제 임상에서 적용되는 PPAR-α와 PPAR-γ의 효현제의 작용을 설명하면 항염증작용으로서 전염증 세포의 분화를 억제하고, 장기 세포에 특이적으로 작용하여 지방 형성을 조절함으로써 각각 죽상경화 및 당뇨를 조절하여 궁극적으로 심장혈관 질환의 보호 효과를 가진다는 것입니다. 이 두 가지 효현제의 병합시 임상적으로 상당히 효과적이겠지만 실제로 이 두 가지를 같이 사용하는 경우는 거의 없는 것으로 알려져 있습니다. PPAR-α의 효현제로 fibrate 및 class of amphipathic carboxylic acids 등이 있고, 고지혈증의 치료로 쓰이고 있습니다. PPAR-γ의 효현제로 thiazolidinediones (TZDs) 계열이 있고 당뇨병 환자나 인슐린 저항성을 가지고 있는 환자에서 치료제로 쓰이고 있습니다. 실험적으로 암이나 중추 신경계에서 항염증작용과 불임에 어느 정도 효과가 있지 않을까 생각하고 있습니다.
 

PPAR-γ의 효현제에 대해 좀더 자세히 말씀드리겠습니다. 이것은 인슐린 감수성을 증가시키는 것으로 주로 지방세포에서 세포분화에 관여하여 세포의 에너지 항상성을 조절하고 인슐린 감수성을 강화시키는 작용을 하겠습니다. 유리 지방산(Free Fatty Acids) 을 낮추게 되고 인슐린 감수성을 활성화시키고 인슐린 저항 유발 요소인 resistin이나 TNF-α를 감소시켜서 골격근과 간의 인슐린 작용을 조금 더 높여서 실제적으로는 혈청 내 인슐린 농도를 낮추는 효과가 있습니다.
 
또한 염증과 죽상경화증에서의 PPAR-γ 효현제의 기능은 단핵세포나 대식세포에 작용해서 TNFα, IL-6, Nitric oxide를 억제함으로써 항염증 효과를 가지고 있어 궁극적으로 혈관 세포에 작용하는 죽상 경화증까지 막는다고 보고 있습니다.

PPAR-γ가 고혈압에 미치는 영향은 주로 target이 되는 인슐린 저항성과 관계가 있습니다. 제2형 당뇨와 고혈압을 가진 환자에서 일반 인구에 비해 1.5 에서 2배정도 혈압이 높은 것을 볼 수 있고, 그래서 이런 경우 Troglitazone 계열의 약제를 써서 당뇨 환자와 비만 환자, 인슐린 저항 환자에서 혈압을 낮추는 효과를 보임으로써 이차적으로 혈압의 치료효과를 볼 수 있습니다. 이것을 발표했던 연구에서는 혈압의 감소정도가 인슐린 감수성의 호전과 같이 나타난다고 보고했었습니다.
 
그러면 PPAR-γ가 고혈압에 어느 정도 관여하여 작용할 수 있는가를 살펴보면 중요한 것으로 대사성 증후군의 개념이 있습니다. 이것은 인슐린 저항성과 이상지질혈증, 고혈압을 특징으로 하는 질환군으로서 주로 이런 경우는 각각의 경우에 있어서 심장혈관 질환으로 인한 사망률이 상당히 높고 제 2형 당뇨병으로 진행할 위험이 5~9배까지 이르는 것으로 알려져 있습니다. 대사성 증후군의 구성은 복부비만, 본태성 고혈압, 고지질혈증, 당 불내성, 미세알부민혈증의 기저에 인슐린 저항성이라는 기전이 있습니다. 각각의 요소는 모두 미세알부민뇨증과도 관련이 있는 것으로 알려져 있습니다.

 
그럼 PPAR-γ의 효현제로 Thiazolidinediones계열의 기능에 대해 말씀 드리겠습니다. 인슐린 저항성 억제제로 쓰이고 있는 이것은 인슐린 저항성을 보이는 환자와 제 2형 당뇨 환자에 있어서 이상 지질혈증과 고혈압을 치료하는 치료 효과를 볼 수 있고, 이익 효과로는 대사성 증후군에서 심혈관계 질환에 이로운 효과를 볼 수 있다고 알려져 있습니다. 혈당강하제로 설포닐유리아에 못지않게 HbA1C의 감소의 효과가 있고, 간질환이나 심부전 환자의 경우를 제외하고는 상당히 유용한 혈당강하제입니다. Rosiglitazone, Pioglitazonre, Troglitazone 3가지가 알려져 있지만, Troglitazone의 경우는 특발성 간 부전 때문에 FDA에서 금기된 상태이지만은 나머지 두 가지는 임상적으로 처방이 되고 있습니다.

 
PPAR-γ 효현제와 만성 신질환의 관계를 살펴보면 신장에서 PPAR들은 주로 근위 뇨세관과 ascending limb에 분포하고, 사구체에는 조금 적게 분포하고 있습니다. PPAR-γ의 경우 원위 수질 collecting 관에 많이 존재하고 있고, PPAR-β의 경우 diffuse 하게 존재하는 것으로 알려져 있습니다(Table 1).


일부에서는 만성 신질환에 있어서 대사성 증후군인 즉 인슐린 저항성이 동반된 것이 기저에 있고 이것이 고혈압을 통해서 PPAR에 작용해서 당뇨와 체중 조절 사이토카인의 작용으로 결국 만성 신질환에 진행에 관련을 할 것이라고 제안한 바 있습니다.  대사성 증후군의 경우 고혈압 환자의 5~40%정도, 비만이 있는 환자의 15~20%정도, 당뇨 환자에게서 15~20%의 환자가 각각 미세알부민뇨증이 동반되어 있어서 일반 인구에 비해서 심장심혈관계 질환과 신질환이 발생할 위험이 증가한다고 하였습니다. 그리고 기저에 인슐린 저항성과 이로 인한 고인슐린 혈증이 동반되어 있겠습니다. 다시 말하면 인슐린 저항성의 억제가 대사성 증후군의 회복 뿐 아니라 미세알부민뇨증으로 대변되는 신질환의 억제에도 관여할 것이라는 것입니다.
 

혈압 조절의 PPAR-γ 효현제의 역할은 endothelin-1이 감소시키고 prostacyclin 과 nitric oxide이 증가시켜 혈관을 확장시키는 효과를 가지고, 혈관평활근의 Ang II의 AT1 수용체를 Down-regulation 시켜서 혈관의 tone을 조절해서 혈압을 조절 합니다. 이는 죽상경화증의 병적 진행을 억제하여 제2형 당뇨병과 대사성 증후군의 혈압에 치료적 효과를 볼 수 있습니다.
 
PPAR-γ 효현제의 신장에서의 유리한 역할은 2형 당뇨병 환자에서 단백뇨를 줄였다는 보고가 있고, 동물실험에 의하면 당뇨병성 동물에서 세포분화와 성장을 억제하고, tubular cells과 mesangial cells의 섬유화와 염증작용을 지연시켜 신질환의 진행을 억제한다고 하였습니다. 임상 논문 중에는 신이식 환자에서 만성 동종 이식신 신증 환자에서 PPAR-γ의 발현이 그 질환의 진행과 연관이 있다고 하였고, PPAR-γ는 에너지 대사와 관련되어 있는 것으로 알려져 있지만 만성 동종 이식신 신증에서 시간이 진행할수록 발현이 증가한다는 연구가 있었습니다. 또 다른 연구로 In vitro에서 AGE로 인한 당뇨병성 신증의 진행에 Rosiglitazone이 STAT-1을 inhibition하는 기전으로 신증의 진행을 억제하였다는 보고가 있었습니다.
이 외에 장기 이식 후 당뇨병 환자에서 Rosiglitazone을 썼을 때 면역억제제의 용량을 줄이고, 인슐린 용량을 줄였다는 연구가 있었습니다.
 
그리고 안지오텐신Ⅱ-수용체 차단제인 Telmisartan이 PPARγ ligand인 피오글리타존(pioglitazone)과 화학적인 구조가 유사하다는 사실도 <Fig. 5>를 통해 알 수 있습니다.


<Fig. 6>는 Telmisartan이 다른 약제에 비해 훨씬 PPAR-γ를 활성화시켰다는 그림으로 Telmisartan이 기존의 angiotensin II receptor blocker들에 비해 현저하게 PPAR-γ의 활성을 증가시켰다는 것입니다. 몇몇 동물실험은 Telmisartan이 실제적으로 비만 세포에서 세포 크기를 감소시키고, 분화를 촉진하여 혈중 지방을 줄였다는 보고가 있고, PPAR-γ를 활성화시켜 항염증작용을 함을 보고하였으며, 임상적으로 당뇨병 환자에서 telmisartan을 사용하여 혈중지방의 감소와 인슐린요구량의 감소를 보였다는 보고들이 있습니다. 당뇨에 경도의 고혈압이 동반된 환자에서 Telmisartan의 대사적 효과를 살펴보는 연구가 있었고 비슷하게 대사성 증후군에서 인슐린농도나 인슐린의 HOMA index가 감소하게 되었습니다.

Telmisartan의 장점은 ATII의 억제 뿐 아니라 PPAR-γ를 활성화를 시키는 장점이 있는 데 기존의 Thiazolnedione의 수분 저류의 단점을 보완하는 효과가 있어 신질환 환자에서 매우 고유한 효과가 있다는 것입니다. 결국 기존의 혈역동학적으로 안지오텐신을 억제함으로써 항고혈압, 항염증, 항단백뇨 치료에 유용하고 체내 대사와 관여하여 인슐린저항성과 궁극적인 죽상경화증의 치료로 합목적적인 효과를 낼 수 있다는 것입니다.

 
결국 Telmisartan은 기존의 혈역동학적인 면에서 기존의 ACE inhbitor나 기타의 Angiotensin receptor blocker와 동등한 효과를 보일 뿐 아니라, 적응증이 되는 질환에 특히 제2형 당뇨병이나 대사성증후군 환자들에서 PPAR-γ의 활성화를 유도하여 궁극적으로 인슐린 저항성과 죽상경화증의 억제를 유도하는 매우 훌륭한 합목적적인 Angiotensin receptor blocker가 되겠습니다. 이는 결국 대사성 증후군 환자와 제 2형 당뇨병환자에서 Telmisartan의 처방이 필수적일 수 밖에 없는 훌륭한 조건인 것입니다.



 
연 제
1. RAAS system in Chronic Kidney Disease : 이강욱 교수(충남대병원 신장내과)
2. Hypertension in Chronic Kidney Disease : 김석영 교수(대전성모병원 신장내과)
3. Proteinurea, Risk factor of Chronic Kidney Disease Progression : 나기량 교수(충남대병원 신장내과)
4. Diabetic Nephropathy : 권순길 교수(충북대병원 신장내과)
5. Role of PPARγ agonist in Chronic Kidney Disease : 장윤경 교수(대전성모병원 신장내과)