Importance of Blood Pressure lowering

신준한 교수
 아주대학교병원 순환기내과
 


 
고혈압은 내피세포의 손상에서 시작해서 vascular dysfunction이 초래되면서 생기는데, 혈압이 증가하면서 결국에는 표적 장기 손상을 유발하는 것이 중요 병태생리 입니다. 신장, 심장, 그리고 중추 신경계 등 중요한 장기에 손상을 주는데 중요한 의미를 가지고 있습니다. 특히 수축기 혈압이 증가 할 때 심혈관계에 기인한 사망이 높아진다고 알려져 있으며, 이완기 혈압 역시 의미있게 영향을 미칩니다(Fig. 1).


 
혈압이 건강에 미치는 중요성은 선진국이나 개발도상국 모두 동일하며, 특히 노인에서의 사망률에 영향을 미치는 가장 중요한 것이 혈압이고 인종이나 성(Sex) 등에 관계없이 중요하다고 알려져 있습니다. 고혈압을 치료하면 여러 말초기관 손상(end organ damage)을 감소시켜 주고 사망률(mortality)을 줄여 준다는 것은 이미 밝혀져 있습니다. 실제 고혈압을 치료하면 뇌경색은 35~40%정도, 심근경색은 20~25%정도 그리고 심부전은 50%이상 감소시킨다고 알려져 있습니다. 또한 당뇨 환자에서 조차 혈압 조절이 혈당 조절보다 더 중요하다는 것은 이미 알려진 사실입니다. 그래서 혈압을 치료한다는 것은 아주 중요하다고 하겠습니다.
 

Drug class냐 혈압 강하의 효과냐 하는 것에 대해서는 아직까지 논란이 있습니다. 2000년 발표된 Heart Outcome Prevention Evaluation(HOPE) 연구에서는 ramipril(ACE inhibitor)이 위약과 비교하여 불과 3mmHg정도의 혈압강하 효과가 있었으나 primary endpoint(composite of MI, stroke, cardiovascular death)를 22%정도 의미있게 감소시켰습니다. 또 2002년에 발표된 Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension(LIFE) 연구에서 베타차단제와 안지오텐신 수용체 차단제(Angiotensin Receptor Blocker)의 효과를 비교하였는데 primary endpoint로는 심혈관계질환으로 인한 사망, 심각한 심근경색이나 뇌졸중으로 하였습니다. 이 연구에서는 ARB와 베타차단제에 의한 혈압 강하의 차이는 없었음에도 불구하고 primary endpoint차가 실제 크게 있었습니다.
 
<Fig. 2>와 같이 ARB가 더 효과적이었고 특히 뇌졸중을 크게 감소시키는 효과가 있었습니다. 이런 효과는 cardiac remodeling을 억제하고, 혈관 remodeling 역시 억제하며, 내피세포의 기능을 향상시키고, 혈전의 형성을 억제하는 등의 효과에 기인하리라 여겨집니다. 이런 연구 결과는 고혈압 환자의 치료에 있어서 혈압 강하 자체 보다는 약물의 선택이 더 중요하지 않느냐를 시사해주고 있습니다.

 

2004년도에 Value study가 발표되었는데, valsartan과 amlodipine을 비교 연구한 것으로 ARB인 valsartan이 CCB인 amlodipine 보다는 cardiac morbidity & mortality를 감소시킬 것이라는 가설하에 진행된 연구였습니다. 전보다 primary endpoint 도 많고 구성도 많지만 불행스럽게도 이 연구에서는 혈압 강하 효과가 동일하진 않았습니다. valsartan이 amlodipine보다 수축기 혈압이 2mmHg 정도 덜 강하시켰습니다. 혈압은 연구의 시작부터 끝까지 계속적으로 valsartan 그룹이 amlodipine보다 높았는데 특히 연구 초기의 혈압은 더 높았었습니다. 물론 primary endpoint 는 두 그룹간의 차이가 없었지만, <Fig. 3>을 살펴보면 심근경색에 대해서는 amlodipine이 유의하게 좋은 효과를 보여주었고, 특히 혈압 차이가 크게 나는 초기에 심근경색이 덜 발생하는 경향을 보여주었습니다.

뇌졸중은 전체 연구기간에서의 발병이 통계적으로 유의하지는 않지만 amlodipine 복용군에서 초반기에 혈압 강하효과가 더 클 때 의미있게 감소된 결과를 보여주었습니다 (Fig. 4). 결론적으로 VALUE 연구에서는 혈압 강하 자체가 drug의 class 보다 더 중요함을 보여주었습니다.


 
2003년도에 발표된 BP-Lowering Treatment Trialists’ Collaboration의 meta-anaysis 결과 역시 heart failure를 제외한 stroke, coronary heart disease등의 대부분의 end-points가 혈압 강하효과가 클수록 더 좋은 결과를 보여주었습니다. 결국 심장혈관 질환(events)의 감소는 혈압의 감소의 크기와 대략적으로 비례하며, 혈압 강하의 정도가 약물의 구분보다는 더 중요하다고 하였습니다. 그래서 심부전을 제외하고는 혈압 자체가 더 중요할 것이라는 결론이었고 그 이외의 VALUE 연구들이 이러한 것들을 뒷받침해 주었습니다.
 

또 그 이후에 나온 HOPE study의 substudy결과에서는 전체환자를 대상으로 ramipril을 복용한 환자군에서 placebo 복용군 보다 혈압이 systolic/diastolic 3/2mm Hg 정도밖에 되지 않지만 24시간 활동혈압 측정시 10/4mmHg, nighttime BP 17/8mmHg로 상당한 차이를 보입니다. 물론 substudy의 대상 숫자가 매우 적어서(n=38명) 전체 연구를 대별하기는 어려우나 HOPE 연구에서도 실제 혈압차가 더 중요하지 않나 짐작할 수 있도록 합니다. ALLHAT(The Antihypertensive and Lipid -Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) 연구도 마찬가지로 Amlodipine과 Lisinopril 보다 이뇨제를 썼을때 더 의미 있게 혈압이 떨어졌고 둘째, 그 결과 이뇨제를 사용한 군에서 Lisinopril 을 사용한 군에서 보다 치명적인 관동맥질환 및 치명적이지 않은 심근경색(fatal CHD & non-fatal MI) 의 발생을 더 낮출 수 있다고 합니다(Fig. 5).

 
또한 심부전의 발생률을 역시 이뇨제를 사용한 군에서 더 의미있게 감소하였습니다. 따라서 현재까지 연구된 많은 연구에서 혈압 강하 자체가 중요성이 class effect보다는 더 강조되고 있습니다.

마지막으로 최근 ASCOT-BPLA 연구에서 보면 이전 개발된 약제와 최근에 개발된 약제의 효과를 비교하였습니다. 최근에 개발된 CCB(amlodipine)±ACEI (perindopril)그룹이 과거에 개발된 atenolol±diuretic(bendroflumethiazide) 그룹에서 보다 혈압 강하효과가 더 컸습니다. 물론 primary end-point에는 큰 차이가 없었으나 secondary-end points의 각 지표에서 CCB(amlodipine)±ACEI(perindopril) 그룹이 atenolol±diuretic(bendroflumethiazide) 보다 더 좋은 효과를 보여주었던 것입니다(Fig. 6).

 
이들 두 그룹간의 차이가 너무 커서 연구는 조기에 종결되었습니다. 한편 본 연구에서 처럼 혈압 강하효과가 2.7mmHg 정도이면 관동맥의 발생 감소는 약 4~8%, 뇌졸중의 발생 감소는 약 11~14%정도로 예상할 수 있는데, 본 연구에서는 각각 14%, 23%로 예상보다 훨씬 각각의 발생율을 감소시켰으므로 혈압 강하효과 그 자체가 매우 중요하나 beyond BP effect는 어느 정도 고려해야 한다고 생각할 수 있습니다.

결론적으로 현재까지의 연구 결과로는 혈압 강하 효과 자체가 심혈관계 질환의 예방에 매우 중요하다고 할 수 있습니다.
 





연제1. Importance of Blood Pressure lowering:신준한 교수(아주대학교병원 순환기내과)
 2. Beyond BP lowering effects of RAS blockers : 임상욱 교수(포천중문의대 분당차병원 내과)
 3. Beyond BP lowering effects of CCB : 조성욱 과장(분당재생병원 순환기내과)
 4. Combination therapy in hypertension : 최영진 교수(한림의대 성심병원 순환기내과)