이트라코나졸, ‘혈관 신생 억제 효과’ 규명

존스홉킨스 병원의 연구진은 발톱무좀약으로 흔히 쓰이는 항진균제인 이트라코나졸이 혈관신행을 억제하는 작용을 한다는 사실을 발견했다.

혈관신생(angiogenesis)은 기존의 모세혈관으로부터 새로운 혈관이 생기는 것을 말한다. 이러한 현상은 정상적인 조건에서는 거의 일어나지 않고 엄격히 조절된다.

하지만 혈관신생이 자율적으로 조절되지 못하고 병적으로 진행되면 여러가지 질환이 발생한다. 대표적인 질환으로는 암, 류마티스 관절염 등이 있으며, 안과질환으로 당뇨병성 망막병증과 신생혈관성 녹내장, 피부과질환으로는 건선 등 이 생길 수 있다.

이트라코나졸은 아졸(azole)계 항진균제로서 주로 cytochrome P450 14α-demethylase(P45014DM)라는 효소를 저해함으로써 작용한다. 이 효소는 세포막 합성을 위한 스테롤의 생합성경로에서 라노스테롤이 에르고스테롤로 전환되는 것에 관여한다.

연구진은 혈관신생억제제를 찾아내기 위해 인간의 탯줄에서 나온 세포를 대상으로 시험을 계속해 왔다.

인간의 탯줄은 풍부한 혈관의 공급원이다. 연구진은 인간의 내피세포 증식을 억제하는 약물을 찾기 위해 2400개의 기존약물을 가지고 시험을 했는데, 그 중에는 FDA의 승인을 받은 약품, 외국에서 승인을 받은 약품, 그리고 안전성 시험은 통과했지만 아직 승인을 받지 못한 약품들도 있었다.

연구 결과, 가장 우수한 혈관신생 억제제는 이미 FDA의 승인을 받은 약품 중에서 나왔으며, 그 결과에 대해 연구진은 만족했다.

연구진은 혈관이 과도하게 증식된 마우스를 대상으로 시험한 결과, 이트라코나졸이 위약에 비해 혈관증식을 67% 감소시킨 것으로 나타났다.

“항진균제인 이트라코나졸이 혈관신생억제제로 사용될 가능성이 있다는 것은 놀라운 사실이다. 항진균제가 이러한 역할을 하리라고는 짐작하지 못했다”고 연구진은 말했다.

연구진은 항진균제인 이트라코나졸로부터 혈관신생 억제제로서의 가능성을 재발견하고 심층분석에 착수했다.

연구진은 이상의 연구결과를 종합해 “인간의 14DM은 새로운 혈관신생억제제 개발의 표적으로서 검토할 가치가 충분하며, 이트라코나졸은 새로운 신생혈관억제제로 재탄생할 수 있는 가능성을 보유하고 있다”고 결론지었다.

아졸계의 항진균제인 이트라코나졸은 진균의 콜레스테롤(에르고스테롤)을 생성하는 핵심효소를 억제한다.

에르고스테롤 생성이 억제된 진균은 세포막이 약해져 부서지고 마는데, 이트라코나졸은 혈관에 대해서도 이와 유사한 작용을 하는 것으로 보인다.

한편, 연구진은 콜레스테롤 강하제인 스타틴에 대해서도 혈관신생 억제작용이 있는 것을 확인했다.

따라서 이트라코나졸과 스타틴의 사례를 종합해 볼 때, 콜레스테롤과 혈관신생 사이에는 중요한 관련성이 있는 것으로 생각되며 이에 대한 심층적인 후속연구가 요망된다.

이트라코나졸은 이미 FDA의 승인을 얻어 인간을 대상으로 사용되고 있는 약물이기 때문에, 후속연구를 통해 혈관신생억제효과가 검증될 경우 혈관신생억제제로 신속히 활용될 수 있을 것으로 보인다.

그결과, 이트라코나졸은 in vitro에서 내피세포의 분열주기를 G1에 묶어두고, in vivo에서는 ‘혈관내피세포증식인자/섬유모세포증식인자 의존성 혈관신생’을 억제하는 것으로 나타났다.

연구진은 이트라코나졸의 작용메커니즘을 추적하는 과정에서 인간의 lanosterol 14α-demethylase(14DM)가 내피세포의 증식에 필수적이며, 이트라코나졸에 의한 내피세포 증식억제를 부분적으로 매개한다는 것을 알게 됐다.