혈관신생 저해 항암제의 문제점 ‘혈액 응고’

아바스틴 복용 환자 5%, 혈액 응고 관련 부작용

독립적인 혈액 공급의 종양 발달을 막는 약물인 혈관신생 저해제(angiogenesis inhibitor)는 전통적인 화학요법보다 부작용이 적어 효과적인 항암제로 크게 선전되고 있다.

그러나 UCLA의 존슨 암센터(Jonsson Cancer center) 연구자들이 혈액 공급을 차단하는 한가지 방법이 심각하고 잠재적으로 치명적인 부작용을 가져올 수 있다는 것을 보여주었다.

새롭게 개발되고 있는 여러 혈관신생 저해제는 새로운 혈관의 성장을 자극하는 중요한 단백질인 혈관내피성장인자(Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF)를 차단함으로써 작용한다. VEGF는 생체에서 혈관신생(angiogenesis) 및 혈관발달(vasculogenesis)를 조절하는 중요한 인자이다.

암이 자라기 위해서는 영양 공급과 노폐물 배출을 위한 신생 혈관이 필요하다. VEGF는 혈관 신생에 중요한 역할을 하기 때문에, 암의 성장을 막기 위해서는 VEGF를 억제하는 것이 필수적이다. 결장과 폐암에 대해 FDA의 승인을 받은 혈관신생 저해제인 아바스틴(avastin)은 세포 밖에서 VEGF의 신호 전달을 차단함으로써 혈관 신생을 억제하는 약물이다.

재조합 IgG1 단일클론 항체인 아바스틴은 VEGF이 VEGF 수용체와 결합하는 것을 차단하여 혈관신생을 저해한다.

UCLA의 연구자들은 임상 시도 후기단계에서 시험되고 있는, 최근 일부 소분자 약물에 의해 이용되는 기전인 VEGF 신호전달이 내피세포 내에서 차단될 때 무슨 일이 일어나는지 알고 싶었다.

연구 결과는 예상 밖이었다. 연구에 이용된 쥐 절반 이상이 심장 마비와 치명적인 발작을 겪었고, 반면 생존하는 것들은 심각한 전신성 혈관 질환이 발생했다.

이 결과는 장기간 혈관신생 저해제를 복용하는 환자, 특히 세포 안에서 VEGF 신호전달을 차단하는 저해제 사용에서 일부 경고의 근거가 될 수 있다.

아바스틴을 복용한 환자의 5%가 혈액 응고 관련 부작용이 발생했다. 그러나 아바스틴이 단지 3년 전에 승인을 받았기 때문에 환자가 여러 해 동안 복용했을 때 어떤 부작용이 일어나는지는 명확하지 않다.

혈관 신생 저해제의 부작용은 혈액 응고 관련 질환으로 예상된다. 혈관 신생이 불충분하면 심장에 산소와 영양분을 공급하는 혈액이 모자라게 된다. 이때 핏줄이 막히거나 줄어들면서 빈혈 상태인 허혈에 빠질 수 있고, 이로 인해 심장마비가 생겼을 때 혈액을 공급하는 동맥에 혈액이 응고되어 막히면서 조직이 괴사되는 상태에 빠지게 된다. 혈관 신생 저해물질의 사용으로 허혈성 심장 질환에 노출될 수 있는 것이다.

3년에 걸친 연구에서, 연구팀은 내피세포에서 VEGF를 상실한 쥐를 만들었다. 혈관 내부 안쪽을 채우고 있는 내피세포는 순환하는 혈액과 혈관 벽 사이에 경계면을 형성한다. 연구팀은 내피세포 내부에서 만들어지는 VEGF의 양이 세포 밖에서 생성되는 VEGF 수준과 비교했을 때 미세하기 때문에 큰 영향이 있을 거라고 예상하지 못했다.

그러나 연구에서 쥐의 55%가 인간 나이로 30세에 해당하는 25 주령(weeks of age)에 죽었으며, 늙어가면서 쥐들은 매우 병들었다.

연구팀은 내피세포 밖에서 높은 수준의 VEGF가 세포 내부에서의 극히 적은 양의 부재를 보상하지 못한다는 것에 놀랐다. 상실한 VEGF의 미세한 양이 중대한 생물학적 중요성을 갖는 것이다.

연구를 이끌고 있는 Iruela-Arispe는 “분명히 세포 내부의 신호전달은 세포 밖에서 개시되는 신호전달과 다르다. 세포 내부에서 VEGF의 신호전달이 없을 때 내피세포는 죽는다. VEGF 신호전달 고리의 세포 안 부분이 세포 생존에 필요하다. 이것은 세포 내 신호전달이 매우 중요한 일임을 처음 증명하는 것”이라고 말했다.

혈관신생 저해제를 복용한 일부 환자가 혈전으로 문제가 생기는 이유는 분명하지 않았지만 연구는 한가지 가능한 근거에 빛을 주었다.

VEGF 신호 전달의 생존 기능이 세포의 내 외부 둘 다에 의해 매개된다고 연구팀은 믿고 있다. 연구팀은 세포 내부에서 신호전달을 차단했을 때 외부 신호전달은 보상할 수 없지만, 밖에서 그것을 차단한다면 내부 신호전달이 보상할 것이라고 제안했다. 그것은 외부의 신호전달을 차단하는 아바스틴 같은 약물을 사용했을 때 그나마 적은 부작용을 보이는 것을 설명할 수 있다.

혈관신생 저해제는 부작용이 적은 효과적인 항암제로 주목 받고 있다. 그러나 약물 전달에 대한 더 표적화된 접근법이 연구되어야 한다. 대부분의 저해제와 같이 아바스틴도 전신적으로 퍼진다. 만약 약물이 종양에 의해 형성되는 새로운 혈관에 더 직접적으로 전달된다면 지금 보이는 부작용을 초래하지는 않을 것이다.