면역반응으로 암 잡는다

강창율 서울대학교 약학대학 교수가 말하는 ‘Cancer Immunotherapy’

최근 옵디보, 키트루다 등 면역항암제에 대한 관심이 높아지고 있다. 이러한 관심을 반영해 19일열린 ‘제1차 신약개발 단계별 핵심교육’에서 강창율 서울대학교 약학대학 교수는 ‘Cancer Immunotherapy’를 주제로 면역반응을 이용한 암 치료원리와 약물기전을 설명했다./메디포뉴스는 강 교수의 발표 내용을 토대로 ▲암을 치료하는 면역반응 ▲실제적인 면역치료법 및 약물과 관련된 내용을 전한다. 

◆암을 치료하기 위한 면역반응의 핵심은 MHC 분자와의 결합 

면역반응을 참여하는 세포는 NK cell(자연살해 세포), T 세포, B 세포, 수지상 세포 등 다양하다. 이 중 암 치료를 위해 가장 활발히 연구되고 있는 면역세포는 T 세포와 NK 세포다. 

우리가 T 세포 특성 중 주목해야 할 점은 T 세포는 MHC 분자가 있어야지만, 항원과 결합한다는 것이다. 이러한 특성 때문에 T 세포는 어느 면역세포보다 항암 능력이 뛰어나다고 알려져 있다. 세포독성 T 세포가 MHC class Ι을 결합해 우리가 제거하고 싶은 암세포를 특이적으로 인지해 제거할 수 있으므로, 어느 항암효과보다 특이적(specific)이고 강력하다. 

NK 세포가 암세포를 제거하는 메커니즘은 ▲MHC class Ι 분자가 감소 혹은 소실돼 암세포가 사멸▲암 항원 발현의 증가로 인한 암세포 사멸시키도록 유도하는 것이다. NK 세포가 T 세포와 비교해 강점을 가지는 환자는 말기암 환자다. 말기암 환자는 MHC class Ι 분자가 없는 경우가 있다. 때문에 T 세포가 작용하지 못 한다. 이와 관련해 강 교수는 “NK 세포는 MHC class Ι 분자가 없어도 암세포를 타겟으로 삼아 면역반응을 유도할 수 있다. 때문에 말기암 환자를 대상을 할 때는 T 세포를 이용하는 전략뿐 아니라 NK 세포 치료를 함께 병행하는 고려해 봐야 한다”고 말했다. 

그렇다면 이러한 면역세포들은 어떤 물질들을 항원(antigen)으로 인식해 면역반응을 통해 암을 제거할까? 면역항암치료를 위한 암 항원 물질은 정상세포에는 발현되지 않고, 암세포에만 발현돼야 가장 이상적이다. 그러나 지금까지 연구를 통해 밝혀진 암 항원 중 암세포만 발현되는 물질은 바이러스 유래(oncoviral protein) 물질 뿐이다. 이와 관련해 강 교수는 “대부분의 항원들은 어느 정도 정상세포에도 발현될 잠재력을 가지고 있다. 그럼에도 불구하고 암세포의 발현이 매우 현저하게 낮기 때문에 target으로 삼고 있는 것이다. 설사 정상세포에 발현된다고 하더라도, 일시적으로 발현되거나 발현율이 매우 낮다고 여겨지는 것이 대부분이다”고 설명했다. 

◆항체를 이용한 면역치료 – 직접 암 세포 사멸 vs 면역조절 

환자에게 주입하는 방식을 기준으로 ▲수동적 치료 ▲능동적 치료로 분류할 수 있다. 수동적 치료는 모든 것을 환자 몸 밖에서 만들어 주입하는 치료법이다. 반면 능동적 치료는 환자 스스로가 가지 면역반응을 유도해 치료하는 방식이다. 이 외에도 항원에 특이적인 결합력에 따라 ▲항원 특이적 면역 ▲항원 비특이적 면역으로 분류할 수도 있다. 

우리가 대부분 면역항암제라고 여기는 모든 약물들은 항체를 이용한 약물들이다. 이러한 항체를 이용한 항암제도 메커니즘에 따라 ▲직접 암세포 사멸 ▲면역조절로 분류될 수 있다. 직접 암세포를 사멸하는 구체적인 면역 치료 방식으로는 ▲tumor killing antibody ▲Antibody drug conjugate ▲Bispecific antibody가 있다. 면역조절에 관여하는 항체 면역 치료법으로는 ▲Checkpoint blockade ▲Agonistic antibody가 있다. 

현재 가장 많은 가시적 성과를 내고 있는 옵디보, 키트루다는 면역조절 반응을 이용한 ‘checkpoint blcokade’다. 여기서 주목해야 할 물질은 PD-1(Programmed Death-1)이다. 이 물질은 정상적인 상황에서는 일종의 자동차의 브레이크와 같은 역할을 한다. 즉, 활성화된(activated) T 세포에서 발현되는 물질로, 과도한 면역 반응은 억제한다. 반면 PD-1 항체는 PD-1과의 결합을 차단해 기능이 저하된 T 세포의 기능을 회복시키기도 한다. 즉, checkpoint blockade 약물은 몸 속의 면역반응의 균형을 조절해 암을 치료하는 기전을 갖고 있다. 

또 다른 면역반응 조절을 통해 암을 치료할 수 있는 Agonistic antibody는 아직 가시적인 성과를 거두지 못 하고 있다. 이와 관련해 강 교수는 “Checkpoint inhibitor는 이미 환자에게 T 세포가 만들어져 있다는 전제 하에서 기능을 하지 못 하는 T 세포를 살려내는 메커니즘으로 작동한다. 그렇게 때문에 말기암 환자에게 잠재력을 가져 가시적인 성과를 보이고 있다. 반면 agonistic antibody는 면역반응을 유도하는 관점에서 사용돼야 하는데, 미국 FDA 등 규제 당국은 모두 말기암 환자를 대상으로 임상을 허가해 준다. 말기암 환자에서 이 약물이 제대로 작용할 리가 없다. 과학적 근거로 보면, 이 약물에 한해서는 말기암 대상이 아닌 초기암 대상으로 효능이 있는지 봐야 한다”고 과학적 견해를 전했다. 

암 세포를 직접 사멸시키는 tumor killing antibody로는 유방암 치료제인 허셉틴이 대표적이다. 허셉틴과 같은 약물은 항체가 암 항원을 인지하면, killer 세포가 와서 사멸하는 메커니즘으로 작동하다. antibody drug conjugate는 antibody 자체가 있긴 하지만 chemical을 conjugate 해서 사용하는 것이다. 즉, 암세포를 타깃으로 하는 항체와 암세포를 죽일 수 있는 약물의 결합된 형태를 띠고 있다. Bispecific antibody(이중항체)는 2개의 타깃에 대해 결합해 치료 효과를 나타내는 것으로,  암세포와 면역 T cell에 동시에 결합해 암 특이적 면역 반응을 유도한다. 한 쪽은 암 항원을 인식하고, 또 다른 한 쪽은 T cell을 인식하는 두 개의 bispecific을 인지한다.

◆T 세포 치료의 새로운 패러다임 ‘CAR-T’

T 세포를 이용한 치료는 크게 ▲면역 T 세포 ▲항원 특이적 T 세포 ▲Chimeric Antigen Receptor T(CAR-T) 세포 순으로 발전해 왔다. 초기 면역 T 세포는 비특이적 T 세포를 증식시켜 환자에게 주입시키는 방식을 취했다. 비특이적 T 세포는 소수의 암 세포에는 반응할 것이라는 예측으로 시작됐다. 이 치료법은 효율성이 떨어지는 치료법이라고 생각되지만, 현재도 말기암 대상 어느 정도 성과를 보이고 있다. 면역 T 세포의 효율성을 높이기 위해 암 특이적 T 세포를 증식해 환자에게 주입하자는 개념이 등장했다. 문제는 이 방식은 세포를 증식시키는 데 너무 많은 시간과 비용이 든다는 것이었다. 

CAR-T는 T 세포 치료의 효율성을 높임과 동시에 시간과 비용의 효율성을 높이기 위해 등장했다. CAR-T는 T 세포를 이용하되, 암을 인식하는 것을 항체로 바꿔 낀 것이다. 즉, CAR-T는 항체와 T 세포가 융합된 것이다. 항원 특이적 T cell 세포는 T 세포 수용체에 유래한 것인 반면, CAR-T는 T cell을 유전적으로 변형한 것이다. CAR-T는 암 항원을 인식하는 작용은 항체 부위에서 이뤄지고, 직접적으로 암 세포를 죽이는 작용은 T 세포가 작용한다.

현재 CAR-T가 가진 문제점은 ▲고형암에서의 효과 미비 ▲독성 문제가 지적됐다. 이러한 문제를 해결하기 위해 강 교수는 “CAR-T 항체가 결합하는 부위의 affinity를 낮춰 정상세포를 인지하는 것을 낮춰준 방식과 조절이 가능하다면 분자의 expression 수준을 낮춰 독성을 죽이는 것을 제안하다”고 말했다.