[내분비내과] 인슐린 저항성과 당뇨병 치료의 최신지견

	허 갑 범 연세의대 세브란스병원 내과 Kap-Bum Huh, M.D. & Ph.D Division of Endocrinology & Metabolism, Dept. of Internal Medicine , Severance Hospital, Yonsei University College of Medicine.
인슐린저항성이란 인슐린의 당대사에 대한 효과가 감소되어 있는 상태를 말하는데, 1988년 Reaven 등이 인슐린저항성이 대사증후군(metabolic syndrome)의 공통분모라는 설을 제시하면서 X 증후군(syndrom X)로 처음 소개한 후 전세계적으로 이에 대한 연구가 꾸준히 지속되어 현재는 인슐린 저항성이 제2형 당뇨병의 병인에 중요한 한 축이라는 사실이 잘 알려져 있다.   인슐린저항성이 높을 경우 인체는 이를 극복하기 위하여 너무 많은 인슐린을 만들어 내고 이러한 고인슐린혈증은 체지방을 축적시켜 비만을 유발하고 혈압을 증가시키며 혈중 중성지방의 증가와 고밀도지단백-콜레스테롤의 감소 등 이상지혈증을 일으켜 최종적으로는 죽상동맥경화를 촉진함으로써 관상동맥질환, 뇌혈관질환 및 말초혈관질환을 유발한다. 또한 당뇨병 환자의 주된 이환률과 사망률은 미세혈관 합병증(신증, 망막증) 및 대혈관 합병증(관상동맥질환, 뇌혈관질환, 말초혈관질환)에 의한 것이므로 당뇨병 관리는 단순한 혈당조절 뿐 아니라 인슐린저항성을 개선시키는 것이 중요하다.  아직도 많은 당뇨병 환자들이 당뇨병 전문가에게 치료를 받지 못하고 있으며 이들을 치료하고 교육하는 많은 의사나 당뇨병 교육자에게 표준화된 치료 지침서가 별로 없는 실정이다.                                                         국제적으로는 1988년 Minneapolis의 International Diabetes Center에서 일차진료의사를 위한 당뇨병 관리 지침을 개발하는 것을 목적으로 ‘단계별 당뇨병 관리(Staged Diabetes Manag ement, 이하 SDM)’을 위한 연구프로젝트를 시작하여 3,000여명의 당뇨병 환자를 심층 분석해서 초기 치료의 시작, 유지, 변경의 기초를 마련하였고, 국내에서도 대한당뇨병학회의 ‘한국인 단계별 당뇨병 관리 지침서’가 나와 있다. SDM은 포괄적이고 과학적 증거에 의한 당뇨병 관리 방법으로 임상의사와 당뇨병 교육자를 위한 당뇨병 치료 지침이지만 혈당만을 기준으로 치료법을 선택하므로 다양한 인슐린 분비 장애와 저항성을 가진 한국인 당뇨병 치료에 적용하기에는 한계점이 있으며, 대한당뇨병학회의 ‘한국인 단계별 당뇨병 관리 지침서’도 혈당만으로 치료방법을 선택하도록 되어 있다.   최근까지 여러 국내 연구에서 한국인의 제2형 당뇨병은 전신성 비만이 적고 비만하지 않으면서 복부 비만(대사성 비만)을 가진 환자가 대다수를 차지하고 있으며, 당뇨병 발병시 심한 체중감소를 보이는 등 임상양상이 서구인과 상이하여 그 병인에 있어서도 상당한 차이가 있음이 밝혀졌다. 또한 한국인 제2형 당뇨병 환자에서 공복 및 경구 당부하에 따른 인슐린 분비반응의 장애는 비만도와 상관성이 낮으며, 인슐린저항성은 약 60%의 환자에서 관찰되고 나머지 약 40%의 환자는 인슐린저항성 보다 인슐린 분비 감소가 주된 병인으로 밝혀져 있다.    이에 필자 등은 기존의 당뇨병 치료모형이 혈당치 만을 기준으로 치료법을 결정하고 인슐린 분비능과 저항성에 대한 평가는 하지 않는 것을 보완하고, 한국인 당뇨병의 특성에 적합한 치료지침을 개발하고자 하였다. 즉 한국인 제2형 당뇨병 환자들의 췌장베타세포의 인슐린 분비능과 인슐린 저항성(인슐린 효과)을 측정하여 그에 따른 환자의 개별화된 치료방법을 적용하여 혈당 및 혈관합병증 위험요소를 적절하게 관리함으로써 미세혈관 및 대혈관 합병증 발생을 억제할 수 있는 ‘맞춤형 치료지침’을 개발하고자 하였다.   첫째, 인슐린 분비능이 혈당조절에 미치는 영향을 알아보기 위하여 인슐린 저항성이 없는 환자를 대상으로 각각의 공복시 혈청 c-peptide 농도에 따른 치료약제의 효과를 보았다. 인슐린저항성이 없는(kitt가 2.5%/min 이상) 47예의 환자를 대상으로 식사 및 운동요법을 3개월간 시행한 후 공복시 혈청 c-peptide 농도에 따른 혈당조절정도(HbA1c)를 분석한 결과, 엄격한 식사 및 운동요법으로 혈당을 조절한 3개월 후 공복시 혈청 c-peptide 농도가 1.7 ng/dl 이상인 환자에서는 20예중 19예(92.5%)가 HbA1c 7.5% 미만으로 혈당조절이 잘 되었으나, 1.7 ng/dl 이하인 환자에서는 27예중 5예(18.5%)에서만 혈당이 조절되었다.    따라서 공복 혈청 c-peptide 농도가 1.7 ng/dl 이하인 환자에서는 식사 및 운동요법과 더불어 약제의 투여가 필요한 것으로 결정하였다. 또한 인슐린저항성이 없는 66예의 당뇨병 환자를 대상으로 식사 및 운동요법과 함께 sulfonylurea를 투여하여 3개월 후 공복시 혈청 c-peptide 농도에 따른 혈당조절정도(HbA1c)를 분석한 결과로는 공복 혈청 c-peptide 농도가 1.1 ng/dl 미만인 환자에서는 17예중 1예(5.9%)만이 HbA1c 7.5% 이하였으며, 공복시 혈청 c-peptide가 1.1 ng/dl 이상인 환자에서는 49예중 26예(53.1%)가 HbA1c 7.5% 이하로 잘 조절되었다. 따라서 공복시 혈청 c-peptide 농도가 1.1 ng/dl 미만인 환자에서는 경구 혈당강하제는 효과가 매우 낮아 인슐린 투여가 필요한 것으로 결정하였다.   둘째, 대혈관합병증 발생을 최소화시킬 수 있는 표준치료지침을 수립하기 위하여 인슐린저항성이 있는 환자에서 치료약제가 죽상동맥경화증에 미치는 영향을 평가하였다. kitt가 2.5%/min 이하로 인슐린저항성이 있으면서 공복시 혈청 c-peptide가 1.7 ng/dl 이상인 환자 67예를 대상으로 sulfonylurea를 사용한 환자(35예)와 인슐린저항성 개선제인 metformin을 사용한 환자 (32예)로 나누어 1년 동안 추적관찰한 결과 양 군간에 연령, 성별, 당뇨병의 유병기간 및 공복혈청 c-peptide에 차이가 없었으며 혈당조절 정도에도 통계학적인 차이는 없었다. 그러나 1년 후 경동맥 내중막 두께는 metformin 사용군에 비하여 sulfonylurea 사용군에서 유의한 증가를 보였다. 따라서 인슐린저항성이 있는 환자는 metformin이나 thiazolidinediones(TZD), Rosiglitaz- one(Avandia) 같은 인슐린 감작제를 사용하는 것이 대혈관합병증 진행을 억제하는데 더 효과적인 것으로 생각되었다.   이상의 결과를 토대로 당뇨병 환자를 인슐린 분비능에 따라 3그룹으로 나누고, 인슐린저항성의 유무에 따라 2그룹으로 나눌 수 있게 되었으며, 총 6군에 대하여 각각 다른 치료약제를 선택할 수 있었다(Table 1).    또한 필자 등은 최근 제2형 당뇨병 환자에서 췌장 베타세포의 인슐린 분비능과 인슐린저항성을 측정하여 개별적인 결함을 평가하여 각 환자에 적합한 식사와 운동요법을 시행하고 혈당조절이 잘 안되면 단계별로 약물요법을 병용하고, 혈관합병증 위험요소를 관리함으로써 미세혈관 및 대혈관 합병증 발생을 억제할 수 있는 ‘한국인 제2형 당뇨병의 맞춤형 치료지침’<Fig. 1>을 개발하기 위하여 임상연구를 시행하였다.   연구 결과 맞춤형 치료지침을 적용하여 평균 6개월후 평가한 혈당의 변화를 보면 공복혈당이 177±38.6mg/dL에서 148.2±31.2 mg/dL로, 식후 2시간 혈당이 255.6± 60.1 mg/dL에서 221.1±58.4 mg/dL로 의미있는 감소를 보였으며(각각 p<0.001), 평균 당화혈색소의 변화도 8.4±1.4%에서 7.7±1.4%로 의미있는 혈당개선을 보였다(p<0.001). 당화혈색소 7.5% 미만을 혈당조절이 양호한 군으로 보았을 때 맞춤형 치료지침을 적용하기 전에는 28.4%의 환자가 양호한 군이었으나 적용 후에는 51.4%로 증가한 소견을 보였다. 또한 확장기 혈압, 중성지방, AST, ALT도 맞춤형 치료지침 적용 후 유의하게 감소되었다.    [출처 : DiaTreat  Vol.2  No.4]