[내분비내과] 골다공증의 임상적 접근: 무엇이 달라졌나?

		민 용 기 성균관의대 삼성서울병원 내분비-대사 내과 Yong-Ki Min,M.D.& Ph.D. Division of Endocrinology and Metabolism,               Dept. of Medicine, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine.
골질(bone quality) 변화와 골다공증 골절 발생   골다공증은 골격강도(bone strength)의 약화로 골절의 위험이 증가된 골격질환으로 정의되며, 골격강도는 골밀도(bone mineral density)와 골질(bone quality)에 의해 결정 된다. 이중 골질에 영향을 주는 요소들은 골격의 미세구조, 골교체율, 누적된 골조직 손상, 무기질화 등이 있다. 골다공증은 골밀도와 골질의 두 요소의 변화로 정의되어 있으나 임상에서 이용되는 세계보건기구의 골다공증 진단 기준은 골밀도 측정치로만 이루어져 있다.   폐경후 여성의 골밀도로 골다공증 골절을 예측할 수 있다는 관찰들이 있고, 이와 같은 관찰적 연구의 결과는 골흡수억제제가 골밀도를 증가시키고 척추골절을 감소 시킨다는 무작위대조시험에서도 확인된다. 일반적으로 골밀도가 1.0 표준편차 감소하면 골절의 위험도는 약 2   배 증가한다.   이러한 관찰을 근거로 골절위험도에 대한 치료의 효과를 평가할 때 골밀도의 변화를 대리물로 사용될 수 있다고 생각하게 되었다. 또한 뼈의 압박강도의 60~80 %는 무기질 함량에 의해 결정된다고 알려져 있다. 골밀도와 골절 사이에 밀접한 관계가 있음에도 불구하고 불소의 투여로 골밀도가 증가하더라도 골절이 감소되지 않는다는 보고도 있었고, 최근 비스포스포네이트, 랄록시펜, 에스트로겐 등의 골흡수억제제 치료에서 관찰된 골절감소 효과를 추정 하는데 골밀도 증가를 이용하는 것이 적절하지 않다는 연구결과도 발표되었다. 골밀도와는 별도로 골교체율의 생화학적표지자가 골다공증 치료의 효과를 예측하기 위해서 임상에서 널리 이용되고 있다. 강력한 골흡수억제제인 알렌드로네이트와 리세드로네이트는 치료후 1~3년 사이에 요추골밀도를 5.3~8.8 % 증가시키고 무작위대조시험에서 척추골절을 40~50 % 감소시킨다고 보고되고 있다. 약 7,700명을 대상으로 한 MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation) 연구에서 3년간의 랄록시펜 치료가 요추골밀도를 2.6~2.7 %, 대퇴경부골밀도를 2.1~2.4 % 증가시켰다고 보고하고 있다. 랄록시펜에 의해서는 골밀도가 경미하게 증가하였음에도 불구하고 척추골절은 38~41 % 감소하였다. 이와 유사하게 PROOF (the Prevent Recurrence of Osteoporotic Fractures) 연구에서 칼시토닌 비강분무제에 의한 요추골밀도의 증가는 1.2 %에 그쳤으나 척추골절은 36 % 감소하였다. 랄록시펜과 칼시토닌 모두 대퇴부와 이외의 비척추골절 위험을 감소 시키지는 못했다. 이처럼 랄록시펜, 칼시토닌은 골밀도를 증가시키는 효과가 비스포스포네이트에 비해 작아도 척추골절의 위험도 감소율은 비스포스포네이트에 비해 크게 차이가 없다는 것을 알 수 있다. 최근 MORE 연구를 분석한 결과에서 골밀도 기저치와 골절위험도는 역상관관계가 있으나 척추골절 위험도의 감소는 대퇴경부나 요추골밀도가 증가하는 범주 전역에 걸쳐 유사하다는 점과 랄록시펜 치료에 의해 감소된 척추골절 중 골밀도의 증가로 설명할 수 있는 부분은 매우 적었다는 점을 발견하였다. 따라서 이들은 랄록시펜 치료시 관찰된 골밀도의 변화는 랄록시펜 치료에 의한 척추골절을 정확하게 예측할 수 있는 지표가 아니라고 결론을 내리고 있다.   랄록시펜처럼 골밀도를 많이 증가시키지 않는 치료가 골밀도를 랄록시펜에 비해 2~3배 증가시키는 강력한 골흡수억제제와 거의 비슷한 정도로 골절을 감소시키고, 골밀도 가 조금 증가하여도 관찰적 연구에 밝혀진 골밀도와 척추골절 위험도의 관계 에서 예측할 수 있는 척추골절률의 감소보다 더욱 감소시키는 현상에 대해서 Riggs 등은 그 원인이 골교체율의 변화에 있다는 가설을 제시하고 있다(Fig.1).   골흡수억제제가 골교체율을 감소시켜 골절의 위험도를 감소시킨다는 가설은 골교체율의 생화학적 표지자 기저치가 골밀도와 독립적으로 골절의 위험도를 예측할 수 있다는 몇몇 전향연구에서도 밝혀지고 있다. 이러한 가설은 알렌드로네이트와 리세드로네이트가 척추골절과 대퇴부골절을 모두 감소시키는데 비하여 랄록시펜이나 칼시토닌 등 골흡수억제효과가 크지 않은 약제 들이 척추골절만 감소시키는 기전을 설명해주고 있다. 빠른 골교체율은 피질골(cortical bone)의 다공성(porosity)을 증가시켜 피질골을 약화시키나 일반적으로 미세골절을 만들지는 않는다. 따라서 대퇴부 골절위험도를 감소시키기 위해서는 골교체율의 감소와 대퇴부 골밀도의 증가가 모두 필요하기 때문에 골밀도를 증가 시키는 효과가 작은 약제들은 대퇴부골절을 감소시키지 못한다.   소주골의 미세구조에 발생하는 천공성 골흡수의 파괴적인 효과를 없애기 위해서는 비교적 작은 효과를 가진 약제로도 가능하나 골밀도를 좀더 증가시키는 데에는 많은 용량의 약제 투여가 필요하다. 골밀도를 좀더 증가시키면 골교체율의 감소로 얻을 수 있는 골절위험도 감소 이외에도 추가적인 효과를 얻을 수 있으나 이러한 효과는 비교적 작다고 알려져 있다. 실제로 랄록시펜 치료로 인해 척추골절이 감소하는 효과에서 골밀도가 미치는 효과는 4 %, 알렌드로네이트의 경우도 17 % 라고 보고되어 있다. 그러므로 골밀도의 증가만으로 척추골절 위험도를 감소시키기 위해서는 골밀도가 많이 증가하여야 한다.   골교체율이 골절에 미치는 영향에 대한 이러한 가설의 확인에 필요한 실험은 현재의 기술로는 이루기 힘들지도 모르나 가까운 장래에 새로운 측정기구가 개발되어 이를 가능하게 해줄 수 있다고 생각된다. 실제로 민감도가 높은 3차원 말단뼈의 정량컴퓨터 단층촬영이 해면골의 미세구조 파괴의 정도를 정량화하는데 실험적으로 사용되고 있고 이를 이용하면 해면골과 피질골의 미세구조 파괴정도를 분리하여 측정할 수 있다. 따라서 골흡수억제제의 사용에 의한 골교체율의 변화가 골절에 어떤 영향을 주는가가 규명될 것이라고 생각된다.     호르몬 대치요법 적응증의 축소   많은 관찰적 연구에 의하면 호르몬 대치요법은 폐경 초기의 혈관운동성 증상과 정신적, 심리적 증상을 치료 또는 완화시키며 비뇨생식기 및 피부의 위축을 예방하고, 뼈와 심혈관계를 보호하는 것으로 알려져, 특별한 금기증이 없는 폐경후 여성들은 호르몬 대치요법 사용을 권고받았으며 많은 폐경후 여성들이 호르몬 대치요법을 사용하였다. 그러나 호르몬 대치요법을 장기간 사용할 경우 발생할 가능성이 있는 부작용에 대한 우려와 논란이 끊임없이 제기되어 왔다. 2002년 이후 미국에서 발표된 호르몬 대치요법에 대한 대규모의 연구결과들은 호르몬 대치요법에 대한 과거 수십 년간의 인식을 근본적으로 바꾸는 결론을 발표하고 있다.   1. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study Follow-up HERS(Heart and Estrogen/progestin Replacement Study)는 관상동맥질환(CHD)의 병력을 가진 폐경후 여성이 에스트로겐과 프로게스틴 병합요법을 복용할 경우 CHD 및 비심혈관계 질환의 위험도가 어떻게 변하는가를 조사한 무작위, 위약대조 이중 맹검 연구로서 4.1년간 시행되었다. HERS는 미국 내의 20개 병원에서 2,763명의 폐경후 여성이 참여하였고, 대상의 평균연령은 66.7세였다. 치료군은 conjugated estrogen 0.625 mg과 medroxyprogesterone acetate 2.5 mg를 병합 복용하였다. 치료군의 경우 LDL-cholesterol이 대조군에 비해 통계적으로 유의하게 11 % 감소하였고, HDL-cholesterol이 10 % 증가하였으나, 전체적으로 심혈관계 질환 발생의 차이는 없었다. 이를 치료 기간에 따라 분석해보면 치료 1년 후에는 대조군에 비해 치료군의 CHD가 유의하게 증가되었고, 치료 4~5년 후에는 CHD가 감소하는 현상을 보였다. 치료군에서 정맥 혈전색전증, 담낭질환의 상대 위험도가 각각 2.89, 1.38 배 증가되었다. 전체적인 심혈관 질환에 대한 이득은 없고 초기에 오히려 CHD가 증가된다는 결론에 의해 ‘Don’t start, don’t stop’이라는 메시지가 사용되기도 하였다.   HERS II(Heart and Estrogen/progestin Replacement Study Follow-up)는 HERS에서 관찰되었던 마지막 해의 CHD 위험도 감소가 지속되는가를 관찰하기 위해서 HERS를 2.7년간 연장 시행한 연구로, HERS 생존자의 93 %인 2,321명이 참여하였으며 투여하는 약제의 종류를 환자에게 공개하였다. 총 6.8년간의 호르몬 대치요법시 심혈관계 및 비심혈관계 질환에 대한 상대 위험도는 CHD 0.99, 정맥 혈전색전증 2.08, 담도 질환으로 수술할 위험도 1.48, 각종 암 1.19, 각종 골절 1.04, 사망률 1.10이었다. 이들 결과를 요약하면, CHD를 지닌 폐경여성에서 장기간 호르몬을 사용하더라도 그 심혈관의 위험성은 줄지 않으며 따라서 CHD의 위험을 줄이기 위한 목적으로 호르몬치료를 해서는 안된다는 것이다. 또한 CHD를 가진 고령여성에서 호르몬치료는 정맥 혈전색전증 및 담도계 질환의 발생률을 높인다는 것이다.   2. Women’s Health Initiative WHI(Women’s Health Initiative)는 미국 국립보건원에 의해 진행되는 대규모의 연구로 폐경후 여성에서 심장질환, 유방암, 결장직장암, 골절의 발생률 감소에 중점을 두고 시행되고 있으며 미국 40개의 임상연구소가 참여하고 있다. 2002년 7월 발표된 연구결과는 무작위대조시험 중 폐경후 호르몬 대치요법에 관한 결과의 일부이다. 본 연구의 1차 목표는 자궁이 있는 건강한 폐경후 여성에서 0.625 mg conjugated estrogen과 2.5 mg medroxyprogesterone acetate 병합요법이 CHD의 감소와 침윤성 유방암의 발생에 미치는 영향을 평가하는 것이며, 2차목표는 호르몬 병합요법에 의한 이익과 위험도를 평가하고자 하는 것으로 8.5년간 연구될 예정이었다.    평균 5.2년간의 추적기간을 분석한 결과 호르몬 병합투여군(n=8,506)은 위약군(n=8,102)에 비해 유방암의 위험성이 유의하게 높으며 전체적인 건강상의 위험이 이득보다 많았기 때문에 이 연구를 중단하였다. 한편 이번의 연구결과와 별도로 자궁적출술을 받은 폐경여성 10,739명을 대상으로 한 에스트로겐의 단독투여에 대한 연구에서는 이러한 위험성이 아직 나타나지 않았기 때문에 2005년까지 연구를 진행하기로 하였다. 본 연구결과에 의하면 CHD의 상대 위험도는 1.29, 유방암 1.26, 뇌졸중 1.41, 폐색전증 2.13, 대장암 0.63, 자궁내막암 0.83, 대퇴골절 0.66, 다른 원인에 의한 사망 0.92이었다. 전반적인 위험도를 보면 전체 심혈관 질환은 1.22, 전체 암은 1.03, 전체 골절은 0.76, 총 사망률 0.98 그리고 global index는 1.15이었다.   에스트로겐과 프로게스틴 호르몬 병합요법을 시행한 군에서 10,000 person-year 당 매년 절대적 추가 발생 환자 수는 주요 CHD 7명, 뇌졸중 8명, 폐색전증 8명, 침윤성 유방암 8명이 증가하였고, 결장직장암과 대퇴골절은 각각 6명, 5명이 감소하였다. 각 질환 위험도는 기간별 추이를 보여 CHD의 위험도는 투약 직후부터 증가하여 6년간 지속되었으며, 뇌졸중은 투약 첫해와 둘째 해 사이부터 증가하며 5년 이후까지 지속되었고, 폐색전증은 투약 직후부터 연구기간 내내 지속적인 증가를 보였다.   유방암은 호르몬복용 4년째까지 위약군과 발생률의 차이가 없었으나 그 이후 증가하였으며 결장직장암은 복용 3년 후부터 감소하였고, 대퇴부 골절은 복용 첫해부터 감소하였다. Global index의 위험도 차이가 줄어들었으며 총 사망률은 양군간에 차이가 없었다. 유방암은 사용기간에 따라 그 위험도가 증가하며 정맥 혈전 색전증은 사용기간에 따라 감소하였으나 CHD, 결장직장암, 대퇴골절, 총사망률, global index는 사용기간에 따른 변화를 보이지 않았다.   3. 호르몬 대치요법이 나아가야 할 방향 WHI, HERS 연구에서는 0.625 mg conjugated estrogen과 2.5 mg medroxyprogesterone acetate 이 사용되었고, 경구로 투여되었기 때문에 이 연구결과는 이러한 병합요법에 국한해야 하며, 이 결과를 폐경 전후의 여성들에게 적용할 수는 없다는 의견도 있다. 다른 에스트로겐, 프로게스토겐 제제, 다른 투여경로, 다른 용량이 임상적으로 환자에게 어떠한 영향을 미치는가에 대해서는 명확하지 않다. 현재로서는 개개인에 따른 치료의 목표, 이점과 위험성을 고려하여 단기간 사용해야 하며, 표준보다 낮은 용량과 다른 투여경로를 고려해야 한다. 또한 CHD의 1차예방이나 2차예방을 위한 목적으로는 사용하지 않아야 한다.     골형성촉진제 부갑상선호르몬   현재 골다공증의 치료 및 예방을 위해 사용되는 약제는 모두 골흡수를 억제하는 약물이다. 임상적으로 사용될 수 있는 골형성자극제는 불소, 동화스테로이드 등이 있으나 아직도 효과 및 부작용에 대해 연구가 진행 중이며, 따라서 부갑상선호르몬(parathyroid hormone; PTH)는 골형성자극제 중 가장 주목을 받는 약물이다. 2002년 말 골형성자극제로는 최초로 PTH의 일종인 teriparatide (rhPTH(1-34); 미국상품명, Forteo) 주사제가 미국의 FDA에서는 폐경후 골다공증과 남성 골다공증 치료제로 승인되었다.   PTH가 지속적으로 증가되어 있으면 파골세포의 활성과 수가 증가하고 골격에서 골흡수가 촉진되어 골량이 감소하나, PTH를 매일 간헐적으로 주사하면 소주골과 피질골의 기계적 강도 및 골량이 증가한다. 간헐적으로 PTH를 투여하면 IGF-1,-2나 TGF-β와 같은 국소적인 성장인자가 증가될 뿐만 아니라 IGF-binding protein(IGFBP)-1, -4, -5와 IGFBP protease-3과 -5도 증가된다고 보고되고 있다. IGF-1 생산에 대한 PTH의 효과는 주로 골격에 국한되는 것으로 알려져 있다. PTH를 간헐적으로 투여하면 콜라겐의 합성도 자극된다. PTH를 투여한 소주골의 조골세포에서 IGF-1의 발현이 증가한다는 연구도 있다. 한편 PTH는 골흡수를 증가시켜 골기질에 포함된 국소인자인 TGF-β을 유리시키며 분비된 TGF-β가 골형성작용을 나타내고 에스트로겐에 의한 파골세포의 세포자멸사를 매개하는 것으로 알려져 있다.   또 PTH는 뼈의 내막세포(lining cell)를 조골세포로 유도하여 조골세포의 수와 활성을 증가시킨다. 이때 전구세포의 증식을 자극하지는 않는다. 또 PTH는 성숙한 조골세포의 세포자멸사를 억제한다. 이에 따라 골세포(osteocyte)의 간격이 조밀해지고 숫자가 증가한다. PTH를 하루 2시간 동안 지속적으로 투여하면 파골세포가 자극되어 고칼슘혈증과 골소실이 발생한다. PTH가 증가된 상태를 지속적으로 유지하면 새로운 파골세포를 형성하게 하고, 이에 따라 골흡수가 PTH에 의해 유도된 골형성 유전자의 활성화 효과보다 우월하게 된다.   자궁내막증 때문에 GnRH analog 치료를 받아 에스트로겐 결핍이 유발된 21~45세의 여성 43명을 대상으로 12개월간의 hPTH 치료가 골밀도에 어떤 영향을 미치는가를 관찰한 연구에서, GnRH analog만 투여받은 환자들은 척추, 대퇴부, 전신 골밀도가 유의하게 감소된 반면 hPTH를 함께 투여받은 환자들은 심한 에스트로겐 결핍이 있었어도 치료 후에 측정한 요추 골밀도가 2.1 %, 측면 요추골밀도가 7.5 % 증가하였고, 대퇴부와 전신 골밀도는 감소되지 않았다.   척추 골절이 있는 폐경후 여성 1,637명을 대상으로 20 또는 40 μg의 PTH(1-34)를 매일 피하주사한 연구에서 새로운 척추 골절의 비교위험도는 각각 0.35, 0.31로 감소하였고 새로운 비척추 골절의 비교위험도는 각각 0.47, 0.46으로 감소하였다(Fig.2).   20 또는 40 μg의 PTH(1-34) 투여군은 위약군에 비해 척추골밀도가 각각 9, 13 % 증가하였고, 대퇴경부 골밀도는 3, 6% 증가하였다. 전신 골밀도는 위약군에 비해 2~4 % 증가하였고, 오심과 두통 등 경미한 부작용만 있었다. 남성을 대상으로 한 연구에서도 척추골절의 감소는 관찰되었으나 비척추 골절 감소에 대해서는 연구가 충분하지 않다.   PTH의 간헐적 투여는 효과적으로 골밀도를 증가시키는 안전한 치료이며, 칼슘과 비타민 D를 적절하게 투여하면 피질골의 소실에 대한 우려도 없다고 알려져 있다. 한편 쥐를 이용한 실험에 근거하여 장기간의 PTH 투여가 골육종(osteosarcoma)을 일으킬 가능성이 있다는 우려가 있으나, 이는 PTH를 쥐의 전 생애의 80~90 %에 해당하는 기간 사용하였고, 뼈의 종적 성장이 빠르게 이루어지는 기간에 투여되었으며, 쥐에서는 사람에서 관찰되는 뼈의 재형성이 없다는 점 등을 감안할 때, PTH에 의해 골육종이 사람에게서 발생할 가능성은 무시할 정도로 낮은 것으로 알려져 있다. 그러나 장기간 사용에 대한 연구가 없기 때문에 현재에는 약 2년간의 투여가 권장되고 있다.    [출처 : DiaTreat Vol.3, No.4]