[내분비내과] 성장호르몬 치료의 실제

정 인 경 한림의대 한강성심병원 내과 In-Kyung Jeong. M.D.& Ph. D.                          Dept. of Internal Medicine, Hangang Sacred Heart Hospital, Hallym University College of Medicine.

성장호르몬   성장호르몬은 뇌하수체에서 생산되고 분비되는 호르몬으로서 191개의 아미노산으로 구성되어 있으며 분자량이 22,000 달톤에 달하는 고분자 물질이다. 성장호르몬의 분비 조절은 시상하부에서 분비되는 성장호르몬 방출호르몬(growth hormone releasing hormone: 이하 GHRH)에 의해 자극받고, 소마토스타틴(somatostatin)에 의해 억제된다. 분비된 성장호르몬은 간에서 인슐린양 성장인자-1(insulin-like growth factor-1: 이하 IGF-1)의 생산을 유도한다. 그러므로 시상하부의 GHRH 또는 소마토스타틴 -뇌하수체의 성장호르몬 -간의 IGF-I 이 한 축을 이루어 분비를 조절하고 있다(Fig. 1).     성장호르몬의 분비는 박동적으로 일어나며 하루 중 특히 밤에 왕성하게 분비된다. 성장기 어린이의 경우 하루에 9회 정도의 성장호르몬 분출이 일어나며, 맥박치듯 왕성하게 분비되어 사춘기에 최고를 이루다가 20대이후에 매 10년마다 14.4% 씩 서서히 감소하여서 60대가 넘으면 20대의 50% 이하로 감소한다(Fig. 2~3).   성장호르몬의 분비는 간에서 IGF-I의 분비를 증가시키며 이런 성장인자는 영양상태에 민감하게 반응하므로 영양상태가 양호해야 성장호르몬의 활동이 정상적으로 이루어 질 수 있다.                                    성장호르몬의 분비는 박동적으로 일어나므로 한번의 성장호르몬 측정으로는 그 분비정도를 정확히 알 수 없어서 일정하게 유지되는 IGF-I 을 측정함으로써 성장호르몬의 분비정도를 알 수 있다.          성장호르몬의 작용   성장호르몬은 이름 그대로 성장기 어린이의 키를 키우는데 매우 중요한 역할을 하는 호르몬이며 성인에서는 다양한 대사작용을 하는 호르몬이다. 성인에서 성장호르몬의 대사작용을 보면 체구성 성분의 조절작용으로 지방분해, 특히 복부지방의 분해가 탁월하고, 근육량 및 근육 강도의 증가, 골밀도의 증가, 사구체 여과율의 증가, 뇌기능 중 단기 기억력 향상 등 다양한 대사개선 효과가 있다.   1. 지방대사 성장호르몬 결핍증 환자에서는 총 콜레스테롤 (total cholesterol; TC), 트리글리세라이드 (triglyceride; TG), 저비중 지단백 콜레스테롤 (LDL-cholesterol; LDL-C), 아포리포프로테인 B (apolipoprotein B; ApoB)등의 지방질과 지단백질의 증가가 있고, 고비중 지단백 콜레스테롤 (HDL-cholesterol; HDL-C)는 감소되어 있다. 평균 6개월의 성장호르몬을 치료한 후 지방질과 지단백질의 변화를 보면 성장호르몬을 0.25 IU/kg week (12.5 μg/kg/day)의 용량으로 보충하여서 TC, LDL-C, ApoB 등은 감소하였으며 TG, ApoA등은 변화 없었다고 보고하였다(Eden et al., 1993, Garry et al., 1996, O'Halloran et al., 1996, Hassan et al., 1996, Lucidi et al., 1998, Leese et al., 1998, Bengtsson et al., 1999, Chrisoulidou et al., 2000b, Wieringa et al., 2000). 또한 성인의 성장호르몬 결핍증 환자에서 가장 두드러진 증세는 복부 내장 지방의 침착인데 전체 지방량은 나이, 키, 체중을 고려한 정상 대조군과 비교하여 약 7% 정도 증가되어 있다고 보고하였다.   중심성 비만은 심혈관계 질환의 발생율과 유병율 등을 증가시키는 성인병의 위험인자로 간주되었다. 성인의 성장호르몬 결핍증 환자에게 성장호르몬의 보충요법을 6개월에서 1년간 실시하고 얻은 결과를 보면, 지방 중량이 4~6 kg 정도 감소되었다고 한다(Bengtsson et al., 1993, Snel et al., 1995, de Boer et al., 1996b, Marcus and Hoffman, 1998, Cummings and Merriam, 1999, Wang, 1999).   2. 단백질 대사 단백질은 체내에서 근육으로 대변되는데 이것은 체지방량 (LBM=lean body mass)으로 표시된다. 성인의 성장호르몬 결핍증 환자에서 LBM은 평균 7~8%, 중량으로는 약 4 kg 정도 감소됨이 보고되었고, 성장호르몬의 보충요법 후에 6개월에서 1년간의 치료 후에 2~5.5 kg의 LBM이 증가하였다고 보고하였다(Beshyah et al., 1995, Hayes et al., 1999, Ahmad et al., 2001, Jorgensen et al., 1994b).   3. 골대사 성장호르몬 결핍증 환자에서 뼈의 병리소견으로는 해면골의 부피가 감소되어 있었고, 골 부식의 증가, 뼈에 칼슘 침착 시간의 증가, 그리고 뼈의 칼슘화 지연 등으로 나타난다. 성장호르몬 치료후에 성장호르몬의 골밀도 증가가 6개월까지는 감소하지만 이후부터는 증가하여 2년 이후에 상당한 양의 골밀도가 치료한 기간에 비례하여 증가하는 것으로 보고하였다(Johannsson et al., 1996b, Baum et al., 1996, Burman et al., 1997, Janssen et al., 1998, Johannsson and Ohlsson, 1998, Sartorio et al., 2001, Gotherstrom et al., 2001). 이후에 나온 연구로는 대개 2~3년간의 치료가 가장 골밀도를 증가시키는 치료기간으로 판정하였으며 5년까지의 장기간 사용에도 2년까지의 골밀도 상승보다는 낮은 상승률을 보였다.   4. 운동능력 성장호르몬 결핍증 환자에서 근육량의 감소, 어깨의 피로, 사두근의 감소 등이 발견되었고, 최대 운동 능력 (maximal exercise performance)과 최대 산소 섭취량 (maximal oxygen uptake)도 나이, 성별, 신장을 고려한 대조군보다 72~82% 정도로 감소되어 있었다. 그러나 이 환자들에게 6개월간의 성장호르몬 치료 (0.25~0.50 IU/kg week = 12.5~25  g/kg day)후에 최대 산소 섭취량과 운동능력이 기대하였던 수준까지 회복되었다.(Cuneo et al., 1991)   5. 심혈관계 성장호르몬 결핍증 환자가 정상인에 비하여 여명 (餘命; life expectancy)도 감소하고, 심혈관계 질환의 유병율도 2배 이상 증가한다고 알려져 있다. 실제로 스웨덴의 연구에서 보면 344명의 심혈관계 질환을 가진 성장호르몬 결핍증 환자가 정상인에 비하여 평균 치사율 (standardized mortality ratio; SMR)이 1.74배나 높다고 보고하였다. 이것에 관여되는 인자로서 뇌졸중 (腦卒中; SMR=3.39) 그리고 여성 (SMR=4.91)이 가장 중요한 원인으로 결론지었다.   따라서 장기간의 성인에서 성장호르몬 결핍증은 미성숙 동맥경화증 (premature atherosclerosis)을 잘 일으키는 것으로 해석되었다. 성장호르몬 결핍증이 20년간이나 지속된 환자의 심장기능은 감소되어 있는데, 이 환자에서 심실의 확장, 심실벽두께의 감소, 심근다발의 감소 등을 보이고 있었다. 3개월간의 성장호르몬 치료 후에는 확장된 심실직경의 감소, 심근벽두께의 증가, 좌심실 구혈율 (ejection fraction)의 증가 등을 보여서 감소한 심장기능을 회복시키는 효과가 있었다(Jorgensen et al., 1994a, Weaver et al., 1995, Johansson et al., 1996, Johannsson et al., 1996a). 즉 장기간의 성장호르몬 결핍증은 심혈관계 질환으로 여명과 치사율이 상승하므로 적은 용량의 성장호르몬 보충요법으로 이러한 기능부전을 회복시킬 수 있다.   6. 피부두께 성장호르몬 결핍증 환자는 피부 두께와 피부의 콜라젠이 감소한다. 또한 사지의 피하 지방은 복부지방과는 달리 감소되어 있는데 그러면 피하의 정맥과 실핏줄들이 두드러져 보이며 성장호르몬의 치료 후에 약 7% 정도의 피부 두께의 증가를 관찰한 연구도 있다(Kann et al., 1996, Welsh et al., 1991, Herndon et al., 1995).   7. 면역작용 사람의 말초 혈액의 T 세포, B 세포, NK (natural killer) 세포, 그리고 단핵구는 모두 IGF-I 수용체를 가지고 있다. 따라서 성장호르몬은 IGF-I을 통해서 세포 매개 면역 반응 (cell-mediated immunity)이나 체액 면역 반응 (humoral immunity) 모두에 관여하고 있다. 성인의 성장호르몬 결핍증은 심한 면역 저하를 일으키지는 않는다. 그러나 동물 실험에서 보면 난장이 생쥐의 (Snell dwarf mouse) 감소된 면역 반응을 되돌릴 수 있었고, 뇌하수체를 제거한 쥐에서 보면 NK 세포의 반응이 떨어져 있는데 성장호르몬을 투여하여서 이를 회복시킬 수 있었다(Bozzola et al., 1990, Benfield et al., 1997)   8. 삶의 질(QoL; Quality of Life)을 개선 삶의 질에 대한 평가는 대개가 설문지에 의한 연구로 나이, 성별, 사회-경제적 상태도 비슷하게 엄선된 대조군과의 비교 연구로 이루어진다. 성인에서 뇌하수체 기능 저하증 환자에서 결핍된 다른 모든 호르몬을 보충하여도 QoL이 개선되지 않는데 비하여 성장호르몬의 보충요법이 이루어지면 삶의 질에 대한 점수가 회복됨을 발견하였다. (McKenna and Doward, 1994, Beshyah et al., 1995, Wallymahmed et al., 1997, Wiren et al., 1998, Chrisoulidou et al., 1998, Deijen and van der Veen, 1999, Monson et al., 2000, McGauley, 2000).   이외에도 성장호르몬의 보충요법은 불면증과 우울증의 개선, libido 의 증가, 단기간의 기억력 (short-term memory)의 개선 등 아직 증상의 개선이 있지만 open trial 밖에 연구된 것이 없어 좀더 많은 연구가 필요하다.     성장호르몬 결핍증의 원인 및 증상 성장호르몬 결핍증의 원인은 나이에 따라 다소 차이를 보인다. 소아의 경우 성장호르몬 결핍증의 원인은 선천성 기형이나 유전적인 원인에 의한 경우가 많으며 성장호르몬의 단독결핍이 흔한데 반해, 성인의 경우는 뇌하수체의 종양 및 수술과 방사선 치료, 쉬한 증후군과 같은 경색이 원인인 경우가 많으며, 성장호르몬의 단독결핍보다는 다른 뇌하수체 호르몬의 결핍이 같이 동반되어 있는 경우가 흔하다. 국내의 보고에 의하면, 성인에서 뇌하수체 기능저하증의 원인 중 여자의 경우는 쉬한증후군이 가장 많았고, 남자의 경우는 뇌하수체 종양 및 수술에 의한 경우가 가장 많았다.   성장호르몬의 결핍증 시 보이는 증상도 나이에 따라 다르게 나타나며, 소아기에 발생한 성장호르몬 결핍증의 경우는 저신장증, 치아 발육부전, 미성숙한 얼굴등이 특징적으로 보이나, 성인이 되어 발생한 성장호르몬 결핍증이 있는 경우는 복부 비만, 근력저하, 운동능력저하, 골감소증, 지질대사 이상, 인슐린 저항성등이 나타난다.  최근 성인의 성장호르몬 결핍증의 원인으로 뇌하수체 질환 외에 비만과 노화가 진행된 경우 성장호르몬의 분비능이 떨어져 있다는 보고들이 있다. 비만의 경우는 체질량지수(BMI)가 한 단위 증가 할 때마다 성장호르몬의 하루 분비량이 6%씩 감소한다고 하며 그 기전은 아직 잘 모르지만 유리지방산이 일부 역할을 한다는 보고도 있다. 노인의 경우는 성장호르몬의 분비가 20대 이후 10년마다 14% 씩 감소한다.     성장호르몬 결핍증의 진단 1980년도에 시상하부-뇌하수체 질환에서 ACTH 분비이상을 측정하게 되었고, 성장호르몬의 합성이 가능해진 이후로 소아의 성장호르몬 결핍증 환자에서 성장호르몬 치료로 좋은 효과를 얻게 되자 성인에서도 성장호르몬 결핍증을 진단하고자 많은 방법들이 제시되었다.    성장호르몬은 박동성 분비를 하기 때문에 성장호르몬을 한번 단독으로 측정하여서는 그 분비능을 알 수 없으며, 대신 혈중내 일정한 수준을 유지하는 IGF-I을 측정하여 간접적으로 성장호르몬의 분비능을 평가하거나, 또는 인슐린에 의한 저혈당 자극검사(insulin tolerance test: ITT), GHRH, dopamine, arginine, glucagon, 그리고 clonidine등을 이용한 성장호르몬 분비 자극검사가 쓰이고 있다. 이중 insulin tolerance test 가 가장 정확하고 흔히 쓰이는 검사이며, 그 기준은 충분한 저혈당이 유도되었을 때 분비된 성장호르몬이 3 ng/ml 미만인 경우를 중증 성장호르몬 결핍상태로 평가를 하며 보통 정상 성인인 경우는 5 ng/ml 이상이다.   국내 보험기준에서는 성장호르몬 치료를 할 수 있는 성장호르몬 결핍증의 기준을 1) 소아의 경우는 터너증후군이 있거나, 소아 만성신부전증이 있을 때 신장속도가 4 cm/yr 미만이거나 해당 역연령의 3퍼센타일 이하의 신장이면 성장호르몬 치료를 할 수 있고 2) 소아에서 이런 기저 질환이 없이 상기한 기준의 저신장증이 있으면, 2가지 이상의 성장호르몬 유발 자극 검사로 확인되어야만 성장호르몬 결핍증으로 진단 될 수 있다. 3) 그 외 뇌하수체 종양이 있거나, 뇌종양 수술을 한 환자는 성장호르몬 치료를 할 수 있고, 4) 특발성 성인 성장호르몬 결핍증이라 하여 2가지 이상의 성장호르몬 유발 자극 검사에서 5 ng/ml 이하로 진단된 경우에 보험기준이 된다. 즉 성인에서는 성장호르몬의 결핍이 뇌하수체 질환이 있는 경우에 흔하며 성장호르몬의 단독 결핍이라든지 특발성 성장호르몬의 결핍증은 매우 드물기 때문에 2가지 이상의 성장호르몬 자극검사에서 미약한 반응을 보여야지만 진단 될 수 있다.   현재 교과서적으로 정해진 성장호르몬 결핍증의 진단은 소아의 진단방법이나 기준을 성인에 적용하다 보니, 굉장히 심한 중증 결핍증만을 진단하는 기준이며, 경증이나 중등도의 결핍증을 구분할 수 있는 기준은 아직 없다. 소아의 경우는 중증 결핍증인 경우에만 성장호르몬을 쓰는 것이 원칙이겠으나, 최근 성장호르몬의 좋은 대사적 효과들이 밝혀지면서, 성인에서는 비만이나 노화등과 같이 경증의 성장호르몬 결핍증이 있는 경우에도 일부에서 성장호르몬의 연구가 진행중에 있으나, 성인에서 성장호르몬의 결핍정도를 경증부터 중증까지 구분해 줄만한 기준이 아직 개발되어 있지 않아 이에 대한 많은 연구가 앞으로 더 필요한 실정이다.     성장 호르몬 치료   치료는 성인에서는 소아에 비하여 무척 낮은 용량을 사용하는데 그 이유는 성장호르몬이 나트륨 저류를 유발하여 부종을 일으킬 수 있기 때문에 항상 소량으로 사용한다. 따라서 시작 용량은 체중에 상관없이 0.5 ~ 1.0 단위/일로 하고 일주일에 6~7회를 저녁에 자기 전에 피하 주사한다(Sonksen and Christiansen, 1998, de Boer et al., 1996a). 이후 매 3~4주마다 혈청 IGF-I을 측정하여 정상범위에 이를 때까지 용량을 증량하는데 단, 부종이 없을 때에만 증량하는 것이 좋다. IGF-I의 우리 나라 기준 값은 아직 없다. 스웨덴의 표준 값을 쓰고 있으므로 우리 나라 고유의 표준 값을 구하는 범 국가적인 연구가 필요한 시점에 와 있다. 치료의 기간으로는 보충요법의 개념이므로 평생 투여하는 것이 원칙이지만 경제적, 그리고 주사라는 점을 감안하여 최소 2 내지 3년의 치료를 기본으로 한다. 우리 나라에서 사용되는 성장호르몬은 모두 4가지로서 국산은 유트로핀 (LG화학), 그로우트로핀(동아제약), 외산으로는 지노트로핀(파마시아 앤드 업죤; 펜타입), 휴마트로프(일라이-릴리)등이다. (Table 1)     성장호르몬의 부작용 및 금기   성장호르몬의 대표적인 부작용은 부종이다. 약 30%정도에서 나타날 수 있다. 심한 부종을 보이는 경우는 성장호르몬의 용량을 과다하게 투여한 때이고, 용량을 감소하면 소실된다(Verhelst et al., 1997, Chrisoulidou et al., 2000a, Hatrick et al., 2002, Murray et al., 2002). 심한 경우에는 이하선 부종까지도 발생하여 안면신경마비가 발생한 환자도 있었다. 근육통과 관절통이 발생하기도 하며, 드물게는 carpal tunnel 증후군(1%)이 발생하기도 한다. IGF-I의 증가와 관련이 있는 암은 유방암, 전립선암, 대장암등이 있으나, 여러 연구에 의하면 성장호르몬의 사용 중에 암이 발생했다는 보고는 거의 없으며, 유럽 database에 등록된 4,000명의 성인 성장호르몬 결핍증 환자에서 6명이 새로이 암이 발생하였다는 보고가 있다. 대장암이 3명으로 가장 많았으며, 성장호르몬을 쓴 기간이나 용량의 과다에 상관없이 발생한 것으로 보아 또 다른 이유가 있을 것으로 사료되었다. 뇌종양의 재발에 있어서도 성장호르몬 사용중에 더 증가했다는 보고는 없으나 임상연구에 참가한 환자의 수가 적고 제한적이어서 이에 대한 연구도 더 필요하다.   당대사 이상에 있어서는 성장호르몬 치료후 초기에는 공복혈당의 증가와 당화혈색소의 제한적인 증가가 관찰되다가 치료 18개월 후에는 소실된다고 한다. 그래서 최근의 견해는 당불내성이 단지 성장호르몬 치료 초기에 일시적으로 악화되었다가 내장지방을 감소시켜 인슐린 감수성에 대한 성장호르몬의 길항 효과를 역행함에 따라 정상으로 돌아온다고 한다.   성장호르몬의 좋은 효과에도 불구하고 사용해서는 안되는 금기 상황이 있다. 현재 활동성 암이 있거나, 전립선 비대, 당뇨병에 의한 증식성 망막증이 있을 때는 그 사용을 고려해야 한다.     결 론 성장호르몬이 합성되어 시판되고 난 후 성장호르몬의 좋은 대사적 효과들이 규명되었고 성인에서 성장호르몬 결핍증 환자에 사용이 가능하게 되었다. 성장호르몬 결핍증이 있는 경우 성장호르몬의 치료로 심혈관계에 의한 사망률을 줄이고 지질대사 개선, 근력 증가, 삶의 질 개선 등 좋은 효과가 보고되고 있다. 앞으로는 성인에서는 성장호르몬 결핍증의 정도를 반영할 수 있는 진단방법이 개발되어 좀더 객관화된 지표를 가지고 중증 성장호르몬 결핍상태 뿐만 아니라, 부분적 성장호르몬 결핍상황의 치료에 대한 연구도 필요할 것으로 사료된다.   [출처 : DiaTreat  Vol.3, No.3]