[류마티스내과] 류마티스 관절염의 내과적 치료

		송관규 고려대 의대 안암병원 류마티스 내과 Gwan-Gyu Song, M.D.  Division of Rheumatology, Dept. of Internal Medicine,  Korea University Anam Hospital,  Korea University College of Medicine.
서론   류마티스  관절염은  만성  염증성 관절염  중에서  가장  흔한 질환으로서 유병률은 전 인구의 약 1% 정도이다. 수부나 족부의 작은 관절에 발생하는 염증이 류마티스 관절염 의  특징적  소견이나  류마티스  관절염은 전신성  질환으로서 관절  이외에도 조혈계, 신장, 폐, 심장, 혈관 등의 다양한 장기에 이상을 초래할 수 있다. 본고에서는 류마티스 관절염의  내과적 치료 원칙과  현재  사용되고 있는 항류마티스 약물을 중심으로 알아 보고자 한다.   치료원칙   지난 30년 동안 “류마티스 관절염은 비교적 예후가 좋은 질병”이라는 전제하에 치료의 방침이 결정되었다.  그러나 류마티스 관절염  환자의  평균  여명이  일반인에  비하여 3∼7년 정도 단축되고 질병의 활동성이 심하거나 관절 이외의 다른 장기침범이 동반된 류마티스 환자의 사망률은  3개의 혈관을 침범한 관상동맥질환이나 제4기 임파선암의 사망률과  거의  유사하며 발병 후 10년 이내에 환자의 약 50%에서 full time job을 수행 할 능력을 상실함이 보고  되면서  “류마티스 관절염은 비교적 예후가 좋은 질환” 이라 는 기존의 개념이 잘못된 것임이 밝혀졌다.     특히 류마티스 관절염 환자의 90% 이상에서  발병 2년 이내에  방사선 검사상 관절의 미란 (erosion) 이 발생되고 수부의 핵자기 공명영상(MRI) 검사상 발병 4개월 이내에 환자의 약 45%에서 관절의 미란이 관찰되어 발병  후  수년이내에 병이  급격히 진행되는  사실이  밝혀지면서  류마티스 관절염은 “내과적 응급 질환”이므로 진단과 동시에 처음부터 적극적인 치료를 하여야 한다는 것 이 치료의 원칙으로 자리잡게 되었다.   따라서  비스테로이드성  항염제 (Nonsteroidal anti-inflammatory drug, NSAIDs)를 투여 하여 반응이  없으면  그 후에 항류마티스  약물을  투여하는  피라미드  방식의 단계적 치료방침은 더 이상 사용되고  있지 않다.  비스테로이드성 항염제와 함께  항류마티스 약 물을 동시에 투여하고 필요한 경우에는 소량의 부신피질 호르몬을 병합하여 조기에 질병의  활동성을  철저히 억제하는  것이   류마티스  관절염의  일반적인 치료방침이 되었다.      진  단   어떤 질환을  치료함에 있어서든 가장 중요한 것은 정확한 진단이다.  류마티스 관절염 은 아직도 진단에 특이한 질병 표지자가 없어서 진단기준에 의거하여 진단되고 있어서 류마티스 관절염과 유사한 증상을 초래하는 많은 질환과의 감별이 용이하지 않은 경우 도 있다.  류마티스 관절염의 초기에는  비전형적인  모습으로 발병하는 경우도 드물지 않아서 적극적인 치료가 지연되는 경우가 적지 않다.  류마티스 관절염의 진단  기준은 ＜표 1＞과 같다.     7개 항목의 진단기준  에서 류마티스  인자는 류마티스 관절염  이외의  많은  질환 에서 위양성으로 나타날 수 있고 류마티스 관절염 환자 의 약 20% 에서는 음성이며 수부 방사선검사 소견도 질 병의 초기에는 잘 관찰되지 않으므로 결국 의사가 판단 하는 5개 항목이 조기 진단 에  결정적인  역할을  하게 된다.     내과적 치료   류마티스  관절염에  주로 사용되는 약물은 비스테로이드성 항염제,  부신피질 호르몬, 항류마티스 약물이다.  최근에는 TNFα 길항제와 같은 생물학적 약물(biologic agent)이 임상에  도입되었고 향후에도  많은   새로운  약물이 개발될  것으로 예상된다. 그러나 이들 약물은 각각의 부작용이 있고 일부는 중독성이 있으므로 치료를 시작하기에 앞서 각 약물의 효과, 용법  및  부작용에  대하여 숙지하여야 한다.  미국 류마티스학회에서 발표한  치료의  guideline과  약물의 monitoring에  대한 guideline이  발표되어 류마티스 관절염 환자의 진료시에 매우 유용하게 이용되고 있다．   1. 비스테로이드성 항염제(NSAIDs) 비스테로이드성 항염제는 프로스타글란딘의 합성을 억제하여 염증을 억제하는 약물의 총칭으로  아스피린을 위시하여 현재 수십 종의 약제가 사용중이고 새로운 비스테로이 드성 항염제가 개발되고 있다.  항염증, 진통 및 해열작용이 있지만 부작용으로 소화성 궤양, 출혈성 경향, 신장애, 부종, 중추신경장애,  피부증상, 간장애,  기관지 천식 등이 발생한다.  일반적으로 효과가 강한 NSAIDs가 부작용도 강한 경향을 보이지만 NSAIDs 에 대한 반응은 환자마다 개인 차이가 심하므로  각각의 환자에 적합한  약제를 선택하 는  것이 바람직하다.  NSAIDs는 류마티스 관절염에서 가장 많이 사용되는 약제이지만 관절의 파괴와 손상을 차단하지 못하고  류마티스 관절염의 자연경과를 개선시키지 못 하여 NSAIDs 단독으로 사용되는 경우는 없다.   2. 부신피질 호르몬 부신피질 호르몬은 경구요법과 관절내 주사로 사용되고 있다. 류마티스 관절염  환자에게 부신피질 호르몬을 투여하면 환자의 증상이 현저히 개선되 지만 일단 투여를 시작하면 중단하기가 어렵고 장기간 사용시 심각한 부작용이 발생하 므로 사용에  신중을  기하여야  한다.  혈관염이나  간질성 폐렴과 같은 중증의 관절외 증상이 동반된  경우에는 고용량의 부신피질  호르몬을  적극적으로  사용해야  하지만 prednisolone으로 환산하여 하루 10 mg 이하를 투여하는 소량요법의 경우에는 그 사용 여부를 결정하기가 쉽지 않은 문제이다.   비스테로이드성  항염제와  항류마티스  약물을 사용하면서 소량의 부신피질 호르몬을 투여한  환자에서는  비스테로이드성  항염제와  항류마티스  약물만  사용한 환자보다 관절의 파괴가 억제되었다는  연구 결과도  있으나  장기간 사용시  심근경색,  백내장, 패혈증, 골다공증 및 그에 의한 골절, 무균성 골괴사 등의 부작용이 관찰되므로 소량요 법이라도 가급적 사용을 피하는 것이 바람직하다. 부신피질 호르몬의 관절내 주사요법에는 주로 triamcinolone hexacetonide가 사용되고, 치료  중에 어느 특정 관절의 염증이  심한 경우에 주사하며  관절의 변형을 지연  내지 차단시켜줄 수 있는 효과적 치료법이다. 한 관절에 1년에 4회까지 주사할 수 있다.   3. 항류마티스 약물(DMARDs, Disease Modifying Antirheu-matic Drug) 항류마티스 약물이란  류마티스  관절염의  자연적 경과를 변화시켜줄 수 있는  작용이 있다는 의미로 명명되었으며 치료 효과가 서서히 나타나기  때문에 Slow  Acting  Anti- rheumatic Drug(SAARD)라고 호칭되기도 한다.  대표적인 약물로는 methotrexate, gold, antimalarial,  d-penicillamine,  bucillamine, sulfasalazine 등이 있다.  항류마티스 약물은 환자 개개인에 따라서 선정하여야 하며 심각한 부작용의 발생 가능성을 미리 예상하여 결정하는 경우가 많다.  항류마티스 약물의  부작용은 종류에  따라서 매우 다양하지만 그 위험도는 비스테로이드성  항염제의 부작용에  비하여 크게 다르지 않다.  최근에는 항류마티스 약물을 하나만 사용하는 단독요법에서 서로 다른 종류의 항류마티스 약물 을 동시에 투여하는 혼합요법이 점차 증가하고 있는 추세를 보이고 있다.   1) Methotrexate 현재 미국에서 가장 많이 사용되고 있는 항류마티스 약물이다.  통상 5∼15 mg의 용량 1회 또는 12시간 간격으로 2회로 나누어 1주일에 1회 투여하는 것이 원칙이다. 실수로 매일 복용하게 되면 과량 투여에 의한 급성골수억제가 발생하여 생명이 위험하게 되는 경우도  있으므로  특별히 주의하여야 한다.    다른  항류마티스 약물에  비하여  비교적 효과가 빠르게 나타나서 투여 후 1개월만에 효과가 나타나는 경우도 많다. 항류마티스 약물을 수년동안 장기간 투여하면 약효가 소실되거나 (escape phenomenon) 부작용으 로 인하여 투약을 중단하게 되는 경우가 많은데 methotrexate는 비교적 escape pheno -menon의 발생이 적고 사용 중 효과가 저하되는 경우에도 증량하면 효과가 다시 나타 나며 투여를 중단하였던 환자에서도  재투여시 효과를 보여 장기간 사용시에도 탈락율 이 적다.  Methotrexate의  사용시 주의할  점은 80∼90% 가 신장을 통해서 배설하므로  신기능이 저하된 환자에서는 사용을 금하여야 한다는 점이다. Methotrexate에 의하여 심각한 부작용이 발생한 대다수의 환자는 신기능의 저하가 동반되었던 환자다. 부작용 으로는 오심, 구토,식욕부진,설사 등의 소화기 증상이 약 20% 정도에서 발생하고 구내 염이 약 10% 정도에서 발생하는데  대부분 투여량에 비례한다.  심각한  부작용으로는 급성  간질성  폐렴,  간장애, 골수억제가 있다.  급성 간질성  폐렴은 폐섬 화증이 있는 환자에서 잘 발생하고 발열, 마른기침, 호흡곤란 등의 증상을 보인다.   Methotrexate의  투여를 중지하고 부신피질 호르몬으로 치료하지만 호흡부전으로 사망 는 경우도 드물지 않다.  간장애는 경도의  간섬유화가  진행하는  정도에  따라서 ALT, AST가 상승하지만 대부분 투약을 중지하면 호전된다. 골수억제는 대부분 투여를 중지 면 회복되지만 G-CSF(granulocyte-colony stimulating factor)의 투여가 필요한 경우도 있다. 예상되는 부작용의 발생을 주의 깊게 관찰하여 조기에 진단하고 신장애, 간질성 폐렴, 간장애가 있는 환자에서는 사용을 피하는 것이 원칙이다.   2) 주사용 금(Gold sodium thiomalate) 류마티스 관절염의 치료에 효과적이라는 연구 결과가 1929년에 발표되어 항류마티스 약물 중 가장 고전적인 약물이지만 효과가 우수하여 현재도 많이 사용되고 있다. 통상 10 mg을 매주 1회 근육주사하며 1∼4주간 투여하여 부작용이 없으면 25 mg으로 증량 여 투여한다. 이전에는 25∼50 mg 매주 1회 투여가 표준이었지만 현재는 통상 25 mg 2∼4주에 1회 투여가 주류를  이루고 있으며  부작용이 발생하는  경우에는  감량하여 투여하여도 그 효과가 유지된다.    일반적으로 주사량이 200∼300 mg 정도 축적되는 2∼3개월 이후부터 효과가 나타나기 시작하며 그 이후에 점진적으로 투여량을 줄이거 나 투여간격을 연장한다. 투여 받은 환자의 약 50∼75%에서 효과가 있다.   부작용으로 발진,구내염 등의 피부 증상이 약 10∼20%에서 발생하고 드물지만 혈뇨와 단백뇨와  같은 신장애, 골수억제,  간질성 폐렴 등이 있으며 부작용으로  인한  사망도 있다.  대부분의  환자에서 심각한 부작용이 발생되기 전에  백혈구와 혈소판이 감소되 므로  초기에는 1주에 1회 혈액검사와 소변검사를 시행하고 적어도 1개월에 1회는 혈액검사와 소변검사를 하여야 한다.   3) 경구용 금(Auranofin) 다른 항류마티스 약물에 비하여 효과가 약해 비교적 경증의 환자에서 사용된다. 통상 1일 3∼6 mg을 사용하지만 부작용으로 설사가 흔히 발생하여 3 mg으로 치료를 시작해 부작용이 없으면 6 mg으로 증량한다. 부작용은 대부분 투여용량에 비례하며 설사가 환자의 약 30∼40%에서 발생하고 그 외에 발진, 구내염 드물게 골수억제가 있다.   4) 항말라리아 약제(Antimalarial) Hydroxychloroquine이나 chloroquine이 사용되며 조직에 침착되어 안정된 혈중농도에 도달되기까지 약 3∼4개월이 소요되므로 치료효과도 투여 시작후 3∼6개월 이후에 서서히 나타난다. Chloroquine도 hydroxychloroquine과 유사한 효과를 보이지만 hydroxychloroquine에 비하여 망막병증(retinopathy)이 자주 발생되어 현재는 hydroxychloroquine이 많이 사용된다. Hydroxychloroquine은 통상 1일 7.5 mg/Kg을 사용하며 치료용량만 준수하면 망막병증은 거의 발생하지 않는 것으로 알려져 있다. 부작용으로 소화불량, 피부발진, 망막병증이 있으며 망막병증을 조기에 진단하기 위하여 치료 시작전과 투여 후 6개월 내지 1년마다 정기적인 안과적 검사가 권장되고 있으나 cost-effectiveness는 아직 확실히 정립되지 않고 있다. 부작용의 발생이 비교적 적어서 부작용으로 인한 약물의 중단은 드물다.   5) Penicillamine 주사용 금과 유사한 치료효과가 있으나 부작용의 발생이 많아서 치료시작 후 1년이내에 환자의 약 25%에서 약물의 부작용으로 치료를 중단하게 된다. 통상 1일 125∼250 mg의 용량으로 치료를 시작하여 4∼8주 간격으로 125∼250 mg 씩 증량 한다. 1일 750 mg의 용량으로 치료하며 1일 1500 mg까지 증량하는 경우도 있으나 부작용의 발생도 증가한다. 통상의 치료 용량에 도달한 이후에 4∼6개월 동안 더 투여하여 효과를 판정한다. 부작용으로 발진이 가장 흔하고 드물게 미각장애, 신증후근, 골수억제와 근무력증, 루푸스 등의 자가면역 질환의 발생이 있다. 신증후군은 조기에 진단하면 투여 중지에 의하여 치료되지만 장기간 방치하면 치료 에 반응하지 않고 비가역적으로 될 수 있으므로 주의하여야 한다.   6) Bucillamine Penicillamine을 모체로 일본에서 개발된 약물로서 penicillamine보다 우월한 약효가 있다. 통상 1일 100 mg의 용량으로 치료를 시작하며 효과가 없으면 200∼300 mg까지 증량한다. 부작용은 penicillamine과 유사하지만 penicillamine에 비하여 피부발진이 흔하고 신증후군도 약간 많이 발생하는 것으로 알려져 있다. 미각장애는 드물지만 간질성 폐렴이 부작용으로 발생한 증례가 보고되었다.   7) Sulfasalazine 주사용 금, penicillamine, bucillamine에 비하여 치료 효과가 다소 약한 경향을 보이지만 이들 약제에 비하여 투여 후 4∼8주 이내에 효과가 나타나는 장점이 있다. 통상 1일 500 mg으로 치료를 시작하여 1주 이상의 간격을 두고 500 mg씩 증량하여 1일 2,000 mg의 용량으로 치료한다. 처음 치료 후 2∼3개월 이내에 환자의 약 40%에서 부작용이 발생하지만 오심, 소화불량, 두통, 현기증과 같은 가벼운 부작용이 대부분이다. 드물게 간기능 이상과 골수 억제가 발생하고 정자수의 감소나 정자의 운동력이 저하되는 부작용이 발생되지만 약물의 투여 중지로 신속히 회복되므로 자식을 원하는 남자에서는 사용을 중지한다. 이상으로 현재 많이 사용되고 있는 항류마티스 약물에 대해 알아보았다. 항류마티스 약물의 부작용을 조기에 진단하기 위한 검사를 정리하면 ＜표 2＞와 같다.          4. 생물학적 약물(Biologic Agents) CD4나 TNFα를 위시한 각종 cytokine에 대한 억제제, 제2형 콜라젠을 이용한 경구관용유도(oral tolerance) 등을 이용한 새로운 치료방법이 계속 모색되고 있다. 현재 임상 시험에서 뚜렷한 치료효과를 보여 사용되고 있는 약물로는 TNFα 억제제인 etanercept와 infliximab이 있다. 미국과 유럽의 연구에 의하면 TNFα 억제제는 기존의 항류마티스약물에 반응하지 않는 류마티스 관절염 환자에서도 뚜렷한 치료효과를 보여서 류마티스 관절염의 치료에 획기적인 약물로 인식되고 있다. 이러한 연구 결과를 토대로 현재는 TNFα 억제제를 이용한 류마티스 관절염의 새로운 치료전략이 모색되고 있다. TNFα 억제제의 의의는 류마티스 관절염의 발병 기전중의 한 과정을 선택적으로 차단하여 치료에 성공한 최초의 시도이며 또한 심각한 부작용이 발생하지 않았다는 점에 있다. 다만 TNFα 자체가 세균이나 종양에 대한 방어기전에 중요한 역할을 담당하고 있어서 장기간 투여시에 발생할 수 있는 부작용에 대한 연구가 앞으로 남은 과제이다.     결  론   류마티스 관절염은 심각한 장애를 초래하고 환자의 여명을 단축시키는 만성 전신성 질환으로서 관절의 염증을 최대한 억제하여 궁극적으로는 환자의 생활의 질(Quality of Life)을 향상시킴에 그 치료 목적이 있다. 이를 위해서는 환자의 교육에서부터 약물요법을 위시한 수술, 재활치료, 사회사업 등의 종합적인 대책이 필요하다. 새로운 치료 방법만 기대하지 않고 류마티스 관절염으로 고통을 받고 있는 환자에게 현재까지 개발된 여러 가지의 치료방법을 적절히 적용하여 최선의 결과를 얻도록 하는 것이 치료를 담당하고 있는 의사의 사명이라고 생각된다.   [출처 : DiaTreat  Vol. 2 No.3]