[혈액종양내과] 대장암 진단과 치료의 최신지견

강진형 가톨릭의대 강남성모병원 종양내과 Jin-Hyoung Kang, M.D. & Ph.D. Dept. of Medical Oncology, Kangnam St. Mary’s Hospital, the Catholic University of Korea

진 단   대장암이 의심되면 1) 수지직장검사(digital rectal examination), 2) 대변잠혈검사, 3) 대장내시경검사, 4) 의심되는 병소부위의 생검이 일차적으로 실시되어야 한다. 외과적 절제 전에는 정확한 병의 진행상태를 알기 위해 병기결정이 필요한데, 1) 흉부 X-선, 2) 복부 및 골반 CT scan, 3) 혈액검사, 4) 간·신장기능검사, 5) 소변검사, 6) 혈중 CEA(Carcinoembryonic antigen)를 측정하여야 한다. 그 외에 satunomab 펩타이드, CEA 항체를 이용한 Immuno-scintigraphy라는 새로운 영상진단이 재발한 대장암환자의 병 진행정도를 파악하는데 도움이 될 수 있다.     1. 병리소견 1) 선암  대장암의 대부분(90~95%)을 차지한다. 입방상피와 원주상피(cuboidal & columnar epithelium)로 구성되고 다양한 정도의 분화를 보이며 점액을 가진다. 점액성 선암(mucinous adenocarcinoma)은 세포내에 점액을 다량 포함하는 특징을 가진 조직학적 변형이다. 복막으로 진행하는 특성이 있으며, 대장암의 10%에 해당하고 비교적 나이가 젊은 환자에서 흔히 관찰된다. Signet ring cell carcinoma는 대장암의 1%를 차지하는 드문 조직학적 변형이다. 세포질 내에 점액 성분이 다량 포함되어 세포질이 핵을 한쪽으로 밀어내는 모양이 관찰되고, 점막하층을 침범하여 일반적인 검사방법으로는 진단이 어렵다.   2) 기타 종양  편평상피암, 소세포암, carcinoid 종양, 선암-편평상피암, 미분화암 등이 대장과 직장에서 발생할 수 있으며, 드물게 육종, 악성림프종이 발생한다.     2. 전이와 병 진행 대장암은 주변으로 성장하여 국소적인 침습을 하며, 림프관, 혈액, 복막, 신경주위를 통하여 전이한다. 대장암의 약 25%는 이미 장벽을 침범한 상태에서 진단되며, 직장암의 50~70%는 직장벽을 관통한 상태로 발견되고 이중 50~60%에서 림프절 전이를 동반한다. 림프절 외에 가장 흔하게 침범되는 장기는 간이며, 복부 외 장기로는 폐가 흔하고 혈행성 전파에 의해 뼈, 신장, 부신 등으로 전이한다.   3. 병기와 예후 종양의 장벽내 침습 깊이, 침범된 주변 림프절 숫자, 그리고 원격전이 유무에 의해 결정되는 TNM 분류체계가 Duke's 분류기준과 함께 사용되고 있다(Table 1).   병리학적 병기는 대장암의 외과적 절제후 가장 중요한 단일 예후인자이다. 초기단계 I, II기 암의 예후는 전반적으로 양호하지만, 진행암 III, IV기의 예후는 불량하다. 장벽에만 국한된 III기(<N2, N+)환자는 비교적 생존기간이 길기 때문에 I기 환자의 생존기간과 비슷하다.   조직학적 등급이 생존기간과 관련이 있어 1, 2, 3 등급의 5년생존율은 각각 56~100%, 33~80%, 11~58%이다. 그외에 다른 예후인자는 나이, 수술전 CEA치, 성별, 증상과 기간, 원발부위, 조직학적 형태, 장폐색 또는 천공, 신경, 혈관, 림프관 침습, DNA 배수성(ploidy), S phase fraction(S 주기 분율) 등이 알려져 있지만, 원발병소의 크기는 생존기간에 영향을 미치지 않는다. 최근 thymidylate synthase(TS)의 발현은 생존기간에 대한 독자적인 예후인자로 평가되고 있으며, TS의 활성도가 높을수록 생존기간이 짧다.   염색체 18q의 allelic loss(대립유전자 소실)가 있는 II기 대장암 환자의 예후는 III기 환자의 예후와 비슷할 정도로 불량한 한편, 18q allelic loss가 없는 경우는 I기 환자의 생존율과 비슷하다.             치  료 대장암에서 가장 중요한 치료는 원발병소의 외과적 절제이며, 약 75%가 절제 가능한 진행상태에서 발견된다. 수술후 보조적인 항암치료, 면역치료, 방사선치료는 암의 위치(대장 vs 직장)와 병 진행정도에 따라 결정된다.   1. 수술 1) 대장암 1차 치료는 종양, 주변장간막, 림프절을 포함하는 대장절편의 외과적 적출이다. 절제 형태는 종양의 해부학적 위치에 따라 결정되며, 우측, 좌측, 횡행결장의 결장반절제술(hemicolectomy)은 가장 흔히 선택되는 외과적 치료이다. 절제할 대장의 길이는 주로 광범위한 장간막 림프절 절제(mesenteric nodal clearance)에 의해 좌우된다.   2) 직장암  원위부의 외과적 절제면은 최소한 종양과 2 cm 이상의 거리를 두어야 하며, 직장을 둘러싸고 있는 장간막(mesorectum)을 포함하는 림프절을 절제해야 한다.   3) 수술 방법 (1) Mesorectal excision(TME)   예리한 박리기술이 필요하며, 후면에서는 presacral fascia를 따라 mesorectal dissection이 이루어지고, 전면에서는 여자의 경우 질벽의 후면, 남자는 Denonvillier's fascia를 따라 박리가 진행되어 양쪽 모두 대장암의 전벽이 있는 상태에서 절제된다.   (2) Sphincter-sparing approaches  항문괄약근의 기능을 보존하기 위하여 새로운 기술(circular stapling devices)과 외과적 기술[대장-항문 문합술, 인공장루(pouch)]이 필요하다. 종양이 항문으로부터 6~15 cm 사이에 존재할 경우 low anterior resection과 end-to-end anastomosis가 실시된다.   (3) Abdomino-perineal resection   항문과 괄약근을 제거하고 영구적인 colostomy(인공항문형성)를 만드는 방법이다. 항문으로부터 2~5 cm 사이에 존재하는 종양의 경우 직장 전체를 절제하며, anoderm과 항문괄약근을 보존하고 대장-항문문합을 실시한다.   (4) Laparoscopic colonic resection(복강경 대장절제) 이 시술의 장점은 입원기간의 단축, 수술후 장폐색(ileus) 감소이며, 단점은 불완전절제의 가능성, 긴 수술시간, 복부장기 촉지 불가능, 그리고 수술과 관련된 기술적 문제점 등이다.   4)  치료실패  대장암과 직장암은 완치적 절제 후 치료실패의 유형과 병 경과에서 차이가 있다. 직장암에서 재발의 주요원인은 국소치료 실패이며, 대장암은 복막과 간 외에 다른 곳으로 원격전이가 빈번한 반면, 국소치료 실패는 드물다. 그러므로, 방사선치료와 같은 국소치료는 직장암에서 중요한 역할을 하지만 대장암에서는 통상적으로 사용되지 않는다.   2. 항암치료 1) 수술전 항암치료(neoadjuvant therapy) 항문괄약근을 보존하기 위하여 수술전(neoadjuvant) 방사선치료 또는 방사선-항암제 동시치료가 시도된다. 원발병소의 크기를 상당수준 줄일 수 있으므로 많은 환자에서 괄약근 보존술이 가능하며, 방사선치료를 수술전에 시도함으로써 장기적인 후유증이 감소될 수   있다.   2) 대장암 수술후 보조치료 높은 절제율에도 불구하고 대장암환자의 50%는 전이질환으로 사망하는데 그 일차적 원인은 수술당시 불명확하였던 잔존암 때문이며, 바로 이런 상태의 환자들이 전신적 항암치료의 대상이 되어야 한다.  (1) 5-FU + Levamizole  III기 대장암에서 수술 후 재발을 줄이고 무병생존기간과 생존기간을 향상시키는 등 항암효과가 입증된 최초의 보조항암요법이다. 수술후 28일째 시작하여 48주동안 매주 5-FU를 450 mg/m2/일 5일간 정맥주사 한다. Levamizole은 50 mg을 매일 3회, 주 3일, 1년간 경구투여한다. 최근 levamizole이 progressive multifocal leukoencephalopathy와 관련이 있음이 보고되면서, 5-FU + leucovorin 병용투여로 대체되고 있다.   (2) 5-FU+Leucovorin Mayo Clinic에서 개발된 저용량 leucovorin 투여법은 leucovorin (20 mg/m2)투여 직후 5-FU(425 mg/m2)를 5일 연속 정맥주사하고, 6개월동안 4주마다 반복한다. II, III기 대장암에서 병 재발, 사망률 감소, 생존기간의 연장이 보고되었으며, 현재 가장 널리 사용되는 보조항암치료법이다.   (3) MoAb171A  최근 독일에서 실시한 III기 대장암환자에서 수술후 보조적으로 MoAb171A를 투여한 결과 재발율과 사망률을 감소시켰으며 5-FU + leucovorin과의 3상 비교임상시험의 환자 등록이 종료되어 그 결과가 기대된다.   (4) 방사선치료  대장의 후복강면에 위치한 T3N(+)와 T4 (Duke's B2 또는 C3) 종양은 수술후 약 30%가 국소재발하기 때문에 방사선치료를 신중히 고려해야 한다. 후향적 연구결과는 방사선치료 후 국소치료 효과가 향상되었음을 보여주고 있으며, 특히 수술 절제면 암세포 양성인 경우에는 반드시 필요하다.   3) 직장암 수술후 보조치료 직장암의 25∼50%에서 국소재발 또는 원격전이를 경험하며 림프절 침습과 대장벽을 깊이 침습한 경우가 국소치료 실패의 중요한 원인이다. 직장암 I기는 국소재발율이 5~10%, II기는 25~30%지만 III기의 경우 골반내 재발이 50% 이상으로 증가하며, 연부조직, 골, 심부 림프절 등 인접기관의 침습을 동반한다. 대장암에 비해 원격전이가 적은 반면, 국소재발이 빈번하기 때문에 pelvic exenter-ation(AP)과 같은 적극적인 절제, 천골절제, 광범위한 연부조직과 골반바닥 절제 등이 실시되어야 하며, 골반바닥 재건술, 요로전환술(urinary diversion), 질 재건술 등이 기능회복을 위해 필요하다.  (1) 방사선치료  수술후 방사선치료는 II, III기 직장암환자에서 국소재발을 줄인다는 사실이 입증되었지만 무병생존기간과 전체생존기간에는 영향을 미치지 못했다.   (2) 방사선-항암제 동시치료  NCCTG와 GTTSG의 임상연구에서 수술후 방사선-항암제 동시치료(chemo-radiation)는 방사선 단독치료에 비해 우수한 항암효과가 입증되어 II, III기 직장암에서 표준치료법으로 인정되고 있다. 5-FU와 병용할 경우는 45∼55 cGy의 방사선량이 추천된다. 방사선치료와 동시에 투여 되는 5-FU의 경우 일시주사(bolus iv) 방법이 지속적 정맥주사(protracted venous infusion)  방법에 비해 3년생존율(68% vs 76%)과 무병생존율(56% vs 67%)이 낮았다. 효과적인 약물의 병용, 최적 투여방법, 방사선과 항암제의 투여 순서 등이 결정되어야 할 문제로 남아있다.   (3) 수술전 vs 수술후 항암제-방사선치료  T3, T4 환자에서 수술전 항암제-방사선치료는 외과적 절제율을 높이고 수술후 방사선 치료보다 합병증의 빈도가 낮기 때문에 보다 좋은 결과를 가져올 수 있다. 현재 두 가지 방법 중 어떤 치료법이 낫겠느냐를 결정하기 위해 임상시험이 진행 중이다.   4) 진행성 대장암의 치료 수술후 국소재발은 절제부위의 문합부와 인접한 후복강 림프절(paraaortic, paracaval LN)에서 흔하다. 대개 문합부 재발은 치료가 가능한 반면, 국소 또는 후복강 림프절 재발은 예후가 불량하고 전신적 질환으로 취급된다.   (1) 전이병소의 절제 (metastasectomy)  간과 폐가 가장 흔한 전이장소이다. 간 전이병변의 절제후 완치율은 5~30% 정도이며, 전이병소의 숫자와 병 진행정도에 좌우된다. I, II기 대장암에서는 단일 전이병소의 절제시 5년생존율이 25~30%이다.   (2) 항암치료  ① 5-FU  1957년 Heidelberger에 의해 최초로 합성된 이후 대장암에서 가장 중요한 항암제이다. 5-FU를 단독투여 할 경우 반응률은 10~15%이고, 외래에서 5-FU를 지속적으로 주사하기 위해 venous access devices와 이동식 주입펌프(portable infusion pump)가 개발되었다. 5-FU는 대개 750~1,000 mg/m2/d를 5일간 주사하며 지속적 정맥주사(protracted intravenous infusion)의 경우 200~400 mg/m2/d를 12주동안 주사한다. 5-FU의 독성은 급속주사와 지속주사에 따라 달라지는데, 급속주사는 심각한 골수독성을 유발하는 반면, 지속주사의 용량을 제한하게 만드는 심각한 독성은 점막염과 설사이다. 5-FU 지속주사시 palmar-plantar erythrodysethesia(수족증후군, hand-foot syndrome) 부작용이 보고되고 있다. 5-FU를 지속주입 할 경우 부작용 빈도는 상당히 낮아지며, 메타분석 결과 비교적 우수한 반응률과 생존기간의 향상이 확인되었다.   ②  5-FU의 biochemical modulation Leucovorin을 5-FU와 병용투여시 folate와 5-fluorodeoxyuridine은 안전한 형태의 tertiary thymidylate synthase(TS) complex를 형성하여 강력한 항암효과를 나타낸다. 5-FU와 leucovorin의 병용은 5-FU 단독투여에 비해 높은 반응률과 생존기간 연장을 보인다. 아직까지 leucovorin의 최적 용량에는 의견이 일치되지 않았지만, 2가지 투여스케쥴이 FDA의 승인을 얻었다. · 저용량  Leucovorin 20 mg/m2/d → 5-FU  425 mg/m2/d · 고용량  Leucovorin  200 mg/m2/d → 5-FU  370 mg/m2/d 두 가지 스케쥴은 4주, 8주, 그리고 매 5주마다 반복되며 이 두 가지 사이에 생존기간의 차이는 없다.   ③  Irinotecan  새로운 topoisomerase 억제제로 표준치료 후 재발 또는 진행하는 전이성 대장암에서 우수한 항암효과를 보여주었다. 1차 5-FU 항암치료 후 재발 또는 진행한 대장암을 대상으로 irinotecan, 5-FU, 대증요법을 비교한 2개의 임상연구에서 각각 27%, 41%까지 생존기간을 연장시켰다. 5-FU 투여중 암이 진행되었던 환자에서 irinotecan을 투여하였을 때 15~20%의 반응률을 보임으로써 5-FU에 불응한 대장암 환자에서 2차 치료제로서 FDA의 승인을 받았다. 가장 흔히 사용되는 용량 및 투여 스케쥴은 4주 동안 매주 125 mg/m2을 정맥주사하고, 2주 휴약하거나(미국), 유럽에서는 350 mg/m2을 매 3주마다 주사한다. 주요 부작용은 설사와 호중구감소이다.   5) 전이성 대장암  1차 치료로서 5-FU + leucovorin + irinotecan과 5-FU + leucovorin을 비교한 2개의 임상연구로부터 3가지 약물병용시 반응률(35~40%)과 질환 진행까지의 기간(7개월)이 증가하였고 아울러 생존기간의 연장이 보고되었다. 이 결과를 근거로 2000년 3월 전이성 대장암의 1차 치료로서 3가지 약물의 병용투여가 FDA의 승인을 받았다.   (1) 간동맥내 FUDR 주사 효과적인 이동식 주입펌프가 개발되면서 간동맥을 통해 직접 고농도의 FUDR을 주입할 수 있게 되었으며, 전신적 치료보다는 높은 반응률을 얻을 수 있게 되었다. 하지만 간동맥내 항암주사는 비용이 많이 들고, 위십이장 궤양, 간염, 경화성 담관염 등의 합병증이 병발할 수 있다.   (2) 새로운 항암제  TS(thymidylate synthase) 억제제, 경구용 fluorinated pyrimidine, 새로운 platinum 유도체, 분자표적 항암제들이 있다.   ① Raltitrexed(Tomudex)  강력한 선택적 TS(thymidylate synthase) 억제제이며, polyglutamated 형태로 상당기간 세포내에 존재하기 때문에 21일 간격으로 1번씩만 투여해 투여스케쥴이 간편하다.   ② 경구용 fluorinated pyrimidines  체내에서 5-FU로 대사되어 항암효과를 나타낸다. 현재 2가지 약물이  국내에서 사용되고 있다.   ③ UFT  Uracil과 Tegafur의 합성화합물로 경구용 leucovorin과 병용투여한다.   ④ Capecitabine(Xeloda)   2개의 경구용 fluorinated pyrimidines와 5-FU + leucovorin을 비교한 3상 임상시험의 중간결과는 반응률과 생존기간면에서 비슷한 항암효능을 보인다. 5-FU 주사에 비해 경구용 fluorinated pyrimidines의 장점은 복용이 간편하고, 독성(과립구감소와 점막염)이 경미하다는 점이다. 하지만 capecitabine에 의해 발생하는 중증 수족증후군(hand-foot syndrome)은 용량감량의 원인이 된다.   ⑤ Oxaliplatin  새로운 diaminocyclohexane platinum 화합물로서 5-FU에 불응한 대장암에서 단독투여때는 10%의 반응률, 5-FU와 병용때는 45%의 높은 반응률을 보였다. 또한, 1차 치료로서 oxaliplatin을 단독투여할 경우 27%, 5-FU와 병용할 경우 57%의 높은 반응률을 보였다. 가장 흔하게 관찰되는 독성은 오심과 구토, 신경성 말초신경병이다.   6) 새로운 약물  현재 여러가지 분자표적 항암제가 임상시험 중이다. 그 예로서 VEGF(Vascular Endothelial Growth Factor) 수용체 억제제 SU5416, EGFR(Epidermal Growth Factor receptor) 단일클론항체 C225, EGFR tyrosine kinase inhibitor Iressa(ZD1839), Tarceva(OSI-771), 선택적 Cox-2 inhibitor Celecoxib, HER2/neu 단일클론항체 herceptin 등이 임상개발 후기 단계에 있으며 현재 많이 사용되고 있는 항암제와 병용투여 될 것으로 전망된다.   7) 미래의 항암치료 5-FU를 기본으로 하는 항암요법의 시대로부터 새롭고 보다 효과적인 항암제들이 대장암의 치료방법을 변화시키고 있다. 아직까지 5-FU가 대부분의 치료법 중 그 골격으로 남아있지만 항암효과가 우수하고 부작용이 비교적 경미한 경구용 fluorinated pyrimidines의 사용이 점차 늘어나고 있다. 한편, 새로운 작용기전을 가진 CPT-11(camptosar), oxaliplatin(eloxatin), raltitrexed(tomudex) 등은 진행성 대장암의 1차 치료제로서 중요한 역할을 하게 되었으며, 다른 항암제와의 병용투여법 개발과 함께 가까운 미래에는 수술후 보조항암제로 사용될 전망이다. 또한 분자표적 항암제와 같은 새로운 약물의 개발은 대장암의 항암요법에서 지속적인 향상이 있으리라는 희망적인 기대를 가지게 한다.   [출처 : DiaTreat Vol.2, No.3]