[혈액종양내과] 빈혈의 분류별 진단과 치료

원 종 호 순천향대 의대 부속병원 혈액종양내과 Jong-Ho Won, M.D. & Ph.D. Section of Hematology-oncology, Dept. of Internal Medicine, SoonChunHyang University Hospital, SoonChunHyang University College of Medicine

빈혈의 정의는 적혈구양의 감소나 혈액 산소운반능력이 감소되어 있는 상태를 말한다. 정상적으로 혈액양은 거의 일정한 수치를 유지하므로, 빈혈은 말초혈액에서 헤모글로빈이나 적혈구 농도가 감소됨을 의미한다. 나이에 따라 정상 혈액수치는 달라진다. 고지대에서는 높은 수치를 보이고 표고가 높아진 정도에 따른 비율은 일정치 않다. 빈혈은 성별에 따라 정상수치에서 10%이상 낮아진 것을 말한다. 그러나 정상범위를 결정하기 어려운 경우가 많으므로 일반적으로 WHO의 권장안에 따라 빈혈을 규정하고 있다(Table 1).   환자들은 어지러움증, 전신쇄약 등을 빈혈로 생각하는 경우가 많아 이를 잘 감별하여야 한다. 또한 빈혈은 진단명이 아니고 단지 이학적 소견의 하나이며 때로는 원인에 대한 즉각적인 치료를 하지 않으면 생명이 위험할 수도 있으므로 빈혈환자에서는 원인질환을 찾는 것이 중요하다.     빈혈의 병태생리   1. 적혈구내 적응 빈혈에 있어서 산소기능이 감소되면 적혈구내의 2,3-BPG 농도가 상승하고 이에 따라 산소 해리 곡선이 우방이동하게 되어 조직에 산소전달을 증가시킨다. 이와 같은 적응으로 동량의 혈색소량에서 약 40%의 산소운반기능이 증가할 수 있다(Fig. 1).     2. 혈류의 변화 급성 실혈을 제외하면 빈혈이 있어도 혈액량의 변화는 거의 없다. 따라서 중요한 장기로 혈류량의 변화는 있다. 즉, 피부 및 신장의 혈관을 수축하고 심장, 뇌의 혈관은 확장된다.   3. 순환 계통의 변화 혈색소량이 감소하며 8 gm/dL이하가 되면 안정시의 심박출량도 증가하게 되어 빈맥, 혈액순환시간의 감소, 맥압의 증가등이 나타나고 좌심실의 운동부하의 증가, 관상동맥혈류량 증가등도 관찰된다. 심한 빈혈의 경우에는 심근의 산소결핍으로 심장비대, 폐부종, 복수, 말초부종등의 high output cardiac failure가 초래된다.     빈혈의 임상증상   1. 일반적 증상 및 이학적 소견 전술한 바와 같이 빈혈은 진단명이 아니고, 병의 증상임을 명심하여야 한다. 빈혈의 증상과 징후를 나타내는 기전은 2가지가 있는데 하나는 조직내의 산소공급이 부족하여 광범위한 장기의 기능부전에 의한 것이고, 다른 하나는 심혈관계의 보상작용에 의한 증상이다.   일반적인 증상으로는 피로감(lassitude, easy fatiguability), 운동시 호흡곤란, 심계항진(palpitation), 두통, 어지러움 등이 있으며 이학적 소견상 창백(pallor), 빈맥, 심잡음(murmur), 심부전에 의한 증상, 망막출혈 등이 있으며 빈혈이 심한 경우에는 단백뇨, 신기능장애, 미열 등이 관찰된다.   2. 원인에 따른 특이 증상 및 이학적 소견 빈혈환자의 진찰시 주의깊은 병력청취와 진찰로 원인질환을 찾을수 있는 정보를 얻을 수 있는 경우가 많다.   어린아이에서 발생한 경우에는 선천성 용혈성 빈혈을 염두에 두어야 하고, 황달, 담석증이 있거나 부모형제 중에 빈혈환자가 있으면 용혈성 빈혈을 의심하여야 한다. 최근의 출혈이나 헌혈 여부도 확인하여야 하고, 임신중이나 분만 직후의 빈혈은 철이나 엽산 결핍을 의심하여야 한다. 빈혈이 회복과 재발을 자주 할 경우에도 철, cobalamine, 엽산의 결핍을 의심하여야 하고, 이식증이나 어떤 특정음식을 심하게 찾을 경우에도 철결핍을 생각하여야 한다. 알콜중독 병력도 중요하며, 보행장애나 감각이상이 있을 경우에는 cobalamine 결핍을, 혀의 통증이 있으면 철, cobalamine, 엽산의 결핍을 생각해야 한다. 그외 각종 약의 복용력을 알아보아야 하며, 빈혈의 원인이 될 수 있는 질환의 존재여부도 확인하여야 한다.   이학적 검사시에도 특정한 병인을 나타낼 수 있는 소견을 잘 확인하여야 한다. 혀의 위축은 철, cobalamine, 엽산의 결핍에 의해 올 수 있으며 보행장애, 진동감각이상 등은 cobalamine 결핍에 의해서 온다. 공막의 황달, 비장비대, 및 하지의 궤양이 용혈성 빈혈에서 나타나며 혈소판감소증을 동반한 점상출혈이 급성 백혈병과 같은 골수 침습성 질환에서 나타난다.     빈혈의 분류   1. 빈혈의 병태생리학적(원인적) 분류 1) 적혈구의 손실 증가 : 급성 또는 만성 실혈 2) 적혈구 수명 단축(파괴의 증가) · 선천적 : sickle cell disease, 선천성 구상적혈구증, G6PD 결핍증 등 · 후천적 : 약제, 항체 등에 의한 용혈, 감염(malaria 등), 적혈구막의 외상 3) 적혈구 생성부전(Table 2) · 적아구(erythroblast) 생성부전 : 재생불량성 빈혈 등 ·필수 영양소의 결핍 : 철, 비타민B12, 엽산(folate), 단백질, 비타민C 등 ·만성 질환 : 감염, 신질환, 간질환, 결체조직질환(collagen disease) 등 · 골수 침윤 : 백혈병, 림프종, 고형암의 골수전이, 골수섬유증(myelofibrosis) 등 · 내분비계 결핍 : 갑상선, 부신피질 기능저하 등 4) 적혈구의 pooling과 파괴 : 비장비대(enlarged spleen) 5) 혈장량의 증가 : 임신 등     2. 형태학적 분류(Table 3)     빈혈의 검사   1. 먼저 시행하여야 할 검사(screening test) 빈혈환자에서 원인을 찾기위하여 1차적으로 시행해야 할 검사는 다음과 같다.   1) 일반혈액검사 : 적혈구수, 혈색소, 적혈구 용적, 백혈구수 및 감별계수, 혈소판수   2) 망상구수(reticulocyte counts) : correctied reticulocyte counts = reticulocyte counts x 환자의 Hct/정상 Hct 망상구는 정적아구(normoblast)에서 성숙적혈구로 이행되는 과정 중의 세포로 supravital 염색으로 확인 계산한다. 망상구가 증가되어 있으면 골수에서 빈혈에 대한 대상활동(compensation)이 잘 일어나고 있다고 판단할 수 있으며 적으면 골수부전이나 재생불량성 빈혈과 같이 골수에서 대상이 잘 일어나지 않고 있음을 뜻한다.   3) 적혈구 지수(RBC index) : 평균 적혈구 용적(mean corpuscular volume ; MCV, fL) = Hct/적혈구수(/uL×10-9) 평균 적혈구 혈색소(mean corpuscular hemoglobin ; MCV, pg) = Hb/적혈구수(/uL×10-7) 평균 적혈구 혈색소 농도(mean corpuscular hemoglobin concentration;MCH, g/dL) = Hb/Hct×100 이중에서 MCV가 가장 흔히 쓰이며 80∼100 fL보다 크면 대구성, 미만이면 소구성 빈혈을 의미한다.   4) 말초혈액 도말검사 전형적인 경우에는 매우 진단적 가치가 높은 검사이다. 소구성 소색소성 적혈구를 보일때는 철결핍성 빈혈의 가능성이 매우 높고, basophilic stippling은 납중독에서, 구상적혈구(spherocytes)는 유전성 구상적혈구증이나 면역성 용혈성 빈혈에서, 분열적혈구(schistocytes)는 미세맥관 용혈성 빈혈(microangiopathic hemolytic anemia), DIC, 등에서, 말초혈액에 정적아구가 나타나면 심한 용혈성 빈혈, 골수 침윤성 질환 등을 의심할 수 있다(Fig. 2).   2. 확진을 위한 검사 1차 screening 검사에서 빈혈의 원인이 의심이 되면 확진을 위한 검사를 시행한다.   1) 철결핍성 빈혈이 의심되는 경우(Table 3) 혈청철, 철결합능, 혈청 ferritin을 검사하여 철결핍성 빈혈을 확인하고, 대변잠혈검사를 시행하여 만성출혈 여부를 확인 하여야 한다. 위장관내 출혈은 철결핍성 빈혈의 흔한 원인으로 간혹 대장 혹은 위암의 경우 다른 증상없이 빈혈로만 내원하는 경우가 있으므로 이에 대한 검사도 시행하여야 한다. 1회 잠혈반응이 음성이라고 해서 위장관내 출혈이 없다고 단정하는 것은 위험하다.   2) 대구성 빈혈 및 악성 빈혈이 의심되는 경우 혈청 비타민B12 및 엽산치를 측정하여야 하며, cobalamine 결핍의 경우는 Schilling 검사를 시행하여 장애의 원인이 어느 부위인지를 확인한다.   3) 용혈성 빈혈이 의심되는 경우(Table 4) 용혈성 빈혈이 의심되면 혈장내 직·간접 bilirubin, LDH(lactic acid dehydrogenase), haptoglobin, hemoglobin, 소변의 urobilinogen, hemoglonin, hemosiderin 등을 검사하여 용혈여부를 확인하고 파괴되는 장소를 추정한다. 직접 및 간접 Coombs 검사를 시행하여 면역성 용혈성 빈혈을 확인하고, 유전성 구상적혈구증이 의심되면 Osmotic fragility 검사를 시행한다. 발작성 야간 혈색뇨증(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria; PNH)이 의심되면 sucrose lysis test, Ham’s test를 시행한다. 이상혈색소증(hemoglobinopathy)이 의심되면 혈색소 전기영동을 시행한다.   4) 재생불량성 빈혈이 의심되는 경우 골수검사를 시행하여 골수의 세포충실도를 확인한다.     3. 골수검사 골수검사는 골수천자와 조직검사로 이루어 진다. 보통 성인은 후상부 장골능(posterior superior iliac crest)에서 시행하며 드물게 흉골(sternum), 전상부 장골능에서 시행한다. 소아의 경부는 경골(tibia)이나 요추(lumbar spine)에서 시행하기도 한다. 골수검사의 적응증은 다음과 같다.   1) 초혈액에 순환 정적아구가 나타날 때 2) 초혈액에 범혈구감소증(pancytopenia) 소견이 있을 때 3) 상구가 없거나 감소하였을 때 4) 초혈액내 아구(blasts)가 나타날 경우 5) onoclonal gammopathies가 나타날 때 6) 수내 철저장량을 정확히 파악하고자 할 때 7) 적아구성 빈혈(sideroblastic anemia)가 의심될 때 8) 인을 알수 없는 중등도 또는 증증의 빈혈이 있을 때 9) 합영양결핍(combined nutritional deficiencies)가 있을 때   빈혈의 치료   1. 철 결핍성 빈혈의 치료 우선 철결핍성 빈혈을 일으킨 원인을 규명하여 치료해야 한다. 철분을 투여하는 방법에는 경구 철분제제, 비경구 철분제제, 수혈이 있다. 이들 중 경구 투여가 가장 안전하고 비용이 저렴하여 가장 많이 이용되고 있으며, 수혈은 가장 비싸고 합병증의 가능성이 높아 별로 이용되고 있지 않다. 음식물에 포함된 철분을 섭취하는 것만으로는 이미 발생한 빈혈을 치료할 수 없다.   1) 경구용 철분제제 철 결핍은 iron salt(e.g., ferrous sulfate)나 iron polysacchride(e.g.,ferric polymaltose) 제제와 같은 경구 철분제제의 투여시 매우 잘 반응한다. Ferrous sulfate(325mg의 정제마다 elemental iron이 50mg 함유된 것)는 하루에 3번 복용해야 하며, 철은 식간에 복용해야 가장 잘 흡수된다. 그러나 부작용으로 오심, 구토, 속쓰림, 설사, 변비 등이 나타날 수 있다. Ferrous gluconate나 ferrous lactate가 이러한 부작용이 적을 수 있으며 특히 식사 중 복용하면 부작용이 더욱 적다. 비타민이나 다른 성분이 포함되어 있는 제제는 가격도 비싸고 철 함유량이 적을 수 있으므로 사용하지 말아야 한다. 치료에 대한 반응은 비교적 빨라 2∼3일 정도면 피로감 등이 사라지고 3∼4일 후면 망상적혈구(reticulocyte)가 증가하기 시작하여 약 10일 정도면 최고치에 이른다. 그 후 1개월에 걸쳐 혈색소가 상승하여 빈혈이 교정되며 치료기간은 혈색소가 교정된 후 약 6개월간 더 복용하여 저장철을 충족시켜야 한다. 치료에 반응이 없을 경우에는 ① 진단이 잘못되었을 경우 ② 환자가 약 복용을 잘 안하는 경우(noncompliance) ③ 철분보충량을 초과하는 출혈이 있는 경우 ④ 암, 만성 염증 등 골수를 억제하는 질환이 있는 경우 ⑤ 흡수장애 등을 고려하여야 한다.   2) 비경구용 철분제제 비경구용 철분제제는 관절통, 발열, 저혈압, 서맥, 임파선 종대, 늑막삼출, 아낙필락시스 등 여러가지 부작용이 올 가능성이 많으므로, 확실한 적응증이 있을때만 사용하여야 한다. 적응증으로는, ① 경구용 철분제제를 견디지 못하는 경우 ② 흡수불량 증후군 ③ 경구 철분제제로 투여할 수 있는 이상의 철분이 필요한 경, ④ 환자의 협조가 불가능한 경우 ⑤ 원인질환 증상이 철분투여시 더욱 악화하는 경우이다. 철분 덱스트란(iron-dextran complex)을 근육주사로 사용할 수 있는데 알레르기 반응에 대한 검사로 25mg을 투여한 후 이상이 없으면 한번에 100mg씩 1주일마다 투여하며 저장이 충분히 될 때까지 투여하여야 한다. 근육주사시는 약제가 dermis로 새어나와 피부 침착이 될 수 있으므로 Z tract을 형성하여 주사하여야 한다. 근육주사를 견디지 못하거나 빈혈의 빠른 교정이 필요로 될 경우에는 정맥주사가 이용될 수 있다.   3) 예방적 치료 미국에서 철분이 강화된 분유의 보급, 모유의 권장 등으로 영유아의 유병률을 낮출 수 있었던 사실로 미루어 볼 때, 영유아, 임산부, 헌혈자, 사춘기 남아, 월경중인 여성, 운동선수 등 빈혈이 호발하는 집단에 대하여 예방적 철분 투여나 철분이 많이 포함된 음식물의 섭취를 권유하면 그 발생을 예방할 수 있을 것이다.   2. 만성질환과 동반된 빈혈 염증, 감염, 조직손상 및 염증성 사이토카인을 분비하는 조건 (종양 등) 등에 연관된 빈혈로 철결핍성 빈혈과 감별진단을 요한다. 치료법으로는 기존 질환을 조절하는 것이 가장 중요하고 특별한 치료법이 없으므로 빈혈이 심하여 일상 생활이 불편하다면 적절한 치료가 필요하다. 일반적으로 심혈관계 질환이 없는 경우는 8 g/dL, 심혈관계 질환이 있는 경우는 11 g/dL를 목표로 수혈치료를 시행하고 erythropoietin이 낮은 경우는 erythropoietin 투여가 도움이 될 수 있다. 보통 적혈구 1 unit는 혈색소를 1 g/dL 상승시킨다.   3. 거대적아구성 빈혈의 치료 1) Cobalamin 결핍 가장 중요한 치료법은 원인의 제거이지만 대부분의 경우는 cobalamin의 흡수장애이므로 이를 비경구적인 방법으로 보충해 주어야 한다. 일반적으로 추천되는 보충법은 cyanocobalamin 1,000 g/주의 용량을 매주 근육주사하여 8주간 시행하고 이후로는 매달 평생 유지하는 방법이다. 치료에 대한 반응은 괄목할 만하여 약 7일경에는 망상구의 수가 최고에 이르고 이 후 빈혈이 교정되기 시작한다. 만약에 교정이 실패한다면 엽산결핍과 병행 여부, 철결핍과 병행 여부, 혈색소 이상, 만성 질환, 갑상선 기능저하증 동반여부 등을 고려하여야 한다. 신경학적 증상의 회복은 서서히 일어나는데 질환의 범위 및 유병 기간과 관계가 있으므로 적절한 치료에도 불구하고 신경학적 증상은 회복이 안될 수도 있고, 치료 1년 이후에는 더 이상의 회복은 거의 없는 것으로 알려져 있다. 2) 엽산 결핍 Cobalamin과 마찬가지로 보충으로 치료한다. 경구로 1∼5 mg을 투여하는 방법이 일반적인 방법이다. 비경구적 투여법은 거의 필요가 없다. 치료에 대한 반응은 cobalamin 결핍때와 비슷하다. 엽산이 결핍된 환자에서는 cobalamin의 결핍이 감춰질 수 있으므로 엽산 보충후 신경학적 증상이 악화될 수 있기 때문에 신경학적 손상의 소인이 있는 환자(고령 등)에서는 cobalamin을 같이 보충해 주어야 한다.   4. 용혈성 빈혈 유전성 구상 적혈구증은 비장적출이 유일한 치료법이다. 실시시기는 비장절제후 발생될 수 있는 치명적 패혈증의 가능성을 줄이기 위하여 5∼6세 이후에 하는 것이 좋다. 비장절제후에는 폐염구균, 헤모필루스 인플루에자균, 수막구균에 대한 예방주사를 실시해야 하며 예방적으로 페니실린 사용을 권한다. 자가면역성 용혈성 빈혈은 온난항체 반응형이 흔하며, 이 경우 대부분의 환자에서 용혈현상은 발병초기에 prednisolone을 대량투여 함으로써 감소될 수 있다. 그러나 계속적인 steroid 투여에 반응이 없거나, 그 투여로 용혈의 감소가 없는 경우 비장절제술(splenectomy)이나 면역억제요법(immunosuppressive therapy)을 시행하면 도움을 받을 수 있다.   5. 재생불량성 빈혈 골수이식은 조직적합성(HLA 일치성) 혈연간 공여자가 있는 젊은 환자에게 가장 좋은 치료법으로 진단후 가능한 빠른 시일내에 시행하여야 한다. 혈연간 수혈은 금기이고 수혈은 이식편거부반응(graft rejection)을 높이고 시술결과를 나쁘게 하는 주요인자이기 때문에 골수이식을 고려중인 환자에게는 불필요한 수혈을 피해야 한다. 골수이식을 받은 20세 이하의 젊은 환자의 생존율은 약 80%이고 성인의 경우 치료에 연관된 사망률이 증가하며 주요 사인은 만성 이식편대숙주병과 중증 감염의 발생 빈도의 증가가 관여한다.   면역억제요법은 조직적합성 공여자가 없거나 고령과 같은 이식을 할 수 없는 조건에서 고려될 수 있는 치료법이다. 주로 사용되는 약제는 항흉선 글로불린(antithymocyte globulin; 이하 ATG, 말혈청을 이용), 항림프구성 글로불린(antilymphocyte globulin; 이하 ALG, 쥐 혈청을 이용)과 사이클론스포린(cyclosporin-A; 이하 CsA)이 있다. 치료 성적은 ATG나 ALG 중 하나만 사용하였을 때 혈액반응(적혈구나 혈소판을 더 이상 수혈받지 않아도 되며 기회 감염에 노출될 가능성이 낮은 상태)을 보이는 경우가 40∼50%에서 나타난다. 중증 재생불량성 빈혈에서는 ATG나 ALG 치료에 CsA를 병용하는 것이 치료 반응과 생존율에 도움이 된다.   [출처 : DiaTreat Vol.2, No.2]