[내분비내과] 인슐린 저항성과 Thiazolidinediones 계열 약물요법

홍 은 경 한림대 의대 강남성심병원 내과 Eun-Gyoung Hong, M.D & Ph.D. Division of Endocrinology & Metabolism, Dept. of Internal Medicine, Kang Nam Sacred Heart Hospital, Hallym University College of Medicine.

인슐린 저항성이란 ?   최근 각종 의학잡지 및 서적을 통해 제 2형 당뇨병의 병인중 한가지로 인슐린 저항성이 중요한 역할을 한다는 내용에 대해 비전문인들도 한번쯤은 접해 보았을 것으로 생각된다. 과거 인슐린 저항성에 의해 발생하는 고인슐린혈증 현상은 한국인 당뇨병의 특성과는 좀 다른 차이를 보이는 것으로 알려졌으나, 최근 한국인에서도 당뇨병 발병 전단계에 속하는 고위험군과 제 2형 당뇨병 환자에서 외국과 유사한 인슐린저항성 및 관련질환 발생이 보고되고 있다.      인슐린 저항성이란 건강한 사람이 정상혈당을 유지하기 위해 필요한 인슐린 양으로는 충분한 생물학적 작용을 발휘하지 못하는 현상을 말하며, 혈당을 적절히 조절하기 위해서 인슐린 저항성이 있는 사람의 췌장은 인슐린을 과다 분비하여 결국 고인슐린혈증을 동반하게 된다. 인슐린 저항성은 주로 비만, 지방질의 과다섭취, 활동량 부족 등에 의해 발생하는 혈중 유리지방산 증가에 따른 포도당 산화 및 글리코겐 생성 저하와 일부 유전적 요인이 원인이 되는 것으로 알려져 있다 (Fig. 1).   정상인에서 인슐린 분비는 주로 혈중 포도당 농도에 의해 결정되며, 인슐린이 적절한 작용을 나타내기 위해서는 인슐린 수용체 결합 이후 단계에서 insulin receptor substrate-phosphatidyl inositol 3 (IRS-PI3) kinase와 Shc-mitogen-activated protein (MAP) kinase의 두 가지 주요 세포내 신호전달체계를 통하여 이루어 진다. 비만과 활동량 감소는 이러한 정상 인슐린 작용 과정 중 IRS-PI3 kinase경로를 차단하여 인슐린 저항성을 유발하게 되며 혈당을 조절하기 위한 보상 작용으로 고인슐린혈증 현상이 발생하게 된다 (Fig. 2).   고인슐린혈증은 지방질 대사에 영향을 주어 고중성지방혈증과 같은 고지혈증을 유발할 뿐 아니라 인슐린의 직접적인 자율신경계 작용 증진과 염분 저류에 의한 고혈압 발생, 혈관 내막에 대한 직·간접 작용으로 동맥경화증의 원인이 되는 죽상반의 형성을 촉진시켜 당뇨병 환자에서 관상동맥 질환의 위험도를 2~5배 증가시키며 사망률 또한 남자에서 2배, 여자에서 4배로 높이는 원인이 되고 있다. 심혈관 질환과 관련된 위험요소를 찾기 위한 여러 연구에서 인슐린저항성과 이에 따른 고인슐린혈증은 당뇨병이나 비만의 유무와 무관하게 마른 사람이나 정상 혈당을 보이는 사람에서도 관상동맥 질환과 관련된 다양한 위험 인자들의 발생을 증가 시켰다.   또한 고인슐린혈증 상태에서는 혈중 콜레스테롤 항상성에 문제가 생기게 되어 총콜레스테롤의 생성 증가와 세포 내로의 섭취 증가가 발생하는 반면, 관상동맥질환의 예방 인자로 작용하는 고밀도 리포프로테인에 의한 콜레스테롤의 방출감소가 발생하여 관상동맥 질환의 시초인 죽상경화반의 형성을 촉진하게 된다. 이상에서와 같이 인슐린 저항성은 당뇨 환자뿐 아니라 비당뇨 인에서도 다양한 심혈관 질환의 발생과 연관되어 있고, 특히 제 2형 당뇨 환자에서 적절한 혈당조절 후에도 그 위험도가 지속적으로 남아 있거나 적극적인 혈당 조절 과정에서 갑자기 발생하는 경우도 있으므로 환자 관리시 주의를 기울여야 할 부분이다.     Thiazolidinedione 계열 약물의 종류 및 작용   인슐린 저항성을 동반한 당뇨 환자는 진단 초기부터 이상지혈증, 고혈압, 고요산혈증, 비만, 심혈관 질환, 뇌졸중 등의 관련 질환이 동반된 경우가 많다. 따라서 혈당 관리시 인슐린 저항성을 해결 할 수 있는 치료를 고려하는 방법은 추천할 만하다.   말초 인슐린 저항성을 줄일 수 있는 경구 혈당강하제로는 기존에 biguanide (metformin) 계열 약물이 사용되어 왔으며, 최근 진정한 의미의 insulin sensitizer라고 알려진 thiazolidinedione 계열 약물이 소개 되었다. Thiazolidinedione 계열에 속하는 최초의 물질은 1970년대 후반 고지혈증 치료약물의 선별시험 과정중에 발견된 ciglitazone으로 각종 동물 실험에서 인슐린 저항성과 고혈당 그리고 고지혈증의 조절 효과가 있음이 밝혀졌다. 최근 사용되는 thiazolidinedione 계열의 약물은 ciglitazone을 기본 구조로 하여 만들어 졌으며 3가지 종류가 알려져 있다 (Table 1).   Troglitazone은 이중 최초로 당뇨 환자 치료에 사용된 약물로 가장 많은 연구가 진행 되었으나 사용도중 심각한 간 독성의 부작용이 보고되어 2000년 3월 사용이 금지 되었고, 이후 rosiglitazone (Avandia), pioglitazone (Actos) 등이 소개 되었다. Thiazolidinedione 계열 약물기전은 핵내 전사 인자의 한가지인 peroxisome proliferator-activated receptor-gamma (PPARγ) agonist 작용이다. PPARγ는 지방조직 내에 고농도로 존재하고 세포핵 내에서 retinoid binding site (RXR)과 함께 heterodimer 형태로 존재하며 다양한 자극 및 억제 반응에 따라 지방세포 분화, 지질대사, 인슐린 작용 등을 조절한다 (Fig. 3, 4).   PPAR 계열 수용체는 PPARγ 이외에도 PPARα(간 조직에 풍부)와 PPARδ(대부분의 조직 내에 풍부)가 있으며, 둘 모두 지질대사에 관여해서 중성지방 농도의 감소와 고밀도 콜레스테롤의 증가를 초래한다.   Thiazolidinedione 계열 약물의 특징적 효과는 전구세포(precursor cell)에서 지방세포로의 분화 촉진으로 주로 피하지방에서 발생하며, 6개월간 제 2형 당뇨병 환자를 대상으로 실시한 연구에서는 5~8%의 피하지방 증가가 보고되었지만 내장지방 증가는 거의 발생하지 않았다.   Thiazolidinedione 계열 약물 사용시 인슐린 저항성의 감소는 지방조직에서 분비되는 유리지방산을 포함한 다양한 인슐린 저항성 관여 요소들이 골격근에서 섭취됨으로써 PI3 kinase 경로를 차단하기 전에 이러한 물질들의 분비를 억제하기 때문인 것으로 이해되고 있다 (Fig. 4).   일부 연구에서는 이러한 약물들이 직접적으로 근조직 내의 PPARγ를 자극함으로써 발생하는 효과라는 가능성 또한 제시 하고 있다. 이상과 같이 thiazolidinedione 계열 약물 사용에 따른 결과로 발생할 수 있는 부작용 중 한가지는 체중 증가이지만, 인슐린 저항성은 내장지방과 관련되어 있으므로 총괄적인 효과는 인슐린 저항성의 감소로 나타난다.     Thiazolidinedione계열 약물 치료가 도움이 되는 환자는 ?   현재 국내에서 thiazolidinedione 계열 약물의 보험 적용 기준은 여러 차례 수정 과정을 거친 결과 sulfonylurea 계열 약물 한가지 또는 metformin과 병용 투여시에만 인정하고 있다. 다른 질환에서도 마찬가지이지만 특히 당뇨병은 각 개인마다 다양한 특성과 진행 속도를 가지고 있으며 이러한 다양성은 유전적 또는 환경적 특성에 의해 결정 지어지는 것으로 알려져 있다. 하지만 당뇨병 발생의 병인론적 경과에서 보면 초기에 인슐린 저항성이 발생하고 이를 극복하려는 고인슐린혈증 과정을 거쳐 지속적인 고혈당이 발생함으로써 포도당 독성에 의한 췌장 베타세포 부전이 유발되고 결국 인슐린 부족 현상과 다양한 당뇨병 증상이 동반된다. 따라서 이론적인 측면에서는 thiazolidinedione 계열 약물은 진행된 당뇨병 환자 보다 초기 환자에 사용시 보다 큰 효과를 얻을 수 있으며 이러한 사실은 당뇨병 1차 예방 프로그램으로 2002년 Buchanan TA 등이 Diabetes Care에 발표한 임신성 당뇨병 과거력이 있는 여성에서 troglitazone 사용에 의한 당뇨병 발생 예방효과에 대한 연구 내용에서도 알 수 있다 (약 3년간 56 % 당뇨 발생 위험 감소). [DiaTreat Vol.3 No.1]