[순환기내과] 새로운 시각으로 본 죽상 동맥경화 경화증의 병인론(Ⅰ)

서 홍 석 고려의대 구로병원 심혈관센터 Hong-Seog Seo, M.D.&Ph.D. Dept. of Cardiology, Cardiovascular Center, Guro Hospital, Korea University College of Medicine.

서 론   나라가 발전하고 경제적으로 윤택해지면서 동반된 인간의 질병도 변화하고 있다. 즉 병도 후진국형과 선진국형이 있다. 우리나라도 예외가 아니다. 경제적으로 선진국 대열에 합류한 이후 우리나라에서는 심혈관질환의 유병률이 지속적으로 증가하고 있으며, IMF위기와 같은 사회적 스트레스가 심한 경우에는 보다 젊은 층의 사람들도 갑자기 쓰러지거나 돌연사가 증가되는 것을 경험한 바 있다.   이는 심혈관 질환의 원인이 생활습관과 밀접하여 흡연, 식생활의 변화, 스트레스, 운동, 비만 등이 직접 또는 간접으로 관여되어 있기 때문이다. 이러한 심혈관질환의 기저질환인 죽상동맥경화증은 아직도 정확한 원인이 알려져 있지 않다. 그러나 죽상동맥경화의 유병과 밀접한 관계가 있는 위험인자는 많이 알려져 있으며, 고혈압, 흡연, 고지혈증, 당뇨, 인슐린 저항성 및 복부비만, 운동부족 등이 해당된다. 또한 일단 발병된 죽상동맥경화의 치료는 매우 어렵기 때문에 위험인자를 질병이 발생하기 전에 교정하여 예방하는 것이 궁극적으로 가장 쉬우면서 효과적이다 .   죽상동맥경화의 조직학적 변화는 거의 대부분 의사들에게 혈관의 내막이 두꺼워지는 병(intimal hyperplasia)으로 알려져 있어, 내막에만 병이 국한되는 것으로 알고 있을 것이다. 그러나 실제로 죽상동맥경화는 혈관 내막에만 변화가 국한되는 것은 아니다. 혈관의 가장 내측에 있는 혈관내피세포의 이상을 초래하며, 내막의 경우 죽 모양의 콜레스테롤 덩어리와 주위의 섬유화 덮개가 형성되어 혈관이 굳어지게 하며, 중막의 근육세포는 파괴되어 얇아지고, 외막의 경우는 염증세포의 침윤으로 혈관의 재구도에 많은 변화를 초래시켜 궁극적으로 혈관이 좁아지게 하는데 일익을 담당하고 있다.   병리학적 관점에서 볼 때 중요한 것은 죽상 동맥경화증은 원인이나 위험인자가 무엇이든 결국 조직학적으로 거의 같은 병리 소견을 나타낸다는 것이다.   혈역학적으로는 어느 경우든지 혈관의 내경이 차차 줄어들던지 또는 병에 의해 약해진 부분이 파열되거나 침식되어 혈관 내에 갑자기 혈전이 형성되면서 혈관이 막히거나 급격히 좁아지는 것이 특징이다. 임상적으로도 독특한 특성을 나타내어 병이 상당히 진행될 때까지는 거의 누구나 본인이 이러한 병에 걸려있는지를 알 수 없다. 그러다가 어느 순간부터 갑자기 가슴이 아프던지, 또는 다른 증상이 나타난다.   즉 생명에 위태로운 경우도 아무런 경고가 없이 건강한 것처럼 지내고 있다는 것이 바로 큰 임상적 함정이라고 할 수 있다.     죽상동맥경화의 병인론과 병태생리학   현재까지 알려진 죽상동맥경화의 병인론을 간단히 소개해보면 Virshow(1856), Aschoff(1920), Anitschkow(1933) 등이 주장한 lipid hypothesis 로 이들은 토끼에 고지방식을 먹인 결과 사람의 죽상동맥경화와 비슷한 병변이 발생되었으며 저지방식을 먹이면 병소가 없어지는 것을 관찰보고 한 바 있다.   그러나 이들의 실험동물의 병변은 abundant lipophages, absent hyalinization of plaque, little sclerosis, little stenosis, no ulceration등의 소견으로 사람의 병소와는 상이하여 많은 차이를 보이고 있다. Crawford 와 Blankenhorn(1991)은 lipid autoxidation hypothesis를 주장하고 있으며, hypoxia(intimal thickening), high oxygen demand등으로 oxygen radical 의 생성과 변형이 일어나 죽상동맥경화가 발생한다는 이론이나 실제로 저산소증이 심한 폐순환 혈관이나, 청색증 심장병환자 및 동정맥 shunt와 fistuladml 경우에는 죽상동맥경화 병변이 발생하지 않으므로 이론과 실제가 일치하고 있지 않다.   그러나 그 후 Witzum (1994), Steinberg 및 Parthasarathy 등은 변형 LDL 이 단핵구의 chemotaxis를 유도하는 것을 증명함으로써 최근 다시 주목받고 있는 상황이다. 그 외에도 Von Rokitansky(1852)와 Duguid(1946)의 thrombogenic hypothesis, Duff 의 intimal injury hypothesis, Benditt 과 Benditt (1973)의 monoclonal hypothesis, Benditt 와 Schwartz의 unifying hypothesis, Hauss (1962), Chisolm (1991) 의 mechanical or hemodynamic hypothesis, Stehbens(1993)의 vascular fatigue hypothesis등이 있으나 정확히 이론과 실제가 일치되는 것은 없는 실정이다.   실제로 현재 가장 널리 받아 들여지고 있는 죽상동맥경화의 병인론은 Russel Ross의 손상에 대한 반응(res ponse to injury)과 Peter Libby등의 염증(inflammation)설이다. 즉 고콜레스테롤혈증, 고호모시스테인증, 고혈압, 바이러스나 세균의 직접적인 혈관감염, 방사선조사, 면역학적 손상 등 여러 손상으로 인해 혈관내피세포의 손상이 동반되고, 그에 따른 보다 많은 양의 혈중 콜레스테롤이 혈관내막(intima)으로 침투하며, 일단 내막의 콜레스테롤은 주위의 세포외기질(extracellular matrix)과 친화력이 강해 쉽게 혈액으로 다시 나가지 못하게 되어 산화가 시작된다.   초기 산화물질인 MM-LDL(minimally oxidized low density lipoprotein)은 강력한 염증야기 물질로서 주위 혈관벽 세포들이 각종 cytokines, adhesion molecules 및 chmoattractants를 생성하게 자극을 하여 결국 염증세포인 단핵구와 T-임파구가 침윤된다. 혈액내의 단핵구가 혈관벽 안으로 이동하면 거식세포로 형질변환되고 그곳의 변화된 콜레스테롤을 SR-B1등의 receptor를 통해 세포내로 섭취하여 결국 거품세포로 전환되어 혈관 내 축적되었던 콜레스테롤을 혈액 내로 방출하게 된다. 그러나 혈관손상이 계속되는 경우 계속적인 콜레스테롤의 혈관내 유입이 이러한 방어기전을 압도함에 따라 혈관내막에는 세포 내에 콜레스테롤이 가득 차 있는 거품세포의 층이 광범위하게 퍼지게 되며 이러한 상태를 병리학적 소견으로는 초기 동맥경화증의 전형적 소견인 지방선(fatty streak)이라고 하며 세포내에 많은 콜레스테롤이 함유되어 있는 것이 특징이다.   이 상태가 계속 진행되면 MM-LDL은 보다 심하게 산화된 Ox-LDL(oxidized LDL)이 형성되며 이 Ox-LDL의 성격은 MM-LDL과는 달리 염증성은 매우 약하나 세포독성이 강해 Ox-LDL을 다량 함유하고 있는 거품세포가 apoptosis를 일으키게 되어 세포외 간질에 콜레스테롤이 축적이 일어나기 시작한다. 이러한 세포외 간질내 콜레스테롤은 쉽게 합쳐져 무세포성 지방핵(acellular lipid core)을 형성하며 그와 동시에 혈관중막의 근육세포가 내막의 무세포성 지방핵의 안쪽으로 이동 증식하여 많은 양의 섬유화 조직을 형성함으로써 무세포성 지방핵을 감싸는 덮개를 형성한다.   즉 죽상반(atheroma)을 형성하는 것이다. 또한 혈관외막을 통해 pericyte 등이 이동 증식하여 칼슘의 침착이 발생하기도 한다. 이 과정이 상당기간 진행이 될 때까지는 혈관의 재구도 현상으로 혈관 벽의 변화에 비해 내경은 거의 변화가 없이 유지되기 때문에 거의 모든 환자들에서 아무런 증상을 느끼지 못하며 자신은 건강하다고 생각하는 것이 특징이다. 이 경우 증상이 없는 경우라도 미국의 보고에 의하면 10대에서 17%, 50대에서는 80%이상의 병변이 실제로 있는 것이 확인된 바 있다. 또한 관동맥 조영술 소견에서 정상을 나타낸 경우에도 보고에 따라 30~45%가 진행된 죽상반이 혈관내 초음파에서 관찰되기도 한다. 따라서 죽상동맥경화라는 질병은 중간에 죽상반의 파열이나 침식 등의 특별한 병태생리의 변화가 일어나지 않는다면 매우 안전한 양성의 질환임을 반증하는 결과이다.   질환이 진행되어 죽상반이 혈관 내경의 40%를 차지할 때까지는 혈관이 바깥으로 커지다가 그 후에는 내경이 갑자기 좁아진다는 것이다. 일단 내경이 75%정도 좁아지면 임상적으로 안정형 협심증 증상이 나타나기 시작하며 80~85%이상 좁아지면 불안정 협심증으로 진행된다. 그러나 이러한 방식으로 협심증이 진행되는 경우는 매우 경과가 느리기 때문에 임상적으로는 극히 일부분의 일부분의 환자에서 문제가 되다. 보다 심각한 경우는 대다수 심근경색이나 불안정 협심증 환자의 경우처럼 비교적 경한 협착 병변이 있다가 죽상반의 파열(rupture)로 인해 갑작스럽게 혈관내 혈전이 형성되어 혈류가 차단되거나 감소하여 갑자기 임상 증상이 발현되기 시작한다.   죽상반의 파열은 대개 세포외 간질에 형성되어 있는 무세포성 지질핵에 콜레스테롤이 풍부해지면, 주위에 거식세포와 T-세포의 침윤이 많아지고, 거식 세포에서 T-세포의 자극으로 MMP(matrix metalloproteinase)의 생성이 왕성해지고, 섬유질 덮개에 있는 근육세포의 이동과 증식을 T-세포가 억제하여 matrix 생성이 줄어들면 섬유질 덮개가 얇아지고 결국은 두께가 가장 얇은 어깨부위(shoulder)에 파열이 발생하는 것으로 알려져 있으며, statin등의 약제의 사용이 염증세포들의 침윤을 줄이고, 무세포성 지질핵의 크기를 줄임으로써 죽상반의 파열을 예방하는 것이다. 그러나 이들 환자의 1/5의 경우는 혈관 벽의 죽상반 파열이 관찰되지 않고 혈관 내 혈전이 형성되는 죽상반의 침식(erosion) 형태의 병소가 관찰되고 있다.     <차호 계속>   [출처 : DiaTreat Vol3. No3.]