[순환기내과] 새로운 시각으로 본 죽상 동맥경화 경화증의 병인론(Ⅱ)

서 홍 석 고려의대 구로병원 심혈관센터 Hong-Seog Seo, M.D.&Ph.D. Dept. of  Cardiology, Cardiovascular Center, Guro Hospital, Korea University College of Medicine

염증이라는 측면   동맥경화증의 초기에 여러 일련의 변화가 혈관벽에 일어난다. 원래 Ross 등이 주장한 죽상동맥경화의 최초의 시작은 혈관 내피세포의 탈락(denudation)이나 그 후 내피세포의 기능이상으로 정정한 바 있다.  내피세포의 기능이상을 초래하는 여러 원인들로는 1)LDL의 상승 및 변형 LDL, 2)흡연, 고혈압, 당뇨 등에 의한 유리기(free radicals), 3)유전적 변형(genetic alteration), 4)혈중 homocysteine의 상승, 5)Chlamydia pneumoniae 나 herpesvirus등과 같은 infectious microorganisms, 6)이들 요소의 복합적 경우 등을 들 수 있다.   이 경우 어떤 손상(injury)에 대한 혈관 내피세포의 보상적 반응이 정상과는 달라진다. 즉, 혈관벽에 대한 내피세포의 투과성(permeability)이 증가함은 물론이고 백혈구와 혈소판이 보다 쉽게 내피세포에 달라붙게(adhesiveness) 변화된다.   또한 내피세포가 항응고 작용보다는 친응고 작용이 강해지며, vasoactive molecues, cytokines, growth factors등을 분비하고, 이러한 원인이 제거되지 않으면 계속적으로 혈관내의 염증반응이 지속된다. 그 결과 염증반응은 다시 혈관내 중막층의 근육세포를 이동 및 증식시켜 병소를 점점 악화시켜 혈관벽이 두꺼워지고 단단해지나 혈관의 보상기전에 의해 혈관내경은 잘 유지시킨다. 혈관내의 염증세포는 과립구가 거의 없이 대부분이 단핵구가 변한 거식세포와 T-임파구의 특정세포군으로 이루어져 있다.    계속적인 염증반응으로 거식세포와 임파구의 수가 늘어나면서 hydrolytic enzymes, cytokines, chemokines 및 growth factors의 분비가 늘어나 결국은 혈관벽에 보다 많은 damage를 주고 국소적 괴사(focal necrosis)가 초래되기도 한다. 따라서 거식세포의 계속적인 증가, 근육세포의 이동 및 증식, 섬유화 조직의 형성등이 어우러져 경화 병소가 점점 커지고 괴사성 지방핵(necrotic lipid core)이 자라며 그 주위을 섬유성 덮개(fibrous capsule)가 감싸게 되면서 죽상반(atheroma)들을 형성한다.   혈관은 어느 시점에는 더 이상 늘어나지 못하고 죽상반이 커짐에 따라 내경이 차차 줄어들어 막히게 된다. 이 중 거의 모든 과정에서 염증세포인 거식세포와 T-임파구의 참여가 중요한 역할을 하기 때문에 죽상동맥경화는 일종의 염증질환이라 칭하게까지 되었다. 그러나 이 과정 중에서도 혈관내의 콜레스테롤의 끊임없는 제거작용이 유지되고 있기 때문인지 혈관이 막힐 정도의 심한 죽상반의 형성은 매우 드물며 실제로 거의 평생동안 아무런 임상적 질병이 없는 상태로 지내는 경우가 대다수이며 일부에서만 임상적 문제를 야기하고 있다. 여기서 중요한 점은 섬유성 덮개의 역할이다. 이 섬유성덮개는 혈관을 딱딱하게 하는 치명적인 결과를 초래하지만 해석을 달리하면 생명유지에 가장 필요한 요소라 할 수 있다.   실제로 불안정 협심증이나 급성심근경색증의 많은 경우에 이 섬유성 덮개가 얇아져 파열이 되고 그로 인한 혈관 내강에 갑작스런  혈전이 형성된 것이 문제를 일으킨 것이다. 여기서 덮개에 염증세포의 침윤이 증가되면 앞서 언급했듯이 여러 변화가 초래되어 덮개의 파열이 온다는 것으로 이는 죽상동맥경화의 염증설을 뒷받침하는 좋은 증거가 된다. 실제로 고위험군에서 CRP등의 상승이 있으면 급성 관동맥 증후군의 발생이 임박함을 시사하는 소견으로 해석할 수 있는 이유이다. (surrugate marker등에 대한 언급필요)     염증보다는 다른 측면   병리학적 측면에서 볼때 죽상동맥경화의 초기 여러 반응은 염증반응을 부인할 수 없다. 그러나 고콜레스테롤 혈증에서 혈관내 염증세포의 침윤 전에 무형의(amorphous)또는 막형의(membranous) 지질의 침착이 선행된다. 즉 염증세포의 침윤은 2차성임을 시사하는 소견이라고 판단된다. 즉 1차성 원인은 지질의 침착이라는 것이다.  또한 죽상동맥경화의 전형적 염증세포인 거식세포는 다른 염증성질환에서의 염증세포와는 특이한 모양을 하고 있다. 즉 거의 모든 거식세포는 거품세포를 형성한다는 것이다.   세포내 많은 콜레스테롤을 함유하기 때문이다. 이는 염증의 성격이 어떤 필요없는 물질을 제거하고자 하는 반응임을 나타내는 것으로 혈관내에 지나치게 많이 축적되어 있는 콜레스테롤을 제거하는 과정임을 강력히  시사하는 것이다. 또한 일반적인 급성염증에서 흔히 동반되는 과립구의 침착이나 만성염증의 심한 임파구 침윤은 거의 나타나지 않는다.     또한 혈관내 만성 염증이 동반되는 여러 질환에서 죽상동맥경화와는 다른 병리적 변화가 나타낸다. 혈관의 염증이 동반되는 질환은 질환의 종류에 따라 독특한 형태의 병리학적 소견을 나타내며, 침범되는 동맥 혈관의 크기도 일정하다.   죽상동맥경화가 발생되는 중간굵기의 동맥(medium-sized artery)에 주로 병변이 발생되는 결절성 동맥염(polyarteritis nodosa)이나 Kawasaki 동맥염의 경우 죽상동맥경화와는 판이한 병리학적 특성을 나타내고 있다. 그 외의 동맥염을 보면, 주로 큰 혈관에 병변이 나타나는 giant cell arteritis, Takayasu 동맥염이 있으며, 작은 작은 혈관(세동맥, 세정맥, 모세혈관)이 주로 침범되는 Wegener 과립종, micorscopic polyangiitis 등이 있으며, 모세혈관에만 침범하는 Goodpasture 증후군 등을 들 수 있다. 더불어 죽상동맥경화에 의한 혈류장애의 치료를 위해 시행한 관혈적 치료술인 혈관성형술 후 동반되는 염증세포의 침윤 또한 죽상동맥경화의 소견과는 확연히 다르다.    따라서 이들 질환이나 상태는 혈관내 다양한 염증변화를 동반하나 실제로 죽상동맥경화의 병변과는 상이한 형태의 병리조직소견을 나타내고 있어 죽상동맥경화를 단순한 염증질환으로 해석하는 것은 재고해 볼만하다. 치료적 측면에서 보면, 혈중 콜레스테롤을 낮추는 약제나 조직내 콜레스테롤의 제거를 도와주는 apolipoprotein E, HDL등을 투여하면 죽상동맥경화의 안정 및 퇴행이 일어나고 있으며, 염증반응도 줄어드는 반면, 염증 자체를 매개하는 2차 물질인 NF-κB 또는 TNF-α등을 억제하는 항염증제의 사용은 초기 죽상동맥경화 조직의 형성과 염증반응의 감소는 뚜렷하나 장기적 효과는 거의 보고되지 않고 있다.   기타 염증성 반응의 지표중에 하나인 CRP등의 상승이 동반되나 그 정도가 매우 미미하며, 기타 백혈구 수의 증가, ESR, fibrinogen의 상승 등 일반적인 염증지표의 상승이 거의 동반되지 않는다.     새로운 시각에서의 죽상동맥경화의 해석   죽상동맥경화는 선천적 또는 후천적으로 얻어진 일종의 대사질환의 하나로서 콜레스테롤이 혈관 내에 과다하게 축적되고 이것이 정상적으로 제거되지 못하여 결국 혈관내에 축적이 되며 이 축적된 콜레스테롤을 없애기 위한 염증반응을 포함한 여러 보상적 기전이 오히려 질병상태를 만들고 악화시키고 있다고 해석하는 것이 타당하다고 여겨진다.   콜레스테롤이 내막으로 들어오는 것은 1)혈관내피세포를 통하는 transcytosis(ferrying of LDL in vesicular bodies across the endothelial cell), 2)내피세포나 그 사이를 통하는 것(sieving through porous pathways between or through the endothelial cells)으로 알려져 있다. 혈관 내로 들어온 콜레스테롤이 정상적인 경우는 여러 콜레스테롤의 제거장치가 잘 작동하여 정상적으로 혈관이 잘 유지가 되나 어떤 이유에서 혈관내피세포의 이상기능이 동반되면 과량의 콜레스테롤이 혈관내막에 도달하고 이를 제거하는 과정이 작동하더라도 혈관내로의 지속적인 콜레스테롤의 과유입은 제거장치의 끊임없는 작동을 유도하여 오히려 나쁜 여러 변화를 초래하고 결과적으로 죽상동맥경화와 같은 질병상태를 초래하는 것으로 해석된다.   물론 콜레스테롤의 혈관내로의 유입이 심하지 않더라도 노화 등에 의해 약간 효율이 떨어진 콜레스테롤의 제거 장치가 작동되더라도 결과는 비슷하게 초래될 수 있으리라 생각되며, 이는 Wallace 등이 주장하는 mitochondrial mutation과의 연관성을 시사하는 소견으로 해석할 수 있다. 침윤된 콜레스테롤이 빨리 제거되기 위해 oxidation 등의 변화가 초래되고 탐식세포가 SR-B1 수용체를 통해 흡수하며 이과정을 보다 효율적으로 돕기 위해 염증 반응을 매개시키는 tumor necrosis factor(TNF)α, interleukin-1, macrophage colony-stimulating factor 등이 혈관세포에 의해 분비된다.   즉 이러한 염증반응이 콜레스테롤의 초기제거를 위한 중요한 방법이며, 변형된 LDL이 혈관 내피세포와 혈관 중막 근육세포에 미치는 영향을 최소화하기 위한 것이다. 따라서 이것을 단순한 염증으로 해석하기보다는 축적물질의 제거를 위한 2차적 반응으로 해석하는 것이 타당하다는 의견인 것이다.   죽상동맥경화에서의 가장 중요한 병리 소견중의 하나인 거식세포 및 거품세포의 형성은 지질 및 콜레스테롤이 축적되는 다른 질환에서도 잘 관찰되고 있다. 대표적으로 가족성 고콜레스테롤혈증,   Tangier’s disease, Nieman-Pick’s type C disease, Gaucher’s disease 등을 들 수 있다. 가족성 고콜레스테롤 혈증은 세포막에 콜레스테롤을 받아들이는 수용체가 없어 세포 내에는 필요한 콜레스테롤이 거의 없으나 혈중에는 콜레스테롤이 넘쳐나는 경우로 결국 혈관내로 콜레스테롤이 많이 침투되어 어린 나이에 이미 진행된 죽상동맥경화가 발생되는 대표적 질환이다.   Tangier’s disease는 세포내 필요없는 콜레스테롤을 혈중으로 방출하는 과정에서 세포막 안쪽에서 바깥으로 콜레스테롤을 전달하는 ATP-binding cassette A1이라는 세포막 transporter의 고장 때문에 세포에서 콜레스테롤을 배출할 수가 없어 축적되며, 이 과정 중에 HDL이 불안정해짐으로써 혈중 HDL의 농도가 매우 낮아지고 이 과정이 악순환되어 발생하는 병으로 세계적으로 약 60여가구에서만 발생된 희귀질환이다.   Nieman-Pick’s type C disease 역시 희귀질환으로, 세포에서 콜레스테롤이 필요한 경우를 대비하여 세포자체에서 콜레스테롤을 생산할 뿐 아니라 LDL수용체를 통해 받아들인 혈중 콜레스테롤을 이용하는 과정에서 lysosomal enzyme defect에 의해 LDL 수용체를 통해 받아들인 콜레스테롤이 효소와 분리가 안됨으로써 세포내 콜레스테롤이 축적되어 일어나는 질환이다.   Gaucher's disease 역시 일종의 lysosomal storage disease로서 glucocerebroside의 결함으로 인한 지질대사물질이 세포내 축적되는 질환이다. 이들 대사성 질환들은 언급한 바 모두 표적장기에 거식세포와 거품세포를 형성하고 있으며, 모두 염증세포의 침윤과 면역학적 반응이 경하나 동반되어 있어 이는 죽상동맥경화에서의 일련의 변화와 같은 맥락으로 해석할 수 있다. 따라서 죽상동맥경화를 염증질환으로 해석하는 것보다는 일종의 대사 질환으로 해설하는 것이 보다 합리적이라 생각한다.             죽상동맥경화의 병인론을 밝히기 위한 새로운 실험의 시도   본 교실에서는 죽상동맥경화가 일종의 콜레스테롤의 제거과정에서 발생되는 2차적 현상인지 아니면 독립적인 질환인지를 밝히기 위해  apolipoprotein E dificient mouse를 이용한 여러 실험을 시행하고 있다. 또한  생체 내에 거식 세포를 모두 제거할 수 있는 실험약제를 이용하여 죽상동맥이 발생하기 전에 이들 약제의 투여시 과연 죽상동맥경화 병변이 발생할 수 있는지, 또는 이미 발생된 죽상동맥경화의 병소에 어떤 영향을 미치는지 등에 관한 다양한 실험을 현재 진행 중에 있다.         결 언   보다 근본적인 치료와 예방을 위해 죽상동맥경화를 단순한 혈관내에 콜레스테롤이 많아져서 발생하는 염증질환으로 보는 시각을 교정할 필요가 있다.   [출처 : DiaTreat Vol3. No4.]