[순환기내과] 심부전 환자의 최신 진단 기법 - B - type Natriuretic Peptide의 임상 적용에 관하여 -

전은석 성균관의대 삼성서울병원 심장혈관센터 Eun-Seok Jeon, M.D.&Ph.D. Dept. of Medicine, Cardiac and Vascular Center, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine.

서 론   최근 우리나라는 인구의 고령화가 급속히 진행되어, 60세 이상 인구는 1980년 약 6%에서 2000년 약 11%로 증가하였다. 특히 60세 이상 고령자에서 심혈관 질환에 의한 사망률이 가장 높다(통계청 2000년 인구조사).   국내에서 심혈관 질환 중 심부전의 유병률 및 발생빈도는 아직 확실하지 않으나, 국내 10개 대학에서 조사한 자료에 의하면 심부전으로 입원한 환자의 원인질환은 허혈성 심질환(32.3%), 심근증(22.7%), 고혈압성 심질환(16.5%), 심장판막증(13.5%)의 순으로 보고되고, 울혈성 심부전 환자의 생존율은 1년 (86.5%), 2년 (73.6%), 3년 (66.8%), 4년 58%로 5년 생존율은 50% 정도로 추정된다.   특히, 심부전의 원인 질환 중 허혈성 심질환이 가장 많고, 이에 의한 심부전의 예후는 가장 나쁘다. 심장 중재술의 기술 발전과  협심증의 적극적인 치료는 향후 심부전, 특히 고령 환자에서의 심부전 유병률을 현저히 증가시킬 것으로 생각된다. 미국의 경우 울혈성 심부전 환자는 매년 40만명의 환자가 발생하고, 90만명의 환자가 입원하며 25만명이 사망하여, 이에 의한 사망자는 인구 10만명 당 106명으로 유방암과 후천성 면역결핍을 합한 사망자수보다 많고, 5년 생존율은 50% 이하로 보고된다.   1980년 이후 심부전의 병태생리기전의 개념이 혈역학적 가설에서 신경호르몬 가설(neurohormonal theory)로 변화하면서, 치료 역시 급성 심부전의 입원 치료에서 외래를 중심으로 한 심부전의 발생 및 진행을 억제하는 치료로 변화하였고, 안지오텐진 전환효소 억제제와 베타차단제 등의 약물치료는 심부전 환자의 생존율과 삶의 질을 향상시켰고, 심부전 사망률을 현저히 감소시켰다 (Fig. 1).    그러나 심부전으로 입원하여 치료 후 퇴원한 환자들의 평균 생존기간이 1.47년으로 보고되고 있어, 심부전 치료의 비약적 발전에도 불구하고 심부전의 사망률과 유병률은 아직 높은 상태일 뿐 아니라 환자의 생활의 질(quality of life)이나 증상에 의한 부담도 높은 상태다. 본 연구강좌에서는 심부전의 감별 진단과 치료 및 예후 평가에 유용한 B-type natriuretic peptide (BNP) 의 임상적 유용성을 알아보고자 한다.      B-Type Natriuretic Peptide (BNP)   1. BNP의 구조 및 생리작용 Natriuretic peptide 는 혈역학적 자극(충만압, 용적 증가, shear stress) 에 반응하여 심방 또는 심실에서 분비되는데, A-type, B-type, C-type으로 구분되며 공통적으로 17개의 아미노산으로 구성된 loop 구조를 가지고 있다. 이 중 BNP는 심실 용적 증가와 압력과부하 등 혈역학적 자극에 반응하여 심근세포에서 분비되며 좌심실이 주된 생성 장기이다. 심근세포에서 생성된 proBNP(108개 아미노산)는 생물학적 작용이 없는 N-terminal (NT-proBNP, 76개 아미노산)과 생물학적 작용이 있는 C-terminal (BNP, 32개 아미노산)로 나뉘어 혈중으로 분비된다 (Fig. 2).    BNP의 생리 작용은 염분 배출, 이뇨, 혈압 강하, 평활근 이완을 일으키고, renin 및 aldosterone 분비를 억제하며, 심근 섬유화를 방지한다. 혈중 BNP의 주요 공급원은 심장이지만 1) 신부전, 복수가 있는 간경변, primary aldosteronism등의 수분저류나, 2) 신부전에 의한 청소율의 저하가 있거나,  3) 갑상선 질환, 쿠싱 증후군 등의 생성 증가 등의 심장외 질환에 의해 상승할 수 있다.    2. BNP 또는 NT-proBNP의 임상적 응용 1) 심부전의 진단 BNP의 혈중 농도는 심부전 환자에서 상승되어 있으며, 호흡곤란의 감별 진단 및 심부전 진단에 많은 도움을 주고 있고 (Table 1), 특히 심부전 증상에 비례하여 혈중 농도는 더욱 증가한다 (Fig. 3).   호흡곤란을 주소로 응급실을 내원한 환자 1,586명을 대상으로 한 대규모 연구에서 BNP cut-off value를 100pg/mL로 하였을 때 진단적 정확도(accuracy)가 83.4%이고, cut-off value를 50 pg/mL로 하면 negative predictive value 96%로서 심부전을 rule out 할 수 있는 좋은 방법임을 보고하였다. 임상적 판단과 BNP 수치를 종합하여 판단하면 더욱 우수한 결과를 보였다.       2) 좌심실 기능 부전의 검색 혈중 BNP 농도는 심실 기능 부전을 예측하는데 사용할 수 있다. 임상적으로 심실 수축기능부전 환자에서 좌심실 구혈률과 BNP 농도는 중증도의 상관관계를 보이고, 좌심실 구혈률이 감소한 환자의 감별이 가능한데, 좌심실 구혈률이 58%이하, 즉 기능 저하가 있는 환자의 감별시 BNP cut-off 수치를 21.2 pmol/L (73 pg/mL)로 하였을 때 예민도 95%, 특이도 85% 이다. 최근의 BNP와 NT-proBNP의 농도를 이용한 연구에서, 심실 구혈률 40%이하를 색출하는 데 있어 두 방법 간에 유의한 차이는 없다.   수축기 기능 장애, 확장기 기능 장애, 수축기와 확장기 장애를 구분한 연구에서  혈중 BNP 농도는 세 군에서 모두 상승되고, 특히 수축기 장애와 혼합 장애의 경우 더욱 상승된다. 이 연구의 경우에는 좌심실 기능 장애가 전체 환자의 47.5%로 매우 높아, 좌심실 기능 장애의 유병률이 낮은 그룹에서는 유용성이 떨어진다. 특히, 단독 확장기 장애는 수축기 장애 보다는 혈중 BNP 농도가 낮아 정상군과 겹치는 부분이 상당히 많다. 따라서, 연구 대상군에서 심부전의 유병률은 BNP나 NT-proBNP의 cut-off 치를 결정하는 중요한 요소가 될 수 있어 결과 해석에 신중을 기하여야 한다.    3) 심부전 및 심근 경색후의 예후 평가 및 예측 BNP의 혈중 농도는 심부전증 환자의 중요한 예후지표로 사용될 수 있다. 만성 심부전 환자의 24개월 추적 연구에서 사망자군의 평균 BNP 농도는 436±82 pg/mL 이었고, 생존자는 89±15 pg/mL로 유의한 차이를 보였다. BNP가 10 pg/mL 상승함에 따라 3%정도의 위험이 증가하고, 또 다른 연구에서는 BNP 수치가 106 pg/mL 이상인 군은 2년간 약 80%의 사망률을 보였다. 새로 진단된 심부전 환자에서 치료 전 BNP 농도를 측정하여, 평균 38개월을 추적한 연구에서 심혈관계 사망을 예측할 수 있는 NT-proBNP와 BNP의 적정 cut-off 수치는 각각 367.2 pmol/L, 138.8 pmol/L (480 pg/mL)이었다. 발표된 여러 연구 결과들을 종합하면 BNP 혹은 NT-proBNP는 심부전의 중증도 및 예후 평가에 유용하다는 것을 알 수 있다.    BNP 혈중 농도와 심근 경색 후 사망률의 관계는 초기 심근 경색 후 NT-proBNP는 160 pmol/L (1353 pg/ml, pmol x 8.457 = pm/ml,), BNP의 경우에는 34 pmol/L (118pg/mL)이 사망 예측이 가능한 cut-off 치였고, 심부전의 예측치는 NT-proBNP 는 145 pmol/L, BNP는 32 pmol/L가 cut-off 치가 예민도 80% 정도로 적절하였다. 따라서, BNP나 NT-proBNP를 측정하는 것은 심근경색 후 환자에서 고위험군과 저위험군을 분류하는 데 도움을 줄 수 있다고 하겠다.   4) 치료 효과의 평가와 치료 약제의 선택 심부전증 환자의 치료에서 증상호전을 위한 임상적인 치료는 흔히 이뇨제, 강심제 투여로 쉽게 목적을 달성할 수 있지만, 특히 환자들의 장기 예후에 도움을 주는 약제의 선택에 있어서, 어떤 환자에, 어떤 약제를, 얼마만큼 사용해야 할 지에 대한 객관적인 치료지침이 없다. BNP와 NT-proBNP는 좌심실 기능과 예후를 반영하는 강력한 인자로 알려져 있고, 특히 심실내압의 증가에 따라 분비되므로 BNP 또는 NT-proBNP의 혈중치가 정상화될 때까지 적극적으로 치료하면 심실내압을 충분히 감소시킬 수 있을 것이므로 이들의 혈중 농도는 심부전증 치료의 합리적인 목표로 삼을 수 있다.   증상이 있는 좌심실 부전에 의한 심부전 환자를 대상으로 NT-proBNP (목표치 200 pmol/L=1690 pg/ml) guide 하에 치료를 하고 다른 그룹은 임상적 기준에 의해 치료를 하였다. NT-proBNP guide 하에 치료한 군이 심혈관 사고가 유의하게 적었고, 첫 심혈관 사고가 생기는 시간도 늦어졌다. NT-proBNP guide 하에 치료한 군이 이뇨제와 ACE 저해제의 용량 증가가 더 많았다.   또 NT-proBNP 수치가 NT-proBNP guide 하에 치료한 군은 79 pmol/L 감소한 반면, 고식적 치료군은 3 pmol/L 만 감소하였다. 현재 NT-proBNP 농도를 100 pmol/L (845 pg/ml)로 더욱 낮추고, 베타차단제와 spironolactone을 포함한 최신 치료를 하는 심부전 환자를 대상으로 연구 중으로 이 연구 결과가 나오면 심부전 치료에 있어서 NT-proBNP guide 치료의 효능을 더욱 잘 보여줄 것으로 기대된다.     맺는말   이상 전술한 내용을 요약하면, BNP나 NT-pro-BNP의 혈중 농도는  1) 심부전의 감별진단에 유용하고, 특히 응급실에 호흡곤란을 주소로 내원한 환자에서 다른 임상 증상과 조합을 하면 진단적 가치가 매우 크고, 2) 심부전의 정도 및 좌심실 기능 부전 정도와 비례하며, 3) 급성 심근경색증 후 좌심실 기능부전의 진단 및 예후 예측에 도움이 되고, 4) 효율적인 심부전 치료의 지표가 될 수 있고, 5) 치료환자군의 선택과 치료 계속 여부 등을 판정하게 할 수 있으나, 6) 일반인에서 무증상의 좌심실 기능 부전을 색출하는 검사로서 사용될 수는 있으나, positive predictive value가 너무 낮아 그 유용성이 떨어진다.   심장 중재술의 기술 발전과  협심증의 적극적인 치료는 향후 심부전, 특히 고령 환자에서의 심부전 유병률을 현저히 증가시킬 것으로 생각된다. 심부전의 주관적 증상 여부와 관계없이 상술한 BNP 또는 NT-proBNP의 측정은 심부전의 조기 진단을 가능하게 하였고, 신경호르몬 가설에 의한 여러 약물 치료 효과 판정에 도움을 줄 수 있어 임상적으로 유용하게 사용될 것으로 생각된다.   [출처 : DiaTreat Vol3. No4.]