[혈액종양내과] 비소세포암의 내과적 치료 Chemotherapy for Non-Small Cell Lung Cancer

김 주 항  연세의대 세브란스병원  내과 Kim, Joo-Hang, M.D.Ph.D., Dept. of Internal Medicine, Yonsei University College of Medicine

서  론   비소세포 폐암 환자의 50%는 이미 폐 이외의 부위에 전이를 동반한 상태에서 진단되고, 10∼15%의 환자는 국소적으로 진행되어 절제가 불가능한 상태로 진단된다. 또한, 근치적 절제술을 시행받은 환자라고 할지라도 약 50%의 환자는 재발하게 된다. 이러한 관점에서 볼 때 비소세포성 폐암 환자의 약 80%는 병의 경과 과정 중 어느 시점에서는 항암제 치료가 필요하게 된다. 하지만 아직까지도 비소세포성 폐암 환자에 대한 항암제 치료의 효과에 대해서는 논란의 여지가 있는 실정이다.   또한 국소 진행성 비소세포성 폐암의 치료에서도 유도항암요법 및 수술후 보조항암요법의 효과에 대해서는 아직까지 그 효과가 완전하게 증명되지는 않았다.  따라서 비교적 최근까지도 근치적 절제술이 불가능한 비소세포 폐암 환자의 대다수는 아무런 치료를 받지 않거나, 증상 완화 목적의 방사선 치료가 표준치료로 생각되어져 왔다.1,2)   그러나 최근 non -small cell lung cancer collaborative group에서 정리한 meta-analysis의 결과는 수술후 cisplatin을 근간으로 하는 항암요법을 시행한 환자에서 수술만을 시행한 환자에 비해서 사망위험을 13%, 방사선요법과 병용하여 투여한 경우 방사선요법만을 시행한 군에 비하여 사망위험을 13%, 항암요법과 보조요법을 병용한 경우 보조요법만을 시행한 군에 비하여 사망위험을 27% 감소시킴을 보고 하고 있다.3,4) 이러한 결론을 바탕으로 현재에는 cisplatin을 근간으로 하는 병용항암요법이 비소세포성 폐암 환자들의 표준치료로 널리 사용되고 있는 실정이다.   본 글에서는 절제가 불가능한 비소세포성 폐암 환자에서의 항암제 치료에 대하여 최근에 개발된 신약을 중심으로 살펴보고자 한다.   1. 절제 불가능한 비소세포  폐암에 대한 항암제 치료 전통적으로 비소세포 폐암에 효과적인 약제로 cisplatin, ifosfamide, mitomycin, vindesin, etoposide 등이 널리 사용되었으나, 이들을 단독으로 사용할 경우 반응률은 10∼20%에 달하며 이들 약제들을 병용하여 투여할 경우는 반응률이 20∼40%정도이며, 약간의 생존기간 연장을 기대할 수 있다.1)   비교적 최근에 개발되어 사용되기 시작한 vinorelbine,  paclitaxel 및 docetaxel의 taxane, gemcitabine, topotecan 및 irinotecan의 topoisomerase-I inhibitor 등은 단독 요법으로 약 20∼30%의 반응률을 보이는데 이러한 새로운 약제들의 효과는 기존의 항암제들을 단독으로 사용하였을 때에 비해 획기적인 결과들이다(Table 1).5)   또한, 새로운 약제들을 기존 약제들과 병용하거나, 새로운 약제 두세가지를 병용하는 등의 다양한 임상연구들이 시행되고 있는데, 이들 연구 결과 50% 내외의 높은 반응률과 제4기 진행 비소세포암의 1년 생존율의 향상을 보여 비소세포성 폐암의 항암요법에 새로운 전기를 맞게 되었다(Table 2).   그러나 최근 ASCO에서 발표된 결과에 의하면 신약과 cisplatin을 병용하여 사용한 경우 각 병용요법군 간에 반응률과 생존율의 차이는 없었다.   1) Vinorelbine Vinorelbine은 vinblastine의 신경독성을 경감시킨 semi-synthetic 5’ Nor-Vinca-Alkaloid로서 유방암과 비소세포성 폐암에 항암효과가 있다. Vinca alkaloids의 주작용은 mitotic spindle poison으로 유사분열 중 chromosomal segregation에 손상을 입히는데, vinorelbine은 mitotic spindle의 microtubule에 선택적으로 작용하기 때문에 axonal microtubule과의 결합능은 비교적 낮아 신경독성은 경미하다. Vinorelbine의 주된 부작용은 neutropenia이며, peripheral neuropathy는 vincristine이나 vinblastine보다 axonal microtubule에 대한 결합력이 떨어지므로 경미하다.    소화기계 부작용으로 변비의 발생이 흔하며, vesicant이기 때문에 extravasation의 위험에 대비하여 주의를 기울여야 한다. Vinorelbine은 비소세포성 폐암을 겨냥한 새로운 항암제들 중에서 가장 먼저 FDA의 승인을 얻어 임상에 적용된 약제로 비소세포성 폐암을 대상으로 한 2상 및 3상 시험에서 vinorelbine를 단독투여한 경우 20% 내외의 반응률과 29∼40주의 중앙 생존기간을 보였다(Table 1).5,7) Vinorelbine은 단독투여시 30 ㎎/㎡의 용량을 1주마다 사용하며, 다른 약제와의 병용시에는 용량과 빈도를 조절해야 한다. Vinorelbine의 단독투여는 특히 내과적인 문제로 cisplatin을 투여할 수 없는 환자에게 추천된다.   Le Chevalier 등은 600명 이상의 비소세포성 폐암 환자를 대상으로 무작위 비교연구를 시행하여, 치료반응률이 vinorelbine을 단독투여한 경우 14%, vindesine/cisplatin 군은 19%, vinorelbine/cisplatin 군은 30%, 그리고 vinorelbine/cisplatin 군의 중앙생존기간은 40주, 1년 생존율을 35%로 각각 보고하고 있다.(Table 3).8,9) SWOG의 연구에서는 cisplatin 단독투여와 vinorelbine/cisplatin 병용요법을 비교하여 vinorelbine/cisplatin의 병용이 더 효과적이었다(Table 3).   2) Taxanes: Paclitaxel과 Docetaxel Paclitaxel과 docetaxel은 독특한 구조 및 작용기전과 더불어 탁월한 항암효과로 1990년대에 들어 각광을 받고 있는 항암제들이다. Taxanes는 tubulin에 결합하여 tubulin의 polymerization을 촉진하고 생성된 microtubule의 depolymerization을 방해한다. 결과적으로 세포분열시에 방추사의 작용이 방해를 받게 되며, 따라서 세포분열의 중기와 말기 사이에 정지하게 된다.   이러한 세포손상후 세포의 운명은 대개 아포프토시스의 과정으로 가는 것으로 생각된다. Paclitaxel과 docetaxel 사이에 작용기전에는 차이가 없고, docetaxel이 paclitaxel에 비해 tubulin과의 결합능이 조금 더 우수하고, 세포살해능도 조금 더 낫지만, 실제 환자에 사용시에는 부작용의 면에서 더 민감하므로 실제 치료에는 차이가 없다. 많은 환자에서 치료후 2∼4일에 근육통을 호소하나, 대부분 일시적 현상으로 치료에 영향을 미치지는 않는다.   Docetaxel에 특이하게 나타나는 부작용으로 capillary permeability의 증가에 의해 부종, 체중증가, 복수 등 third space fluid collection 등이 일어난다.   (1) Paclitaxel Paclitaxel은 비소세포 폐암 환자를 대상으로 한 제2상 임상시험에서 단독 투여시 반응률이 26%, 중앙생존기간이 37.3주(24∼56주), 1년 생존율이 41%였다(Table 1).5) 이러한 결과는 비소세포성 폐암에서 기존의 항암제를 단독으로 사용하였을 경우에는 얻을 수 없었던 성적이었다. 초기에는 주로 24시간 지속주입방법이 사용되었으나, 최근에는 주로 3시간의 단시간 주입방법이 사용되고 있으며, 주입시간에 따른 각각의 항암효과는 비슷하며, 단독요법의 경우 200∼225 ㎎/㎡의 용량이 추천된다.1)    Paclitaxel은 cisplatin과의 병용 투여로 상승효과를 나타내는데, paclitaxel과 cisplatin을 병용한 제2상 임상시험에서는 42%(31∼56%)의 반응률과 40% 전후의 1년 생존율이 보고되고 있다(Table 2).1,5) ECOG의 연구에서 paclitaxel 고용량(250 ㎎/㎡) 및 표준용량(135 ㎎/㎡)을 cisplatin의 병용과 etoposide/cisplatin의 병용을 비교하였는데, 두가지 용량의 paclitaxel 병용군이 각각 27∼32%의 반응률과 41∼43주의 중앙생존기간을 보여 etoposide/cisplatin 병용군에 비해 좋은 성적을 얻었다 (Table 4). 11)   Carboplatin은 cisplatin과 마찬가지로 비소세포성 폐암에 효과적인 약제로 cisplatin에 비해 독성이 적어 paclitaxel과의 병용이 시도되고 있다. Paclitaxel과 carboplatin의 2상 임상시험의 성적은 46%의 반응률, 38주의 중앙생존기간, 40∼45%의 1년 생존율을 보인다(Table2). 또한 paclitaxel/ cisplatin 병용에 비해 혈소판 감소증이나 말초신경증의 빈도가 적게 나타난다. 이러한 결과를 바탕으로  ECOG, SWOG 및 CALGB 등에서 paclitaxel/carboplatin 병용과 다른 병용요법과의 비교연구가 진행중이다.6)   (2) Docetaxel 비소세포성 폐암에서 docetaxel 단독투여는 2상 임상시험에서 약 26%의 반응률과 41주(27∼48주)의 중앙생존기간을 보인다(Table 1).5) 이중 가장 획기적인 보고는 cisplatin을 포함하는 병용요법에 실패한 44명의 비소세포성 폐암 환자들을 대상으로 한 Fossella 등의 연구로 반응률이 21%, 반응지속기간이 17주, 생존기간이 42주였다.12)    대부분의 연구에서 docetaxel은  60∼100㎎/㎡의 용량이 사용된다. 이 두 용량간에 무작위 비교는 없으나, 100㎎/㎡를 사용하였을 경우 29%, 60㎎/㎡을 사용하였을 경우 23%의 반응률을 보인다. 그러나, 다른 약제와의 병용시 독성이 문제가 되므로 이 경우에는 60㎎/㎡이 추천된다.   Docetaxel과 cisplatin의 병용시  약 35%의 반응률과 35주의 중앙생존기간을 보이는데(Table 2), 이러한 결과는 paclitaxel을 cisplatin 혹은 carboplatin과 병용하였을 때의 성적에 비해 약간 떨어지는 결과이다. Cisplatin과의 병용시 docetaxel을 100㎎/㎡ 사용한 경우, 60㎎/㎡을 사용한 경우에 비해 오히려 생존율이 감소되는 경향을 보이는데 이는 docetaxel의 고용량에 따른 독성이 증가하기 때문으로 생각된다. 또한, docetaxel/cisplatin 의 병용요법의 성적이 docetaxel 단독치료 성적과 크게 다르지 않아 cisplatin을 추가하는 것이 임상적으로 도움이 되는지 여부는 확실치 않다.6)   3) Gemcitabine Gemcitabine(diflurodeoxycytidine)은 cytosine arabinoside와 같은 피리미딘 유사체 항대사물질이다. Gemcitabine은 비소세포 폐암(NSCLC), 췌장암, 방광암, 진행성 유방암 및 cisplatin-난치성 난소암에 효과를 나타내고 있다. Gemcitabine의 부작용은 경미하여 WHO 분류 3, 4등급의 호중구 감소증은 용량과 관련하여 1%였으며, WHO 분류 3, 4등급의 혈소판 감소증 역시 용량과 관련해 0.1%미만이었다. 비혈액계 부작용은 경미하고, 조절이 용이하였으나,  말초부종, 무력증, 일시적인 권태감 및 간효소치의 증가 등이 보고되고  있다.   Gemcitabine은 일반적으로 800∼1250㎎/㎡을 1주 간격으로 3주 투여후 1주 쉬는 용법이 사용되는데, 용량이 800 ㎎/㎡ 이하인 경우에는 효과가 없다. 약 500명 이상의 비소세포성 폐암 환자를 대상으로 한 gemcitabine단독요법의 2상 임상시험에서 반응률은 21%였고, 중앙생존기간은 21∼49주였다(Table 1).5) 비록 방사선학적으로 규명된 치료반응은 대상 환자의 약 ¼에서만 보였으나, 증상 완화와 활동능력의 향상 등 임상적인 호전은 이 약제로 치료받은 환자의 60∼75%에서 나타났다. 특히 gemcitabine의 단독요법과 etoposide/cisplatin의 병용요법을 비교한 2개의 연구에서 반응률과 생존율에서 큰 차이는 보이지 않으면서도 항암제에 의한 독성은 gemcitabine단독 치료군에서 현저하게 적었다(Table 5).15,16)    따라서, gemcitabine은 부작용이 적고, 작용기전이 독특하여 다른 약제와의 병용에 있어 우선적인 고려 대상이 될 수 있다. Gemcitabine은 cisplatin 혹은 carboplatin과 병용하여 사용할 경우 단독요법에 비하여 탁월한 효과를 보이는데, gemcitabine과 cisplatin의 2상 임상시험 결과 반응율은 47%(29∼54%), 중앙생존기간은 57주, 1년 생존율은 35∼61%로 보고되고 있다(Table 2).5,17,18)   4) Topoisomerase Ⅰ Inhibitor Topoisomerase-I은 이중 중쇄(double-stranded)DNA와 공유결합을 이루어 복제와 RNA 전사과정 중 DNA helix를 풀어 단일쇄(single-strand)의 절단을 유도하며, 복제되는 DNA의 구조에 따라 torsional tension을 완화시킨다.   Topoisomerase Ⅰ inhibitor는 결합된 DNA-topoisomerase Ⅰ enzyme에 공유결합을 통하여 DNA breakage-releasing과정을 억제한다. DNA와 topoisomerase-I이  결합한 상태에서 double-stranded DNA의 uncoiling은 일어나지만 DNA의 재결합은 억제되며, 그때 진행되던 복제 단일쇄의 구조가 topoisomerase-I-DNA 복합체와 충돌하게 되어 구조가 붕괴되며, 결국 세포사망을 유발하게 된다.   (1) CPT-11(Irinotecan) Irinotecan은 최근까지 많은 in vitro와 in vivo 연구를 통하여 대장암, 자궁경부암, 식도암, 신장암, 난소암, 유방암, 두경부암, 비소세포성 폐암 등의 다양한 세포주들에 의미 있는 세포살상 효과가 있음을 확인할 수 있었다. Dose limiting toxicity는 용량 및 투여방법에 따라 다양하며, 가장 빈번한 부작용으로는 설사와 중성구 감소증이 있다. 중등도 이상의 설사는 약 20%에서 보고되고 있으며, 보통 5∼7일 정도 지속되나, 초기 묽은 변이나 복통을 호소하는 시기에 적극적인 유지치료로 완화시킬 수 있다. 비소세포성 폐암 환자에서 irinotecan의 반응률은 약 27%, 중앙생존기간은 35주 정도이다(Table 1).  Irinotecan과 cisplatin을 병용한 경우에는 44%의 반응률과 34주의 중앙생존기간을 보인다(Table 2).5)   (2) Topotecan Topotecan은 camptothecin의 반합성 수용성 유도체로 10-hydroxycampto-thecin의 A-ring의 9-position에 stable chain이 있으며, 감수성을 보이는 종양으로는 신장암, 난소암, 유방암, 대장암, 폐암 등이 있다. Dose limiting toxicity는 골수억제로 중성구 감소증과 혈소판 감소증이 심하며, 특히 혈소판 감소증은 지속적인 투여시에 보다 자주 발생한다. 비혈액학적 독성은 경미하여 쉽게 회복된다.   Topotecan은 비소세포성 폐암에서 단독으로 사용하였을 경우 치료반응은 13%(0∼25%), 중앙생존기간은 38주로 irinotecan의 경우와 마찬가지로 다른 새로운 항암제에 비해 성적이 저조하다. Topotecan과 cisplatin과의 병용요법은 22명의 비소세포성 폐암 환자들을 대상으로 22%의 반응률과 32주의 중앙생존기간이 보고되고 있다(Table 2).5)   2. 수술전 유도항암요법 비소세포 폐암에 대한 수술전 유도항암제 치료는 대부분 2상시험으로 유도항암요법의 효과에 대한 결론을 내리는데 어려운 점이 있으나, 다음과 같은 결론을 얻을 수 있었다. 첫째, 반응률이 약 50∼75%로 높은 항암효과를 보였다. 둘째, 약 15%의 환자에서 병리학적으로 완전 반응이 유도되었다. 셋째, 이러한 수술전 유도항암요법은 비교적 안전하였다.4) 이러한 결론을 바탕으로 두개의 제3상 임상시험이 시행되어 매우 고무적인 결과를 얻을 수 있었다(Table 6).   Rosell 등은 3기 비소세포성 폐암 환자 60명을 대상으로 무작위로 수술군과 MIP(mitomycin-C, ifosfamide, cisplatin) 유도항암요법 3회후 수술군으로 나누어 치료를 하였다. 그 결과 유도항암요법에 의한 반응률은 60%였으며, 생존율과 생존기간도 대조군에 비하여 현저하게 증가하였다.19) 또한, Roth 등에 의한 연구에서도 CEP(cyclophosphamide etoposide cisplatin) 3회 유도항암요법후 수술한 군에서 반응률은 35%에 불과하였지만, 대조군에 비하여 생존율과 생존기간이 현저하게 증가되었다.20)   그러나, 이들 연구에서는 대상환자의 수가 적고, 대조군과 치료군간의 예후인자의 균형이 이루어지지 않은 점 등이 문제점으로 지적되고 있다.  그러나, 현재 신약들을 이용한 수술전 유도항암요법의 효과에 대한 연구가 활발하게 진행되고 있는 바 좋은 결과가 기대된다.   3. 수술후 보조항암요법 비소세포성 폐암의 경우 비록 근치적 절제수술을 시행받은 환자라고 할지라도 임파선 전이가 있거나, T3 이상의 병변인 경우 장기 생존하는 경우는 드물다. 따라서 이들 환자들의 예후를 향상시키기 위하여 수술후 보조적으로 방사선치료나 항암제치료가 시도되고 있다. 그러나 수술후 보조방사선치료의 경우 국소재발율은 감소시키나 환자의 생존기간을 연장시킬 수는 없는 것으로 알려지고 있다.   그 이유로써 수술후 재발환자의 대부분은 원격전이로 사망하게 되기 때문이며, 결국 현미경적 전이병소가 문제가 되며, 이는 수술후  보조항암요법 필요성의 이론적 근거가 되고 있다. 미국의 Lung Cancer Study Group(LCSG)에서는 보조항암요법에 관한  3개의 연속적인 임상시험을 진행하였는데, 4∼6회의 CAP (cyclopho-sphamide, adriamycin, cisplatin)을 사용하였다(Table 7).   Homles 등은 근치적절제술을 시행한 130명의 stage II/IIIA 비소세포성 폐암(선암 및 대세포암) 환자들을 대상으로 6회의 CAP와 흉강내 BCG 및 경구 levamisol을 투여하는 것을 비교하였는데, CAP 치료군에서 전체 재발율이 감소하고, 중앙생존기간이 연장 되었으나 통계적인 의의는 없었다.21)  또한, Lad 등은 완전 절제가 안된 164명의 비소세포성 폐암 환자를 대상으로 방사선치료 단독과 방사선치료에 CAP를 추가하는 병용요법군을 비교한 결과 항암요법을 받은 환자군에서 재발까지의 기간과 생존기간이 연장되는 경향을 보였다.22)    최근의 연구로는 Felde 등이 완전 절제가 시행된 269명의 stage I환자들을 대상으로 대조군과 CAP 치료군을 비교하였는데, 양군간에 유의한 차이를 보이지 않았다.23) 반면에 Niranene 등이 핀란드에서 시행한 연구에서는 근치적 절제술을 시행 받은 110명의 환자들 중 CAP 보조 항암요법을 투여받은 환자군에서 재발율과 생존기간이 유의하게 향상됨을 보고하였다.24) 그러나, 현재까지의 연구들은 임상시험 대상자들의 병기가 매우 다양하고, 불완전하게 절제된 환자들이 일부 포함되었거나, 림프절 전이가 있거나 없는 환자들이 모두 포함되어 있어 결과의 해석에 어려운 점이 있다.   따라서, 비소세포성 폐암에서 수술후 보조항암요법의 효과에 대해서는  아직 완전하게 증명되지는 않은 상태로 현재 표준요법으로 시행되지는 않는 실정이다. 그러나 신약과 cisplatin의 병용요법인 경우 현재 표준요법의 하나인 etoposide/cisplatin 병용요법에 비하여 반응률이 높아 새로운 항암제를 이용한 보조항암요법의 효과를 평가하기 위한 임상시험이 진행 중이며 좋은 결과를 기대할 수 있으리라 생각된다.    4. 요약 및 향후 전략 1) 최근의 meta-analysis에서 진행성 비소세포 폐암 환자에 cisplatin을 근간으로 하는 항암제치료는 대조군에 비하여 사망위험을 의미 있게 감소시키는 것으로 분석되고 있다. 또한, 새로운 항암제의 개발로 인해 치료 반응률에 괄목할만한 향상도 관찰되고 있다. 따라서 향후 신약들을 중심으로 한 다양한 병용치료의 임상연구가 필요하리라고 생각된다.   2) 비 소세포 폐암에서 수술전 유도항암제치료와 수술후 보조항암제치료는 여러 연구에서 좋은 효과를 얻었으나, 아직은 표준치료로 시행되지는 않는 실정이다. 앞으로 대규모의 비교 임상시험을 통하여 수술전 유도항암제치료와 수술후 보조항암제치료의 효과를 증명하는 것이 필요하며, 신약들을 중심으로 한 병용요법으로 좀 더 좋은 결과를 얻을 수 있을 것으로 기대된다.   [출처 : CDMC Vol.1, No.2]