[혈액종양내과] 위암의 진단 Current Opinions for Diagnosis of Gastric Cancer

정 현 채  서울의대 서울대병원 내과  Hyun Chae Jung, M.D.& Ph.D., Dept. of Internal Medicine, Seoul National University College of Medicine

서  론   전세계적으로 위암은 그 빈도가 차츰 감소하고 있다고 알려지고는 있으나, 두 번째 높은 암 사망률을 보이고 있으며 우리 나라, 일본 등의 아시아와 동유럽, 남아메리카에서 발생률이 높다. 우리나라의 위암은 전 악성 종양의 1위를 차지할 뿐만 아니라 암 사망률도 1위를 기록하고 있어 임상에서는 물론 국민 보건 차원에서도 매우 중요한 질환이다.1,2)   위암은 해부학적 특성상 자각증상이 늦게 나타나므로 진행된 상태에서 발견되는 경우가 많아 수술을 하더라도 그 예후가 불량하고, 방사선 및 항암 요법에도 잘 반응하지 않는다. 위암은 위암세포의 침윤 정도, 림프절 및 타장기의 전이 유무에 따라 예후가 다르며 진행성 위암인 경우 5년 생존율이 20∼40%인 것에 반하여, 조기위암은 80∼90%에 이르므로 현재로서는 조기발견과 이에 따른 조기치료만이 최선의 방법이다.3)   1950년대 일본에서 위내시경에 의한 집단 검진이 시작되면서 위암 진단의 역사는 내시경기기와 진단술의 발달에 의존하게 된다. 현재까지 특히, 조기위암의 발견에는 내시경의 역할이 크고 조직 생검을 겸할 수 있어 위암의 진단율을 높이는데 결정적인 역할을 하고 있다.   지난 1962년에 일본 소화기내시경학회에서 제정된 조기위암의 분류법이 지금까지 통용되고 있으나, 최근에는 통상적인 내시경 검사로는 약간의 염증성 변화만 보이는 점막의 미세한 병변 부위에서도 조기위암이 발견되면서 진단 기준도 확대되고 있다. 일본의 경우 1cm 미만의 소(small)위암 또는 0.5 cm 미만의 미소(minute) 위암의 발견 빈도가 증가하면서 위암의 5년 생존율도 꾸준히 증가하고 있어 위암의 조기발견의 중요성이 더욱 더 강조되고 있다.4)  본고에서는 위암 진단 방법과 그간의 국내외 성적 및 최신 진단 기법 등에 대하여 기술하고자 한다.     진단 방법   1. 상부위장관 조영술 상부위장관 조영술은 바륨을 이용하여 위점막을 도포해서 위의 병변을 자세히 관찰하여 진단하는 방법으로, 과거에는 방사선과 검사중 위를 진단하는 중요한 검사 방법이었다. 그러나 내시경 검사 기구 및 수기의 발달에 따라 그 역할이 많이 축소되었다. 하지만 수술전 위전체를 한눈에 파악할 수 있는 장점이 있어 위암환자에서는 아직 많이 이용되고 있다.   그리고 양성 위궤양 환자에서 궤양 주위의 부종이 심하여 내시경 검사상 악성 궤양과의 감별이 어렵거나, 미만성의 Borrmann 4형의 암일 경우 진단에 도움을 줄 수가 있다. 진단율은 시술자의 숙련도나 진단능력에 따라 다르나 전문가의 경우 전체 조기위암의 70∼80%, 그중 5∼10 mm크기의 소(small)위암의 60%, 5mm이하의 미소(minute)암의 10%에 이르는 것으로 알려져 있다.5)   2. 내시경 내시경 검사는 내시경 기기의 발달과 색소 내시경, 약물학적 내시경, 확대 내시경 등의 보조적인 방법과 내시경 검사 방법의 개선으로 진단율이 높아지고 직접 생검할 수 있는 장점이 있어 조기위암 진단의 유용성을 인정받고 있다. 위암에서의 위내시경의 진단율은 조기위암 및 진행성 위암에 따라 다르지만, 대개 90%이상으로 되어 있으며 조직 검사를 동시에 시행할 경우 위암 진단에 대한 예민도 96%, 특이도 99%로 매우 높은 편이다.6)   1) 조기 위암 조기위암은 림프절 전이에 관계없이 위점막이나 점막하층에만 국한된 것으로 정의되며 그 개념은 Ewing, Gutman, Mallory 등에 의해 기술되고 이후 Stout가 superficial carcinoma란 이름으로 60명의 환자를 93%의 5년 생존율과 함께 보고하였다. 1962년 일본 내시경학회에서는 조기위암의 정의와 함께 그 분류를 제창하게 되었다. 조기위암에 대한 관심의 고조는 일반적으로 진행성 위암이 수술후 5년 생존율이 20∼40%인 반면7) 조기위암의 5년 생존율은 월등히 좋아 80∼90%로8) 예후에 큰 차이가 있기 때문이다.   일본에서는 1960년대부터 조기위암에 대한 체계적인 지식 및 진단법의 발전이 이루어져 왔고 집단검진 등의 실시로 조기위암이 전체위암중 차지하는 비중은 계속 높아져 현재 50%이상을 차지하고 있다. 이에 따라 위암의 생존율도 크게  향상 되었다.8) 위암이 수위를 차지하고 있는 우리 나라에서도 조기위암은 큰 관심의 대상이 되고 있다. 1960년대 말부터 조기위암에 대한 인식이 새로워지고 이중조영술을 이용한 위조영술과 위내시경이 도입되어 조기진단이 증가하고 있으나 몇몇 보고자들에 의해 보고되는 상태이다. 서울대학교병원에서 조사한 바에 의하면 1974년에서 1992년까지 위암으로 수술을 받은 환자 중 조기위암의 빈도는 16.4%였고9) 1997년 한해 동안 수술을 받은 환자들(657예) 중 조기위암은 35.3%로 점점 조기위암의 비중이 높아지고 있다.10)   2) 조기위암은 진행성 위암의 초기 단계인가? 조기위암은 시간이 경과함에 따라 진행성 위암으로 진행한다는 가정 하에 설정된 개념이다. 그러나 조기위암은 진행성 위암과 별개의 질환이라는 일부의 주장도 있다. 즉 조기위암은 침습적이지 않고 천천히 자라며 완치 가능한 상태인데 반하여 진행성 위암은 보다 침습적이고 공격적이어서 완치가 드물다는 것이다. 실제로 조기위암상태가 80개월간 유지된 증례가 보고된 바가 있다.11) 그리고 일부 연구에서 보고된, 림프절 전이에도 불구하고 조기위암은 예후가 좋다는 점, 조기위암의 평균 연령은 항상 진행성 위암보다 젊지 않다는 점 및 조기위암은 특정 국가에서 더 흔하다는 점은 조기위암이 별개의 질환이라는 주장을 뒷받침 한다.   이에 반하여 조기위암은 진행성 위암으로 이행한다는 보고도 많다. 육안적으로 조기위암이었던 것이 병리학적으로 조기위암인지는 확신할 수 없으나, 진행성 위암으로 진단된 환자의 과거 내시경 소견이 육안적으로 조기위암의 소견이었다는 것과12) 육안적으로 조기위암이면서 수술을 거부한 환자가 종국에는 진행성 위암이 되었다는 보고가 이에 해당된다.13) 또한 수술 후 절제면에서 조기위암이 남아 있던 예에서 진행성 위암으로 진행하였음이 보고 되었으며 동물실험에서도 nitroso 화합물에 의해서 유발된 조기위암이 진행성 위암으로 진행함이 증명되었다.14) 그러나 조기위암을 거쳐서 진행성 위암이 된다 하더라도 조기위암의 얼마만큼이 얼마의 기간을 거쳐서 진행성 위암이 되는지는 확실하지 않다.    조기위암의 자연사를 파악하기 위한 전향적 연구에서는 육안적으로 진단된 조기위암의 50%가 37개월 후에 진행성 위암으로 이행함을 보여주고 있으나15) 조기위암이 진행성 위암으로 발전하는 것을 생체내에서 증명하기는 불가능하다. 조기위암은 병리학적인 진단이므로 확진을 위해서는 외과적으로 제거되어야하고 이럴 경우 관찰이 중단되기 때문이다.   3) 조기위암의 내시경적 진단 및 분류 위내시경에 의한 조기위암의 확진율은 상부위장관 조영술보다도 우수한 것으로 알려져 있다. 일반적으로 위내시경 관찰에 의한 확진율은 85∼90%로 알려져 있으며, 직시하 생검을 병용함으로써 진단의 정확성을 95%이상 높일 수 있다고 한다. 서울대병원에서 1985년부터 1988년까지 4년간 수술로 확진된 조기위암 224예를 대상으로 한 연구에서16) 내시경 검사의 육안적 소견만으로 악성궤양을 진단한 경우는 91%인 203예 였고 1차 조직검사에 암세포가 발견된 경우는 93%인 208예 였다. 처음 생검에서 암세포가 나오지 않은 16예 중 2예는 수술을 받았으며 나머지 14예는 2번째 생검을 시행하였는데, 이중 11예에서 암세포가 발견되었다. 나머지 3예는 3번째 생검에서 암세포가 발견되었다(그림 1).   육안적 소견으로 위암의 심달도(depth of invasion)상태를 조기위암의 상태로, 즉 점막과 점막하에 국한된 것을 진단한 경우는 55%인 122예 였다. 그 외는 최종적으로 조기위암임에도 불구하고 육안적 소견은 진행성 위암으로 진단한 경우가 29%인 64예, 암추정 진단이  8%인 17예, 양성 위궤양으로 진단이 8%인 17예,  병소를 찾지 못한 경우가 1예 였다.   전체적으로 위내시경에 의한 위암 진단율은 91%였고 생검을 병용한 위암의 최종 진단율은 98.7%이며 조기위암의 진단율은 55%였다. 그리고 1990년대 보고된 예를 살펴보면 위내시경의 위암 진단율은 94%, 조기위암 진단율은 83.5%로 다소 향상된 결과를 보였다.17)   조기위암은 크기가 클수록 내시경에 의한 진단율은 증가하는 것으로 알려져 있다.16) 상부위장관조영술에 의한 조기위암의 발견 한계가 0.5∼1cm이라고 보고한데 반해 위내시경 및 생검으로 이 한계는 더욱 낮아질 것으로 생각된다. 위치에 따른 조기위암의 진단율은 유문부와 체부사이에는 큰 차이가 없지만, 위 전벽의 진단율이 62.5%로 가장 높고 위 대만부의 진단율은 43.5%로 가장 낮아 상당한 차이가 있었다.16)  이는 해부학적 구조상 위 대만부의 주름이 많아 위내시경으로 관찰의 어려움이 있고 진행성 위암으로의 진단이 많았기 때문이라고 생각되며, 상부위장관조영술에서 위 전벽검사의 어려움과는 대조적이다.   조기위암은 일본 내시경학회에서 <그림 2>와 같이 분류하고 있으며 현재에는 대체적으로 세계각국에서 이 분류법이 널리 사용되고 있다. 조기위암중 IIc와 III형이 가장 많은 것으로 보고되기도 하고18) I형이 15%, IIa형이 10%, IIb형이 0.5%, IIc형이 65%, III형이 15%로 IIc형이 제일 많다고 보고되기도 한다.19) 우리 나라의 경우에는 IIc형이 49.4%로 가장 많았고 IIc+III형이 19.3%로 그 다음으로 많았고 III형은 2.1%로 오히려 적었는데16) 이와 같이 보고자들마다 빈도에 차이가 있는 것은 조기위암의 육안적인 형태학적 분류가 전형적인 예보다는 복합적으로 나타나서 애매모호한 경우가 많이 있고 Ichikawa 등의 보고와 마찬가지로 보는 이에 따라 차이가 많이 나기 때문이다. 조기위암은 크게 융기형과 함요형으로 대별할 수 있으며 그 특징은 다음과 같다(그림 3).   (1) 융기형 조기위암 I형 조기위암은 아유경성 혹은 무경성의 반구상 융기를 보이는 경우가 많으며, 유경성 I형의 조기위암은 빈도는 적지만 과형성성 용종과 감별이 어렵다. IIa형 조기위암은 비교적 명료한 편평한 융기를 정하고 모양은 선종과 매우 흡사하다. I형 조기위암은 주변에 IIa형의 부분을 동반하고 있는 경우가 많다. 점막암에서는 병변의 크기가 2cm이하가 많고, 유경성이며, 표면이 평활하고, 백태가 덮여 있지 않고 출혈하는 경향이 적다.   (2) 함요형 조기위암 함요형 조기위암은 대부분에서 함요 그 자체와 그곳을 향하여 집중되는 점막주름으로 구성된다. 이 경우에 함요 부분은 순수한 암성미란이 되며 이곳에 이차적으로 발생하는 궤양성 병변에 의하여 점막집중이 나타나게 된다. 집중하는 점막주름은 함요면을 향하여 가늘어짐(tapering), 곤봉상 비대(clubbing), 중단(interruption), 융합(fusion)등으로 표현되는 변화가 나타나며 이런 변화는 원칙적으로 악성질환을 시사한다(그림 4, 그림 5). 궤양의 변연도 양성궤양과는 달리 벌레 먹은 모양처럼 불규칙한 경계를 보이며 자발성 출혈이 관찰된다. 그러나 이러한 감별점이 모든 예에서 적용되지는 않으며 예외가 있기 때문에 조직검사를 통한 확진이 필요하다(그림 6).   (3) IIb형 조기위암 병변의 함몰 또는 융기 등이 뚜렷하지 않아 간과하기 쉬운 형태로 조기위암 중에서도 적은 부분을 차지하는 것으로 보고되고 있다. 위내시경 검사를 시행 받은 IIb형 조기위암 환자의 위내시경 소견은 색조변화가 가장 많아 주변점막보다 붉게 보였던 경우가 61.6%였고 주변점막보다 퇴색하여 보였던 경우가 15.4%였다.20) 1989년부터 1993년까지 서울대병원에서 IIb형 조기위암으로 수술을 통하여 확진받은 환자 13예를 대상으로 한 연구에 의하면21) 위내시경 소견에서 주된 병변이 함몰된 형태로 관찰된 경우가 6예(40%)로 많았고 출혈 및 점막의 색조변화가 주 소견이었다. 따라서 위내시경 검사시 색조변화 및 출혈이 발견되면 IIb형 조기위암의 가능성을 생각하고 반드시 병변의 여러 곳에서 조직검사를 하는 것이 요구된다.   4) 진행성 위암             진행성 위암은 암이 근육층 이상을 침윤한 것으로서 Borrmann 분류가 널리 사용되고 있다(그림 7).    Borrmann형은 위점막의 융기와 궤양 같은 점막 고저의 변화와 침윤이라는 횡측의 변화를 기본으로 1∼4형으로 구분한다. Borrmann형은 현재 세계 각국에서 널리 사용되고 있으나 비교적 초기와 중기에 잘 맞는 분류법이다. 우리 나라의 경우 1형은 4.0%, 2형은 25.9%, 3형은 37.5%, 4형은 31.7%로 보고한 경우도 있고22), 또한 1형은 2.8%, 2형은 19%, 3형은 54.2%, 4형은 7.6%로 보고하기도23) 하여 각형에 빈도에는 다소 차이가 있으나 전반적으로는 2형과 3형이 많음을 알 수 있다 이러한 위암의 육안적 분류는 단순한 기록의 편리함뿐만 아니라 예후에도 관련되어 Borrmann 1형과 2형이 3형과 4형보다 생존율이 높다.   1992년부터 1993년간까지 2년간 서울대병원에서 위내시경 검사후 위절제술을 받고 진행성 위암으로 확진된 환자 381예를 대상으로 한 연구를24) 살펴보면, 이중 고유근층으로 확진된 예는 62예, 비고유근층위암으로 확진된 예는 319예로 이들을 대상으로 위내시경의 진단적 가치를 알아보았다. 전체 381예 중 수술전 위내시경의 육안적 소견만으로 악성 궤양을 진단한 예는 94%인 357예로 고유근층위암 62예 중 82%인 51예였으며 비고유근층위암 319예 중에서는 96%인 306예로 심달도에 따른 진단율은 역시 그 침윤범위가 깊어질수록 내시경 진단의 정확도가 높아짐을 알 수가 있었다. 위내시경 직시하 생검에서 누적 양성률은 첫 번째에서 91%, 두 번째에서 95.5%, 세 번째에서 96%였다. 고유근층위암의 누적 생검률은 98%로 고유근층위암의 진단에서는 조직생검이 중요한 역할을 하였다. 비고유근층위암과 고유근층위암에서의 Borrmann형에 따른 내시경적 정확성은 <표 1>과 같다.   3. 색소 내시경 검사 색소 내시경 검사는 위장관의 미세병변부를 관찰하는데 있어 매우 유용한 검사로 알려져 왔으며 특히 암의 조기진단에 중요한 역할을 하고 있다. 그 방법으로 대조법(contrast method), 반응법(reaction method), 염색법(staining method)등이 있고 사용되는 색소도 methylene blue, Lugol solution, toluidin blue, Evans blue, Congo red등 다양하며 이들을 단독 또는 병용하여 사용한다(표 2).   위장의 검사에 이용되는 색소로는 methylene blue, Congo red, indigocarmine등이 있으며 위점막의 미세구조를 관찰하거나, 위산 분비영역 그리고 장상피 화생을 알 수 있다. Methylene blue는 장상피 화생에서 흡수되기 때문에 심한 장상피 화생에 위치한 polypoid, differentiated cancer의 진단에 좋고, Congo red는 위산에 의해 red color 가 blue black color로 변하기 때문에 위산 분비 영역에 유용하다.25)   4. 내시경적 초음파 단층촬영술(Endoscopic Ultrasonography) 일반적인 체외 주사 초음파 검사법은 비만한 사람에서의 지방 조직에 의한 초음파의 감소나 장관내 공기 및 폐의 공기, 복수, 뼈 등에 의한 장애 요인에 의하여 검사의  제약을 받는 경우가 많다. 내시경적 초음파 단층촬영술은 이러한 단점을 극복하며 더욱 상세한 화상을 얻을 수 있어 소화관 질환 및 췌장, 담도계 및 비뇨생식계 질환에 이용이 증대되고  있다. 내시경적 초음파 단층촬영술은 높은 해상력으로  위장에서 위벽의 5층 구조의 초음파상의 변화를 해석하므로써  객관적인 암 심달도 진단에 그 유용성이 높이 인정되고 있다.26) 최근에는 내시경적 치료에 적응이 되는 위암을 결정하기 위하여 그 중요성이 인식되고 있다.    원격 전이(distant metastasis)의 평가는 초음파의 투과 깊이가 제한되므로 EUS의 정확도가 떨어지게 된다. 특히 간우엽은 정확히 평가하기가 힘들기 때문에 피부를 통한 초음파 검사나 복부 전산화 단층촬영(CT)가 필요하다. 림프절에 대한 평가도 다소 제한적인데 이는 정상적으로 소화관벽 주위의 림프절은 주변 지방조직과 에코형태가 비슷하기 때문에 EUS상 관찰이 잘 안되는 경우도 있기 때문이다. 현재로는 모든 위암환자에게 EUS가 추천되지는 않으며 조기위암에서 내시경적 점막술을 시행하기 전 등의 경우에 제한되어 이용되고 있다.   5. 복부 초음파 검사 복부 초음파 검사로 위암의 병기를 결정하면 한 번 검사로 위암자체의 T-staging, 림프절 전이, 간 전이, 복강내 파종, 그리고 난소 전이 등을 알 수 있다. 특히 우리나라 성인은 서양인에 비해 뱃가죽이 얇고 뱃 속의 지방층이 적어 여러 장기를 보는데 비교적 쉽고 위암 덩어리도 찾기 쉽다. 특히 말기 위암환자는 마른 경우가 많은데 이런 경우는 CT보다 유리하다. 그러나 검사자에 따라 주관적이고 영상 소견 판독의 유동성이 많은 점이 약점이다.    6. 복부 전산화 단층촬영술(abdomen CT) 복부 전산화 단층촬영술은 종양의 침윤 정도뿐만 아니라 림프절 전이 및 원격 전이를 비교적 객관적으로 판단할 수 있는 장점을 갖고 있어 현재 위암의 병기 결정에 유용한 검사방법으로 인정받고 있다.  1991년부터 1992년 위암 수술전 복부초음파와 전산화 단층촬영을 시행한 연구를27) 살펴보면, 위주위 림프절의 전이를 진단하는 예민도는 복부 초음파(US) 20%, 복부 전산화 단층촬영(CT) 26.6%로 비슷하였고 췌장 침윤의 검사 예민도는 CT 60%, US 20%로 CT가 우수하였다.   그러나 CT에서 췌장 침윤이 있다고 판독한 9예 중 6예에서 위양성(false-positive)으로 대부분 수술이 가능하였다. 이 연구 결과로 복부 초음파 검사와 전산화 촬영 모두 수술전 병기 결정에 한계점이 있으며 특히 CT상의 췌장 침윤은 시험적 개복술의 금기(contraindication)로 삼기에는 무리가 있음을 알 수 있었다.     위암의 병기   위암은 심달도, 림프절 전이와 원격 전이에 따라 병기를 구분하는데 1984년 UICC, AJCC와 JJC에서 제정되고, 1985년 UICC와 AJCC에서 승인한 병기결정 방법이 임상적 예후와 일치도가 높아 널리 사용하고 있다. 이 분류법은 암의 침윤 정도(T), 림프절 전이(N)와 원격 전이(M)로 병기를 정하는 것으로서 특히 림프절 전이를 중시한 것이 특징이다(그림 8).   T1은 암이 점막하층까지만 있는 경우, T2는 근육층 또는 장막하층까지 침범한 경우, T3은 장막을 침범했으나 주변장기의 침윤은 없는 경우이다(그림 9).   림프절 전이에서 N0은 림프절 전이가 없는 경우, N1은 원발 암병소 주변으로부터 3cm이내의 위주위 림프절(perigastric lymph node)전이가 있는 경우이다. N2는 원발 병소로부터 3cm이상, 또는 좌위동맥간 림프절(left gastric artery lymph node), 총간동맥간 림프절(common hepatic artery lymph node), 비동맥간 림프절(splenic artery lymph node), 복강동맥주위 림프절(celiac lymph node)에 전이가 있는 경우이다. M0은 원격 전이가 없는 것이며, M1은 원격 전이가 있는 것이다. 대동맥방(paraaortic), 간십이지장(hepatoduodenal), 췌후부(retropancreatic)와 간엽성(mesenteric)림프절은 M1로 간주한다. 위암은 병기에 따라 치료법과 예후 예측에 차이가 있기 때문에 위암진단시  병기진단을 병행하여야 한다.   [출처 : CDMC Vol.1, No.1]