[혈액종양내과] 폐암의 진단 Current Opinion in the Diagnosis of Lung Cancer

김 우 성  울산의대 서울아산병원 내과 Woo-Sung Kim, M.D.Ph.D., Dept. of Internal Medicine, Asan Medical Center, University of Ulsan  College of Medicine,

서  론   폐암은 미국을 비롯한 세계 여러나라에서 가장 흔한 암사망의 원인질환이고,1) 국내에서도 1999년 암사망 원인질환 중 위암에 이어 2위로 보고되었다. 폐암은 대부분 흡연에 기인하므로, 흡연을 하지 않음으로써 예방이 가능한 암종이다. 폐암 진단시 15%는 국소성질환으로서 5년 생존율이 48%이고, 25%는 국소림프절 전이상태로서 5년 생존율이 18%이며, 55% 이상에서는 원격전이 상태인데, 이 경우에는 5년 생존율이 2%에 불과하다.1) 폐암 전체의 5년 생존율은 평균 14%이다.1) 폐암의 발병연령은 35세 이전은 드물고 45세 이상이 되면 발생률이 급증하여, 55~65세에 최다 빈도를 보인다. 폐암발병의 위험인자는 흡연 이외에도 폐기능 검사상의 기류폐쇄가 폐암발병과 밀접한 관계가 있음이 알려져 있으며,2) 폐암의 가족력, 석면과 라돈가스 등의 호흡기 발암물질에 대한 노출력 및 폐 혹은 기타의 호흡기와 소화기 암의 병력 등이 있다.2,3) 또한 20~30 pack-years의 흡연력이 폐암 발생 위험의 역치이므로, 연령과 흡연력 pack-years를 합한 값이 70 이상인 경우 폐암 발병 위험도가 유의하게 높아진다.3) 폐암은 항암제로 치료하는 소세포 폐암(small cell carcinoma, Fig. 1)과 수술 치료가 가능한 비소세포(non-small cell)암 그리고 기타의 폐암으로 분류하며,1) 조직학적 분류상 선암(adenocarcinoma), 편평상피암(squamous cell carcinoma), 소세포암 및 대세포암(large cell carcinoma)의 4대 유형암이 약 90%를 차지한다.1,3∼4)     미국에서는 선암이 가장 흔한 암종으로 되어 있으나, 국내보고에서는 편평상피암이 최다 빈도를 보인다.5)     폐암의 조기진단   폐암의 발병위험은 있으나 증상이 없는 사람들을 대상으로 폐암의 크기가 작고 치유가 가능한 시기에 조기진단을 하기 위한 선별검사(screening)의 노력이 있어 왔다. 그러나 흉부방사선촬영과 객담 세포진을 이용한 선별검사의 결과, 질병에 의한 사망률(disease-specific mortality)의 감소를 가져오지 못했다.6,7) 조기발견된 폐암에서 예후가 불량했던 것은 폐암 진단시 발견이 안된 전이에 기인하는 것으로 해석된다.6) 최근 저방사선량(low-dose) 흉부전산화단층촬영(CT) 기법의 개발로 저방사선량 CT를 이용한 선별검사에 대한 연구가 진행 중이다(Table 1).7)     Early Lung Cancer Action Project의 결과를 보면8) 과거 연구와 비교하여 더 많은 예의 폐암을 진단하고(1000명당 27 대 7.6~9.1), 절제가능한 조기폐암예도 많았다. 그러나  진행된 병기 폐암의 유병예가 감소하지 않았으므로(1000명당 3 대 2.1∼3.8), CT선별검사에 의한 진단시 폐암병기가 하향되어(stage shift) 사망률이 감소할지는 아직 알 수 없다. 또한 CT선별검사를 시행한 대상인의 23%에서 결절이 발견되었으며 이들 결절의 진단적 평가가 간단하지 않다는 점이 문제가 된다.7) 한편 상기 영상촬영법 외에 객담, 폐포세척술 혹은 형광기관지경검사를 포함한 기관지조직검사의 가검물로 면역염색, 암성변화, 유전학적 돌연변이(p53과 K-ras), telomerase 활성도, microsatellite 불안정성, 그리고 비정상적 DNA methylation 등의 암관련 변화여부를 분석하는 연구가 진행 중이다.7) 이들 검사법은 작은 폐말초 병변에 대해 예민도와 특이도가 떨어지며 가검물을 얻기위해 침습적 수기를 해야한다는 제한이 있으므로, 현재로서는 흉부영상검사에 대한 보완적 검사로 간주할 수 있다. 폐암의 크기가 반드시 임상 경과와 일치하지는 않는다. 즉, 작은 크기의 폐암이 생물학적으로 공격적(aggressive) 행동 양상을 보일 수 있으며, 5 mm(약 108 세포수) 크기의 폐암이 1 cm(약 109 세포수), 심지어는 3 cm(2.7x 10 10 세포수) 직경의 폐암보다 좋은 예후를 보인다는 증거가 없다. 폐암에 의한 사망시점에서의 종양세포수가 1012개 정도이므로 5mm~3cm의 병변은 모두 폐암 질병경과상 후반부에 속한다고 할 수 있다. T1N0M0 510예를 대상으로 한 연구에서8) 폐암크기와 생존율 간에 상관관계가 없었으며, I 병기 폐암 환자들의 다수가 5년내 사망하므로 진단시 잠복한 암병소가 퍼져있을 가능성을 시사한다. 최근의 실험적 연구 결과들을 보면 1cm직경의 종양이 전이후 종양형성 보다는 대개 세포고사(apoptosis)가 이루어지지만, 24시간에 3~6백만개의 암세포를 퍼뜨릴 수 있음이 보고되었다. 전이의 시점은 종양 크기 1~2mm시 혈관형성 시기에 이미 발생한 것으로 추정된다. 그러므로 폐암 조기진단의 필요성은 높지만, 폐암의 선별검사가 정착되려면 임의추출방식의 임상실험 혹은 수학적 모델 연구에 의하여 폐암 사망률 감소의 입증이 선행되어야 한다.7)     폐암의 임상소견6)   폐암은 5~15%에서 무증상시기에 발견될 수 있다. 이는 대개 건강진단 혹은 다른 이유로 시행한 정규흉부방사선 촬영소견상 발견되는 경우로서, 폐암의 자연경과상 비교적 조기에 발견되는 경우이므로 수술적 치료에 의한 완치가능성이 있다는 점이 임상적으로 중요하다.   1. 폐암 자체 혹은 흉곽내 확산(spread)에 의한 국소적 증상 (Table 2)     폐암의 기도를 중심으로 한 중추성 성장에 의한 증상은 기침, 호흡곤란, 객혈과 천명 등이 있으며, 폐 말초성 성장에 의해서는 기침, 호흡곤란과 흉통 등이 발생하고, 흉곽내 국소성 성장에 의해 기침, 호흡곤란 외에도 연하 곤란, 애성(hoarseness) 등이 발생할 수 있다.   2. 폐암의 원격전이에 의한 증상 폐암전이는 뇌, 간, 골, 림프절, 골수, 척수, 부신 및 피부 등에 생긴다. 뇌 전이시 두통, 오심과 구토, 국소성 신경학적 증상 및 징후, 간질발작, 혼돈 및 성격변화 등을 일으킬 수 있다. 증상을 보이는 뇌 전이의 70%는 원발병소가 폐암이라는 점을 염두에 두어야 한다. 간 전이시에는 쇠약감과 체중감소 등이 발생한다. 골 전이가 가장 흔한 부위는 척추이고 늑골과 골반뼈가 그 다음이 된다. 골 전이의 주증상은 통증으로서, 늑골 전이시 흉막염성(pleuritic) 흉통과 구별이 어렵다. 부신 전이시에는 대개 증상이 없다.   3. 부종양성증후군 (Paraneoplastic syndrome) (Table 3)   부종양성증후군은 수술 등의 치료로 폐암이 조절되면 소실될 수 있다는 점에서(Fig. 2) 폐암의 전이의 경우와는 달리 병기결정에 영향을 미치지 않는다.     폐암의 영상진단   1. 흉부방사선촬영 소견 흉부방사선촬영 소견상 폐암의 직경이 대개 10mm 이상이 되어야 발견된다. 폐암의 12~30%에서 흉부방사선촬영 소견상 진단을 놓칠 수 있으며, 이는 방사선촬영 해상도의 한계, 중심부 기관지 혹은 폐첨부 종양에 겹치는 정상 연조직 음영의 존재, 그리고 판독자 오류에 기인한다. 폐암은 흉부방사선촬영 소견상 대개 국소성 음영으로 관찰되고, 크기가 크고 석회화가 없는 경우 양성질환보다는 폐암을 시사한다. 흉부방사선촬영소견상의 병변이 양성질환에 의할 수 있으며, 폐암의 방사선소견이 여러 형태를 나타낼 수 있으므로, 현재의 흉부방사선촬영 소견을 과거 필름과 비교관찰하는 것이 임상적으로 중요하다.   2. 흉부CT 흉부CT는 수술전 종격동 림프절과 흉막 침습여부를 확인하기 위하여 시행한다. 방사선 치료시 방사선 조사영역의 결정과 치료후 종양 재발 여부의 판정에도 도움이 된다. 또한 고립성 폐결절의 경우 결절의 모양, 석회화의 정도와 양상 판별 및 주변부 혹은 원위부의 다른 결절 여부의 확인을 위해 시행한다. 흉부CT는 10mm 이내의 slice 두께와 간격으로 폐첨부에서 양측 부신까지를 포함해 촬영해야 하고, 적절한 폐 및 종격동 창(window) 상태의 필름이 제공되어야 한다.6) 흉부CT시 상복부를 포함하는 것은 간 및 부신 전이여부 판별에도 도움이 된다. 조영증강(contrast-enhanced) CT를 이용하여 폐결절의 악성여부를 판정하는 연구가 진행되고 있다. 20 Houndsfield units(HU) 등의 일정한 조영증강역치를 이용하는 방법과 조영제를 주입하면서 동적 CT를 촬영하여 폐결절의 시간에 따른 조영증강곡선을 비교하는 방법 등이 연구되고 있다.9,10)   3. 핵자기공명영상(Magnetic Resonance Imaging) 핵자기공명영상은 혈류의 흐름을 선명하게 확인할 수 있고, 시상(sagittal) 및 관상(coronal) 방향의 영상을 얻을 수 있어서 대동맥, 주(main) 폐동맥과 심낭 등 종격동 조직 침범여부와 림프절과 폐혈관의 구별, 폐허탈이 있는 경우 폐암의 범위 확인, 흉벽 혹은 횡격막 침습범위 판별 등에 사용된다.   4. 양자방출단층촬영술(Positron Emission Tomography, PET)(Fig. 3)   암조직에서 세포증식에 비례하여 포도당 대사가 증가되므로 18)F-fluordeoxyglucose(FDG)의 흡수가 항진되는 현상을 이용하는 PET가 개발되었다.11) PET은 폐결절의 악성여부 진단, 종격동 림프절 전이여부 및 전이병소의 발견 그리고 치료후 경과관찰 등에 이용될 수 있다. 양자방출양의 정량화가 가능하므로 standardised uptake ratio(SUR) > 2.5 등의 기준으로 악성종양 여부를 판별하게 된다. PET 검사상 위양성은 결핵 등의 감염성 혹은 염증성 질환에서 나올 수 있으며, 위음성은 기관지폐포암과 유암종(carcinoid tumor)을 포함하여 대사활성도가 낮은 암에서 가능하다(Table 4).      PET은 아직 해상력이 좋지 않아서 흉부CT 영상과의 대조를 해야 하는 한계가 있고, 5~8mm의 작은 크기의 병변인 경우 해상도의 제한으로 진단이 안된다. PET는 사용할 새로운 종류의 light detection crystals이 개발되고 있으며 향후 영상 해상도의 개선이 이루어진다면, 흉부CT를 대체하는 방법으로 발전될 가능성이 있다.     폐암의 병리진단 (Fig. 4)   세포진 검사로는 소세포 폐암과 비소세포 폐암의 감별진단이 어려우므로 세포진 검사보다는 조직학적 검사를 시행하는 것이 바람직하다. 그러나 침습적 검사를 견뎌내기 어렵거나 수술이 불가능한 환자 혹은 원격전이가 임상적으로 분명한 환자에서 객담세포진이나 경흉부 침흡인, 흉수 혹은 경부 림프절 침흡인 세포진 검사에 의해 병리진단이 이루어지는 경우도 있다.   객담세포진 검사는 폐암 진단에 있어서의 민감도가 20~77%로 보고되고 있다. 최소 3회 이상 시행할 것을 권하고 있으며, 중추성, 폐하엽 및 큰 종양인 경우 그 진단율이 높아지지만, 특히 폐말초 종양인 경우 위음성률이 40~50%에 이른다. 객담 세포진 검사는 비침습적인 검사로서 외래에서도 시행가능하다는 장점이 있다. 기관지경 검사는 폐암의 진단에서 가장 흔히 사용되고 중요한 검사 방법이다. 6)   폐암의 기관지경 검사시 육안 소견은 기관지내 병변이 보이는 경우도 있지만, 기관지의 왜곡(distortion) 혹은 외부압박(extrinsic compression) 소견을 보이거나, 정상일 수도 있다. 기관지경 검사시 의심되는 병소에 대하여는 세척(washing) 세포진, 찰과(brushing) 세포진 혹은 기관지 조직검사 등을 시행하게 된다. 중추성 기관지내 병변이 있는 경우에는 90%의 진단율을 보이고 조직검사도 3~5회면 충분하다. 폐말초 종양인 경우에는 50~60%의 진단율을 보이는데, 폐말초 종양에 대해 방사선 투시하에 경기관지 조직검사를 시행할 수 있으며 이런 경우에는 10회까지 조직검사를 시도해 볼 수 있다. 기관지 폐포 세척술(bronchoalveolar lavage)을 이용하여 폐말초 종양의 세포 진단율을 높일 수 있으며, 때로는 기관지경 검사후 객담 세포진이 유일한 폐암 병리진단의 수단이 되는 경우도 있다. 경기관지 침흡인(transbronchial needle aspiration, TBNA)은 종격동 림프절내 암세포 채취, 혹은 기관지 점막하  종양 침윤 혹은 외부 압박 등의 경우 세포진을 위해 시행하는 방법이다.12)   한편 hematoporphyrin 유도체 등의 형광 물질을 정맥 주입한 후 종양 조직에 침착되어 발하는 형광을 확인하여 조직 검사를 시행하는 형광기관지경검사(fluorescence broncho-scopy)가 개발되었고, 최근에는 폐암 자체의 자가형광(autofluorescence)을 이용하는 형광기관지경검사법도 개발되었다.13)   경흉부 폐침흡인 세포진 혹은 조직 검사법은 주로 폐말초 종양의 진단에 사용된다.6) 경흉부 폐침흡인술의 진단율은 94~100%까지의 보고도 있지만, 폐 병변의 크기가 2cm 이하인 경우는 15%, 2~3cm인 경우는 50%로서 위음성이 문제시된다. 그러므로 흡연자에서 성장하는 폐말초 종양 등의 경우와 같이 폐암의 가능성이 높은 경우에는, 경흉부 폐침흡인 결과가 음성이더라도 외과적 절제술을 시행해야 하는 경우도 있다. 흉강경하 혹은 개흉술하 조직 검사를 시행해야 폐암의 진단이 가능한 경우도 있으며, 이 경우에는 수술장에서의 동결절편(frozen section) 조직검사의 결과에 따라 추가적 수술을 할 수 있도록 준비해야 한다.     폐암 전이 여부의 검사 (Table 5)   종격동 림프절 전이가 의심되는 경우에는 경기관지 침흡인을 시행하거나 종격동경(mediastinoscopy) 검사 혹은 비디오 흉강경 검사를 이용하여 침습여부를 조직학적으로 확인한다.6) 흉부영상 진단상 종격동 림프절 전이가 없어 보이는 경우에도 중추성 폐암의 경우에는 수술전 종격동경 검사를 실시하여 림프절 전이여부를 확인하는 것이 원칙이다.    전이부위 조직검사는 림프절 침흡인 혹은 조직검사, 흉수천자 및 흉막조직 검사, 골수, 간 및 골조직 검사 등이 있으며, 그 결과는 병리진단 혹은 병기결정에 이용된다. 뼈의 통증 혹은 압통이 있거나, 혈중 칼슘 혹은 alkaline phosphatase가 상승한 경우 방사성 동위원소 골 주사 혹은 골방사선촬영을 실시하며, 중추신경계 이상에 의한 증상이나 진찰 소견이 있는 경우 뇌전산화단층촬영 혹은 자기공명영상촬영을 실시하게 된다. 간기능 이상 혹은 진찰 소견상 이상이 있는 경우 간전산화단층촬영 혹은 초음파 검사를 실시한다.     수술 가능성(Operabiltiy) 판정   수술 가능성 판정은 생리학적으로 수술을 감당할 수 있는지를 판단하는 것이다. 70세 이상에서 I 혹은 II 병기의 경우 수술이 효과적 치료방법이 되며, 80세 이상에서도 I 병기의 폐암에 대한 폐엽절제술(lobectomy) 혹은 설상절제술(wedge resection)은 금기가 안된다.14) 그러나 전폐절제술(pneumonectomy)의 경우에는 고령에서 수술후 사망률이 높다.14) 기동 불가능한 수행능력(performance status), 급성심근경색증후 6주 이내와 난치성 부정맥 등은 수술의 금기증이 된다. 동맥혈가스분석검사상 PaCO2가 45mmHg 이상, PaO2가 60mmHg 이하인 경우 상대적 수술 금기증이 된다.6)  폐절제수술전 평가시 기저 만성 폐질환에 따른 수술후 이환율 및 사망률의 위험도와 수술후 잔존 폐기능이 적절한지에 대해 고려하여야 한다.    폐절제 수술전 우선 기관지확장제 사용전후 노력성폐활량측정법을 시행한다. 기관지확장제 사용후 FEV1이 전폐절제술의 경우 2l 예측치의 60%, 폐엽절제술의 경우 1.5l 이상이고, 간질성폐질환의 증거가 없으며 폐기능검사소견에 비해 호흡곤란의 정도가 심하지 않으면 더 이상의 검사없이 수술을 진행할 수 있다.14) 노력성폐활량측정법 결과 상기기준 이하인 경우에는 폐 확산능 측정과 동맥혈산소포화도 및 정량적 폐관류주사를 시행한다. 수술후 예상되는 FEV1과 폐확산능이 모두 예측정상치의 40% 이상이라면 수술이 가능하며, 40% 이하라면 폐절제의 고위험군에 속하게 된다. 상기검사로 수술위험도판정이 모호한 경우 운동부하검사를 시행하며, 최대산소섭취량(VO2max)이 15~20 ml/min/kg 이상일 경우를 기준으로 한다. 6,14,15)     폐암의 병기판정   1. 비소세포 폐암의 병기판정 (Table 6, 7    폐암의 병기는 임상적 병기와 수술-병리학적 병기로 분류하는데, 임상적 병기는 개흉술(exploratory thoracotomy) 이전의 검사소견을 종합하여 결정하고, 수술-병리학적 병기는 개흉술 소견을 모두 종합하여 결정한다. 1997년 비소세포 폐암병기의 국제 분류체계를 수정하였다(Fig. 5).16,17    제 I병기를 T1, 2에 따라 IA와 IB로 세분하였고, 제 II병기도 T1, 2에 따라 IIA와 IIB로 세분하였으며, T3, N0-1을 IIIA 병기에서 IIB 병기로 재분류하였다. 이는 TNM 병기에 따른 예후의 차이를 반영하여 재분류한 것으로서, 임상적 병기에 따른 5년 생존률은 IA 61%, IB 38%, IIA 34%, IIB 24%, IIIA 13%, IIIB 5%, IV 1%이고, 수술-병리학적 병기에 따라서는 IA 67%, IB 57%, IIA 55% IIB 39% IIIA 23%의 5년 생존률을 보인다. 한편, 원발암 외에 림프절이 아닌 별도의 암 결절이 같은 폐엽에 있는 경우는 T4, 같은 폐엽의 범위를 벗어난 경우에는 M1으로 간주하도록 권유하였다. 16)   2. 소세포 폐암의 병기결정 소세포 폐암은 제한(limited) 병기와 진행(extensive) 병기로 분류한다. 제한병기는 소세포 폐암의 약 30%를 차지하며, 폐암이 일측의 흉곽과 국소 림프절에 국한된 경우로서 종격동 림프절과 반대편 폐문부 림프절 및 동측의 쇄골상(supraclavicular) 림프절까지를 포함한다. 진행병기는 소세포 폐암의 약 70%를 차지하며, 상기 제한병기의 경계를 벗어난 경우가 된다. 병기결정을 위한 검사 방법으로는 이학적 검사, 방사선 촬영, 각종 주사(scan)법 외에도 골수 검사가 있다. 제한병기 설정의 의의는 폐암 병소가 흉부 방사선 치료의 port 내에 들어가는지에 주안을 둔다고 할 수 있다. 그러므로 반대측 쇄골상 림프절, 반회 후두 신경의 침습 및 상대정맥 폐쇄도 제한병기에 포함시킬 수 있으며, 반면에 심장압전(Cardiac tamponade), 암성흉수 및 양측성 폐실질 병소는 진행병기에 해당된다.1)   [출처 : CDMC Vol.1, No.2]