[혈액종양내과] 유방암의 수술후 보조요법 Adjuvant Therapy of Breast Cancer

김 태 유  서울의대 서울대병원 내과 Tae-You Kim, M.D.&Ph.D., Dept. of internal Medicine Seoul National University College of Medicine

서  론   유방암은 국내 암 발생중 여성에서 위암에 이어 두번째로 흔히 발병하는 암으로, 그 발생빈도도 매년 증가추세에 있다. 유방암에 대한 치료는 수술, 방사선요법 및 약물요법 등의 다각적인 치료방법이 도입되어 치료성적이 향상되고 있으나, 조기 유방암(병기 1∼2기)이라 할지라도 근치적 유방 절제술후 액와 림프절 음성인 경우 20%, 액와 림프절 양성인 경우 50%이상에서 결국 재발하게 된다. 그러나 유방 절제술후 재발을 방지하고 생존기간을 연장시키기 위한 보조화학요법 및 호르몬요법의 도입으로 재발율이 40∼50% 감소하고, 사망률 역시 25∼30% 이상 유의하게 감소되었다. 본고에서는 유방암의 수술후 보조요법의 현황과 현재 제기되고 있는 문제점을 살펴보고, 1998년 제6차 international consensus conference와 2000년 미국국립보건원의 panel discussion을 토대로 하여 그 치료지침을 제시하고자 한다. 1,2)   1. 수술후 예후인자 및 치료반응의 예측인자는 어떠한 것이 있는가? 유방암 수술후 환자의 예후를 예측하기 위한 가장 중요한 지표는 암세포의 액와 림프절 침범유무로서, 액와 림프절이 양성인 경우에는 침범된 림프절의 수에 따라 재발 가능성이 증가된다. 즉, 액와 림프절이 침범되지 않은 경우 10년후 재발율이 20%인 반면, 림프절의 수가 4개인 경우 재발율은 60%, 10개 이상인 경우 70% 이상으로 증가된다(Table 1, 2A). 반면, 액와 림프절이 음성인 경우 종양의 크기, 조직학적 분화도, 호르몬 수용체 및 연령 등에 따라 재발율에 차이를 보이며, 치료방침을 설정하기 위해 이들 예후인자를 조합하여 3가지 위험군으로 구분해 환자가 어느 위험군에 해당하는가에 따라 치료방향을 결정하고 있다(Table 2B).   치료에 대한 반응을 결정하는 예측인자로서는, 암세포에서의 estrogen 또는 progesterone 수용체의 발현여부가 호르몬요법에 대한 반응을 결정하는 가장 중요한 요소이다. 화학요법에 대한 반응을 예측할 수 있는 지표로서 상피세포 성장인자 (epidermal growth factor) 수용체의 하나인 c-erbB-2 (HER-2/neu)가 과발현된 경우, CMF (cyclophosphamide, methotrexate, 5-fluorouracil) 화학요법에 내성을 보이는 반면, doxorubicin을 포함하는 화학요법에 대한 반응은 증가되어, c-erbB-2의 과발현은 doxorubicin에 대한 반응을 결정할 수 있는 예측인자로 이용되고 있다(Table 3).3,4) 최근 c-erbB2의 과발현이 호르몬요법에 대한 저항성과 관련될 가능성이 제시되기도 하였으나, 아직 이견이 있는 상태이며, 그 외에도 <Table 3>에서와 같이 여러 인자들이 치료에 대한 반응을 결정하기 위한 예측지표로서 제시되고는 있으나, 호르몬 수용체와 c-erbB-2의 과발현만이 각각 호르몬요법과 화학요법에 대한 가장 효과적인 예측인자로 이용되고 있다.     2.  보조화학요법 1) 어떠한 환자가 보조화학요법의 대상이 되는가? 1976년 Milan group이 유방암 수술후 액와 림프절 양성환자를 대상으로 CMF 복합화학요법을 시행하여, 무병생존 및 전체생존기간이 유의하게 연장되는 것을 보고한 이래, 수술후 보조화학요법은 액와 림프절 양성인 환자에서의 표준치료 방식으로 인정되고 있다. 이후, 액와 림프절이 음성인 경우에도 종양의 크기가 2cm 이상이거나, 연령이 젊은 경우 (35세 이하) 또는 호르몬 수용체가 음성인 경우에도 보조화학요법이 역시 효과적인 것으로 증명되는 등, 보조화학요법의 적응증은 계속 확대되는 추세이다.   특히, EBCTCG (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group)의 meta-analysis결과, 보조화학요법은 호르몬수용체 여부에 상관없이 효과적이며, 특히 60세 이하의 환자에서 더욱 효과적인 것으로 인정되고 있다(Table 4 A, B).5,6) 따라서 보조화학요법의 적응대상이 계속 확대되는 최근의 추세를 고려할 때, 상대적으로 보조화학요법의 적응이 되지 않는 대상군을 우선 선별하는 것이 효율적이다.   즉, 보조화학요법은 액와 림프절 음성이면서 다음과 같은 2가지의 경우, 즉 종양의 크기가 1cm미만이거나 또는 종양의 크기가 1∼2cm이면서 조직학적 분화도 (histologic grade)가 1도인 경우에는 동일 연령의 건강한 여성과 비교하여 생존기간이 비슷하므로 보조화학요법의 시행이 추천되지 않고 있다. 1) 또한 상대적으로 환자의 연령이 70세 이상인 경우에는 화학요법에 따른 효과가 70세 이하의 경우와 비교하여 현저히 감소되므로 화학요법에 의한 부작용을 고려하여 보조화학요법의 시행여부를 결정하여야 할 것이다. 결론적으로, 수술후 보조화학요법은 모든 액와 림프절 양성환자 및 앞서 언급한 두가지 예를 제외한 액와 림프절 음성 환자에 적용되며, 단 70세 이상의 환자에서는 화학요법의 효과 및 부작용의 측면을 고려하여 결정할 것을 권고하고 있다.    2) 어떠한 화학요법이 추천되는가? 보조화학요법제제로는<Table 5>와 같이 여러 종류가 알려져 있는데, 1998년 EBCTCG의 meta-analysis에서 anthracycline을 포함하는 제제와 non-anthracycline 제제를 비교한 결과 anthracycline을 포함하는 것이 비록 적은 차이가 있으나 CMF 요법에 비해 치료효과가 우월한 것이 확인되어, anthracycline을 포함하는 화학요법의 시행이 타당할 것으로 생각된다(Table 6).5) 일반적으로 화학요법은 단일제제보다는 2제이상의 복합요법으로서 평균 4∼6회, 즉 3∼6개월의 치료가 권장되고 있으며, 치료기간의 연장이 생존기간을 연장시킬 수 있는지에 대한 명확한 자료는 제시되고 있지 않다. 4주기의 AC(doxorubicin, cyclophosphamide)와 6주기의 CMF를 비교한 NSABP B-16 연구결과 두군사이에 유사한 성적을 보인 반면, 치료기간의 단축 측면에서 AC요법이 장점이 있는 것으로 생각되었으며, 또한 앞서 언급된 바와 같이 액와 림프절 양성 환자에서 c-erbB-2의 발현이 높은 경우에는 doxorubicin의 사용에 의해 재발율이 유의하게 감소하는 것이 잘 알려져 있다(Table 6).7,8)   결론적으로, 보조 화학요법은 EBCTCG의 meta-analysis의 결과에 근거하여 액와 림프절 양성과 액와 림프절 음성 중 고위험군, 특히 c-erbB-2의 과발현이 있는 경우에는 AC 화학요법 등과 같이 anthracycline을 포함하는 제제가 우선 고려되어야 하며, 그외 중등도 위험군 및 anthracycline 사용에 의한 심장독성의 위험성이 있는 경우에는 CMF 제제를 사용하도록 한다.   3) 보조화학요법으로서 Taxane의 사용이 효과적인가? 전이성 유방암의 치료에 효과적인 제제 가운데 paclitaxel을 이용한 CALGB 9344연구9) 및 NSABP B-28의 연구의 중간결과가 최근 발표되었는데, 3,170명의 액와 림프절 양성인 환자를 대상으로 한 CALGB 9344 연구의 경우 AC에 paclitaxel을 추가함으로써 AC 단독에 비해 재발율 및 생존율이 각각 13% (p=0.03), 14% (p=0.07)씩 감소하는 것을 보고하였다(Table 6). 특히 이러한 차이는 호르몬수용체가 음성인 경우 더욱 유의한 차이를 보일 수 있음을 제시한 바 있다. 그러나 3,060명의 액와 림프절 양성인 환자를 대상으로 한 NSABP B-28의 연구에서는 paclitaxel의 추가에 따른 무병생존율 및 전체생존율의 차이가 없는 것으로 알려졌다.   따라서 현 시점에서 액와 림프절 양성에서 보조화학요법으로서의 paclitaxel의 효과는 향후 추시가 필요할 것으로 생각되며, subset analysis 결과를 토대로 호르몬수용체 음성에서 paclitaxel의 추가적인 사용은 효과적일 가능성이 있을 것으로 생각된다. 반면, 액와 림프절 음성인 경우 paclitaxel을 이용한 치료성적은 현재 보고된 것이 없으며, 임상연구의 범위내에서만 시도되어야 할 것이다.     3. 보조호르몬요법 1) 어떠한 환자가 보조호르몬요법의 대상이 되는가? 유방암에서의 수술후 보조호르몬요법의 시행여부는 전적으로 암조직에서의 호르몬수용체의 발현여부에 따라 결정된다.   즉, 수술후 제거된 유방암조직을 이용한 단백면역화학검사결과, 암세포의 10% 이상에서 estrogen 또는 progesterone 수용체를 발현하는 경우 양성으로 판정하며 이 경우 호르몬수용체를 차단하는 제제인 tamoxifen 등을 사용함으로써 수용체 음성인 경우와 비교하여 재발 및 사망률을 유의하게 감소시키는 것이 알려져 있다(Table 7).5) 간혹 조직이 불충분하여 검사결과가 불충분한 경우에도 일반적으로 양성으로 간주하여 tamoxifen을 사용하는 것이 추천되고 있으며, 특히 postmenopausal 군에서 효과적이다. 반면, 호르몬수용체가 음성인 경우 호르몬요법이 효과적이라는 증거는 없다. 한편, 호르몬수용체가 양성이지만, premenopausal이면서 종양의 크기가 1cm미만이고, 폐경기 증후군에 의한 증상이 우려되는 경우 또는 postmenopausal이고 종양의 크기가 1cm미만이면서 이전에  정맥색전증 (venous thromboembolism)의 병력이 있는 경우에는 tamoxifen 치료의 예외가 될 수 있다. 결론적으로, 호르몬수용체가 양성 또는 미확인인 경우 위의 예외조건을 제외하고는 모든 환자가 호르몬요법의 대상이 되며, 호르몬수용체가 음성인 경우에는 호르몬요법의 적응이 되지 않는다.    2) 어떠한 호르몬요법이 추천되는가? 호르몬요법의 목적은 유방암조직에 대한 estrogen의 자극을 억제하는 것으로서 현재 항estrogen 제제인 tamoxifen이 가장 널리 이용되고 있다. EBCTCG의 분석결과, tamoxifen을 1년, 2년, 5년 사용했을 때 재발에 의한 사망률이 각각 14%, 18% 및 28%로 유의하게 감소하는 차이를 보임으로써, 일반적으로 5년 사용이 추천되고 있다(Table 7).5)   Tamoxifen 이외에 toremifene, raloxifene이 사용되기도 하지만 아직 이러한 새로운 제제가 기존의 tamoxifen보다 우월하다는 것은 증명되어 있지 않다. 최근 premenopausal의 경우 난소의 기능을 차단하는 ovarian ablation의 중요성이 다시 대두되고 있으며10), postmenopausal 의 경우 letrozole,  anastrozole과 같은 aromatase 억제제의 일차적 사용이 제시되고 있으나11), 이에 대한 연구는 추시가 필요하며, 현 시점에서의 표준 호르몬치료는 tamoxifen의 5년간 투여라고 할 수 있다.   3) Tamoxifen의 투여시기 화학요법과 호르몬요법의 시행이 모두 추천되는 경우 그 투여시기 역시 중요한 문제이다. SWOG의 연구결과, CAF (cyclophosphamide, adriamycin, 5-fluorouracil) 화학요법후 tamoxifen을 5년 복용하는 sequential방법과 CAF 화학요법과 동시에 tamoxifen을 사용하여 5년간 복용하는 concomitant 방법을 비교한 결과, 두군간에 재발 및 생존기간의 유의한 차이는 없었으나, concomitant의 경우 색전증의 빈도가 높은 것으로 보고되어, 현재로는 sequential 투여방법이 선호되고 있다. 3,12)   4. 액와 림프절 양성환자에 대한 치료지침 (Table 8)   액와 림프절 양성에서는 anthracycline을 포함하는 화학요법이 치료의 기본이며 호르몬수용체가 양성인 경우 화학요법 시행후 tamoxifen을 5년간 복용하도록 하고, 호르몬수용체가 음성인 경우에는 화학요법만을 시행하도록 한다. 연령이 70세이상인 경우에는 화학요법에 의한 부작용을 고려하여 치료를 결정하도록 하며, 호르몬수용체가 양성인 경우 tamoxifen을 사용하도록 한다. 1,2)   5. 액와 림프절 음성환자에 대한 치료지침 (Table 9) 액와 림프절 음성에서 고위험군에 해당하는 환자의 치료는 림프절 양성과 동일한 치료방침이 제시되고 있다. 저위험군에서는 tamoxifen의 사용에 따른 부작용과 암예방의 역할을 고려하여 호르몬요법 여부를 결정하며, 중등도 위험군에게는 고위험군과 마찬가지로 화학요법과 호르몬요법을 병행하는 것이 일반적으로 권고되고 있다.1,2) 화학요법 제제로는 표준 CMF 또는 anthracycline을 포함하는 제제가 추천되는데, Intergroup 연구결과 호르몬 수용체가 음성인 고위험군의 경우 anthracycline을 포함하는 화학요법이 추천되고 있고,13) 호르몬 수용체가 양성인 경우에는 NSABP B-20의 연구결과 CMF 화학요법과 tamoxifen을 사용하는 것이 tamoxifen 단독군보다 효과적임이 확인된 바 있다.14)   6. 선행화학요법 유방암에서 수술전 선행화학요법은 병기하강(down-staging)효과 이외에 이미 존재하고 있을 미세전이 (micrometastasis)를 치료하고, 화학요법에 대한 in vivo chemosensitivity의 평가목적으로 시행되어 왔다.   1) 국소 진행성 유방암에서의 선행화학요법 유방암에 대한 근치적 수술이 불가능한 국소진행병기(IIIA/IIIB)를 대상으로 하여 선행화학요법에 의해 병기하강을 유도하여 수술을 가능하게 하고자 하는 것이 궁극적인 목표로서, 국소 진행된 유방암 IIIA/IIIB기를 대상으로 한 선행화학요법은 일반적으로 80%의 반응률과 10%의 병리학적 완전관해를 가져와서 대상 환자의 약 60%내외에서 병기하강효과를 보이는 것으로 알려져 있다. 그러나 이러한 선행화학요법은 수술후 보조화학요법과 비교한 결과, 궁극적으로 생존기간의 연장을 가져오지는 못하였다. 따라서 현재 국소 진행병기에서 선행화학요법의 주목표는 병기하강에 의한 유방절제술의 시행이라고 할 수 있다(Table 10).15)   2) 조기 유방암에서의 선행화학요법 선행화학요법의 대상병기를 수술이 가능한 초기(I/II)로 확대하여 수술전 화학요법에 의해 종괴의 크기를 감소시켜서 유방절제술이 아닌 유방보전술을 시행하고자 하는 측면에서 선행화학요법이 시행되고 있다.   즉, 선행화학요법에 의해 유방절제술대신 유방보전술이 가능해짐으로써 환자의 삶의 질을 향상시킬 수 있을 것이다. 조기 유방암에서 수술후 보조화학요법의 효과는 이미 잘 알려져 있는바, 이러한 효과적인 화학요법을 수술전에 시행하는 선행화학요법으로써 관해율 47∼85%, 병리학적 완전관해율 4∼36%, 그리고 약 60∼90%의 환자에서는 유방보전술이 가능하였다. NSABP B-18에서는 수술후 AC 보조화학요법과 AC 선행화학요법 후 수술을 시행하는 것을 비교하였는데, 선행화학요법에 의한 반응률은 80%, 병리학적 완전관해율은 9%였고, 환자의 67%에서 유방보전술이 가능하여 수술후 보조화학요법을 받은 60%보다 약간 높았으나, 재발율 및 생존기간의 측면에서는 차이가 없었다. 따라서 현재 조기 유방암에서 선행화학요법은 재발의 방지 및 생존기간의 연장 측면에서는 효과가 입증되지는 못하였으나, 유방보전술을 시행하고자 하는 경우에 효과적인 방법으로 인정되고 있다(Table 10).16)   7. 고용량 화학요법과 조혈모세포 이식 1995년 미국 Duke 대학의 Peters 등은 유방암 수술후 액와 림프절 10개이상의 환자에 4회의  CAF 유도요법후 고용량 CPB (cyclophosphamide, cisplatin, BCNU)를 투여하고 자가골수를 이식한 결과 5년 무병생존율이 64%, 5년 생존율 75%를 보여 historical control군의 무병생존율 30∼35%, 생존율 37∼48%에 비해 우수한 성적을 보이는 등 고무적인 결과를 보인 바 있다.17)   1) 유방암에서 약제용량-반응의 관계 고용량화학요법의 이론적 근거는 약제용량이 증가할수록 항암효과가 증가한다는 것이며 Hryniuk 등이 유방암에서도 약제용량강도와 생존기간이 비례한다는 후향적 연구결과를 발표한 바 있다. 그러나 이러한 후향적 연구는 대상환자의 선정에 bias가 있을 수 있고, 또한 사용된 항암제의 종류가 다른 문제점을 내포하고 있다. 따라서 약제용량-반응 관계를 증명하기 위한 일련의 전향적 연구가 진행되었는데, CALGB 8541은 림프절 양성 환자에서 3가지 용량강도의 CAF 요법을 비교한 결과, 저용량 강도군에서 무병생존기간이나 전체생존기간이 단축된 반면, 고용량 강도군과 표준용량 강도군사이에는 차이가 관찰되지 않았으며,18)  NSABP B-22, 림프절 양성에서 표준 AC와 고용량 AC를 비교하였으나, 역시 무병생존기간과 생존기간에 차이가 없었다.19) 또한 CALGB 9344에서는 doxorubicin의 약제강도효과를 조사하였는데 60, 75, 90 mg/m2로 증진시킴에도 불구하고 효과의 차이를 보이지 않아서18) 유방암에서는 용량강도와 치료효과의 측면에서 진정한 용량-반응 관계는 없으며, 다만 용량의 역치효과 (threshold effect)만이 관찰되었다.   2) 고용량 화학요법과 조혈모세포 이식을 이용한 최근의 연구 결과 1999년 CALGB/Intergroup의 연구결과 액와 림프절 10개이상의 고위험군 환자를 대상으로 고용량 CPB후 조혈세포이식과 중간용량 CPB후 G-CSF 투여를 비교한 결과, 고용량군에서 재발율이 19.8%로서 표준치료의 27.5%와 비교하여 유의하게 낮았으나, 고용량 치료와 연관된 부작용으로 사망률이 증가되어, 결과적으로 5년 무병생존기간 (68% vs. 64%)과 생존기간(78% vs. 80%) 모두 유의한 차이가 관찰되지 않았다.20) 또한, 525명의 환자를 대상으로 9주기의 약제강화  FEC와 G-CSF 투여한 군과 3회의 FEC후 고용량 CTCb요법후 자가골수를 이식한 군을 비교한 Scandinavian trial에서도 재발율과 생존율에서 유의한 차이를 보이지 못하였다.21)   반면, Bezwoda 등은 역시 액와 림프절 10개이상 또는 종양의 크기가 5cm이상이면서 림프절 7∼9개이고, 다른 위험인자를 갖고 있는 환자를 대상으로 고용량 CNVp와 조혈모세포이식군과 표준 CAF를 비교한 결과 무병생존기간과 생존기간의 중앙치가 각각 400+weeks vs. 190 weeks, 400+ weeks vs. 320 weeks로 고용량 CNVp 및 조혈모세포이식군에서 유의하게 연장되는 것을 보고하였으나,22) 이후 연구결과의 신빙성에 관한 문제가 제기되어 충격을 준 바 있다. 최근의 Dutch study의 연구결과 고용량군에서 재발율이 감소하고 생존기간이 증가되는 경향을 보인 바 있으며,23) 이 연구결과는 향후 2∼3년내에 최종 연구결과가 발표될 예정이다(Table 11).   현재 유방암에서 수술후 고위험군에 대한 고용량 화학요법의 효과를 뒷받침할 만한 임상적인 연구결과가 없는 상황이나, 최근 진행되고 있는 대규모 연구들의 중간 연구결과, 고용량요법에 의해 재발이 감소되는 경향을 보이고 있어서, 향후 추시가 필요한 상황이다. 그러나, 현 시점에서의 고용량요법은 임상연구의 범위내에서만 시행되어야 할 것이다.    8. Herceptin (Anti-HER2 antibody) 유방암에서 c-erbB-2(HER-2/neu)이 과발현되는 경우 예후가 불량하고 치료약제에 대한 내성과 관련되는 것이 알려져 있으며, 이를 target으로 한 새로운 치료제에 대한 관심이 증가되고 있다. Herceptin은 humanized anti-HER2 antibody로서 c-erbB-2를 과발현하는 전이성 유방암에서 Herceptin에 의한 반응률이 21%였고, 중앙생존기간이 13개월이었으며24), Herceptin과 항암요법을 병행한 경우 항암요법 단독군과 비교하여 유의하게 반응률이 증가(62% vs. 36%) 되는 것이 보고되었다.25) 따라서 유방암에 대한 보조요법으로서 특히, c-erbB-2를 과발현하는 경우 Herceptin의 효과가 기대되며, 현재 전향적 연구가 진행중에 있다. 그러나, Herceptin을 doxorubicin 또는 paclitaxel과 병행하는 경우 심장독성이 7∼29%로 증가하는 경향을 보여서,26) 실제 보조요법으로서의 적용가능성에 대해서는 향후의 연구결과를 지켜보아야 할 것으로 생각된다.   [출처 : CDMC Vol.1, No.4]