[혈액종양내과] 전이성 유방암의 치료 Treatment of Metastatic Breast Cancer

정 현 철  연세의대 세브란스병원 혈액·종양내과 연세 암센터 Hyun Cheol Chung, M.D., Ph.D. Dept. of Internal Medicine, Yonsei Cancer Center Yonsei University College of Medicine

서  론   전이성 유방암은 일종의 만성질환으로 인식되고 있으며 3∼25%의 환자만이 항암 약물치료에 의해 장기생존을 기대할 수가 있다.   그러므로 전이성 유방암의 치료에서 가장 현실적인 대안은 암의 진행과 사망을 늦추고, 치료의 부작용을 감소시키는 것이다.  이 같은 목표를 달성하기 위해서는 최적의 치료방침에 의해서 가능한 모든 형태의 치료법을 순차적으로 적용하는 것이다. 최적의 치료방침은 치료진에 따라 다양한 알고리즘이 존재하는데, 이는 전이성 유방암과 같이 매우 다양한 환자군을 특정 치료대상 군으로 세분하는 것은 자의적일 수 밖에 없기 때문이다.  따라서 치료방침 결정의 많은 부분을 환자자신의 선택과 종양내과 전문의의 경험 및 통찰에 의존하는 수 밖에 없다.     가장 보편적인 algorithm은 <Fig. 1>에 보이는 것과 같이, 전이성 유방암 환자를 우선 암의 전이정도, 심각한 합병증이 병발할 위험성, 암의 진행속도, 호르몬치료에 대한 반응도 및 폐경상태 등에 따라 세분하는 것이다. 합병증의 위험성이 낮은 경우에는, 특히 생존이 크게 문제되지 않으며 삶의 질을 더 중요시하는 환자에서는 치료효과와 부작용의 측면을 고려하여 일차적으로 호르몬치료를 시행하게 된다.   호르몬치료에 반응이 좋을 경우에는 2∼3 차 호르몬치료를 순차적으로 적용해도 상당한 효과를 기대할 수 있다. 반면, 다른 환자에서는 생존기간의 연장과 최대의 종양감소가 일차적인 치료 목적일 수 있으며, 이 경우에는 다제병용 약물치료나 용량강화적/고용량 항암 약물요법이 선택될 수 있다. 결국, 환자의 위험도나 치료 부작용, 치료효과 등에 대한 통찰이 치료 방침을 결정하는데 있어서 중요한 요소들이며, 이들에 대한 명확한 정보를 환자에게 제공하여 환자로 하여금 가장 적당한 치료를 선택하게 돕는 것이 주치의의 역할이다.     I.항암약물치료   1. 1970 ∼ 1990년대 중반의 치료 전이성 유방암에서 사용하는 항암제는 20여종 이상이며, 일반적으로는 이들 약제를 단독으로 사용할 경우 완전관해 유도율이 낮으며, 관해지속기간도 6개월이내로 짧다. 그리고 광범위한 전이가 있는 경우에는 효과적이지 못하다.   전이성 유방암에서 널리 사용되었던 다제병용 약물요법으로는 cyclophosphamide, methotrexate, 5-fluorouracil (CMF) 3제 병용요법과 adriamycin을 주축으로 하는 병용요법이 지난 20여년간 주로 사용되었다. 일반적으로 호르몬치료에 저항성을 보이고, 합병증 발현 위험률이 높고, 종양성장이 빠른 환자의 경우에는 일차적으로 항암 약물치료의 적응이 되었다. 현재는 2∼3가지 항암제의 병용요법이 추천되고 있고, 1차 치료에서 50∼85%(10∼20%의 완전반응 포함)의 반응률과, 2차 치료에서 30∼50%의 반응률을 기대할 수 있으나 그 이후에는 반응률이 감소한다.   지난 20년간 시행되었던 여러가지 다제병용 항암약물 치료의 결과를 한마디로 요약하기는 매우 어렵다. 이 중 가장 대표적으로 다섯 가지의 서로 다른 치료목적에서 전향적으로 비교한 제 III 상 연구결과를 <Table 1>처럼 분류할 수 있다.1)    이 연구 결과들을 종합하면 치료에 대한 반응률이, (1) 단독약물치료보다는 다제병용 약물치료시 (2) anthracycline을 치료제에 포함시킨 경우 (3) CMF 치료보다는 다른 치료법에서 (4) 용량강도가 높은 경우 (5) 약물치료 단독보다는 호르몬 치료를 병합한 경우에서 높았다. 그리고 반응률이 높을수록 그에 수반하는 강도 3∼4도 이상의 부작용도 증가하였다. 이 같은 연구결과에 근거하여 전이성 유방암에서 몇가지 항암제를 복합해서 충분한 용량강도로 치료해야 한다는 관점에는 종양 학자들간에 이견이 없다.  그러나, doxorubicin의 용량-반응곡선과 taxane과 같은 기존의 약제에 비해 추후 강력한 신약의 발견으로 인해 다제병용 약물요법이 단일제제 약물요법보다 효과적이라는 가설은 향후 재검정될 가능성도 상존하고 있다.   그동안의 연구결과에서 환자 선택에 따른 편견이 혼란변수로 존재하기도 하였지만, 얻을 수 있었던 중요한 논점은 (1) 단기간 동안에 불충분한 용량의 항암제투여는 피해야 한다는 것, (2) CMF 치료나 anthracycline을 포함하는 치료법 모두 전이성 유방암에서 합리적인 선택이 될 수 있으나, anthra-cycline에 보다 효과적인 환자군을 선별할 수 있는 객관적 기준이 필요하며, (3) 약물요법과 호르몬치료의 병용은 종양퇴축이 시급한 경우에 시행하고, (4) 항암약물 치료가 생존에 미치는 영향이 크지 않음을 고려한다면 치료의 부작용이나 삶의 질에 미치는 영향도 간과해서는 안된다는 것이다.   2. 1990년대 중반이후의 치료 1980년대 후반에 개발되어 1990년도 중반이후에 가장 고무적으로 사용되었던 항암제는 taxane (paclitaxel, docetaxel)이었다. 전이성 유방암에서 paclitaxel은 CMF-Prednisolone 치료와 그 효과가 대등하나 doxorubicin보다는 못하였다.    치료 반응률과 무진행 생존기간의 측면에서 볼 때 이들 paclitaxel과 doxorubicin의 조합이 각각의 단독 투여보다 우수하다는 가설 아래 EORTC(European Organization for Research and Treatment of Cancer Trial) 에서는 고전적인 AC(adriamycin + cyclophosphamide)요법과 비교 중이다.  Docetaxel은 단독으로 doxorubicin과 1:1로 비교시에 doxorubicin 보다 높은 반응률을 보이는 것으로 보고되었다. Docetaxel 역시 고전적 항암제와 병합하여 AC 요법과의 다기관 비교연구가 수행되고 있다.   Vinorelbine은 taxane 만큼 보편화되어 있지는 않으나 전이성 유방암에서 34∼41%의 반응률을 보이고 있어, 기존의 주1회 투여 이외에 새로운 투여 일정이 연구되고 있다. 현재 빠르게 연구되고 있는 또 다른 항암제로서 antimetabolite 제제인 capecitabine이 anthracycline과 taxane 저항성 전이성 유방암에 FDA의 승인을 받았다.   Capecitabine은 종양특이성이 있도록 개발된 5-FU 전구물질로서 경구투여가 가능하며 5-FU 연속정주시의 불편함을 개선하면서 생체이용도나 약동학적 성질이 동등하다는 장점이 있다(Fig. 2). FDA에서 시행한 임상연구에 따르면 capecitabine은 전에 과도하게 치료하였던 환자에서 20%의 반응을 보이며, anthracycline과 taxane 모두에 저항성을 보인 환자에서도 29%의 반응을 보였다(Table 2). 다른 5-FU 전구체로 thmidylate synthase 억제제(raltitrexed), 엽산길항제(edatrexate와 LY231514·MTA) 등이 있다. Pyrimidine 유사체인 gemcitabine은 부작용이 적고 유방암에 효과가 있는 것으로 보고되어 있어 현재 노인환자에서 1차 약물로서 epirubicine과 비교하는 연구가 수행 중이다(Fig. 3).   3. HER-2-directed treatment HER-2/neu는 20∼30%의 유방암환자에서 유전자증폭이나 과발현되며, 난소암, 폐암, 타액선암 등에서도 일부 발현된다(Fig. 4).   HER-2/neu는 종양증식의 촉진, 전이증가 및 생존율의 감소와 연관되어 불량한 예후를 예견하기 때문에 종양치료의 목표가 되어 왔다.2) HER-2/neu의 세포외 부위에 대한 쥐의 단클론성항체를 humanization하여 개발된 trastu-zumab(Herceptin)은 단독 투여시 전이성 유방암에서 이전의 치료여부와 관계없이 13∼20%의 반응률을 보였다.3)  이 약제는 미열, 오한, 피로감 같은 전신증상이 주로 첫 주사시에 발현되었으며 심각한 부작용은 드물었다. 그러나 anthracycline 제제와 병합시에는 심독성이 유의하게 증가하는 것을 관찰할 수 있었는데 이 기전에 대해서는 연구 중이다.4)   현재 HER-2/neu가 과발현된 환자에서는 trastuzumab 단독 또는 항암제와의 병용요법이 추천되고 있으며 paclitaxel, cisplatin과의 병용치료가 효과적이면서도 안전한 것으로 평가받고 있다.   Paclitaxel과의 병용요법도 일부에서는 고전적인 AC요법과 동등할 것으로 생각되고 있으나 taxane+anthracycline+trastuzumab의 병용이 paclitaxel+trastuzumab 보다 우월하고 안전할 것인지에 대해서는 논란이 있다. 후향적 분석상 HER-2/neu가 과발현된 환자에서는 CMF보다는 anthracycline을 포함한 병용요법이 보다 효과적임이 제시되었다.5) 또한 tamoxifen과 같은 호르몬치료에 대한 저항성과 HER-2/neu의 발현과의 관계에 대한 전향적 연구가 필요하다.  그러나 현재까지의 연구결과 분명한 점은 trastuzumab이 모든 치료전략의 하나로 떠오르게 됨에 따라 향후 모든 전이성 유방암에 대해 HER-2/neu의 발현을 검사해야 할 것이라는 점이다(Fig. 5).   4. 생물학적 치료 분자생물학의 발전으로 유방암에서 암이 증식하기 위해서는 estrogen 수용체 매개경로 이외에도 (1) tyrosine-receptor kinase pathway(TKR) (2) 세포사멸 (3) 혈관신생 등 3개의 중요한 분자생물학 경로가 발견되었다. 이 중 전술한 trastuzumab과 같은 새로운 생물학적 제제의 대두로 인해 첫번째 경로에 대한 관심이 증가하였다.    Trastuzumab 이외에도 epidermal growth factor TKR이나 Flk-1 TKR을 표적으로 하는 anti-signal transduction therapy도 개발되고 있다. 특히 후자의 경우 암의 성장에 필수적인 신생혈관의 끌어들이는 능력을 저해함으로서 항종양효과를 나타내고 있다. 따라서 종양 학자들의 향후 역할은 이들 약제를 개발하는 것은 물론이고, 동시에 빠르고 효율적으로 기존의 항암제와는 다른 방법으로 각 약제의 효능을 선별검사하는 방법을 개발하는데 있다(Table 3).     II. 호르몬치료   모든 유방암의 1/3은 estrogen 의존성이며 estrogen 차단시 종양이 퇴축한다.6) 유방암의 호르몬치료는 100년 전부터 보고되었으며, 초기 난소절제술의 효과는 추후 부신과 뇌하수체 절제술로 확장되었다.  호르몬수용체의 발현이 많을수록 치료반응률이 높아 estrogen과 progesterone 수용체가 모두 양성인 경우 50∼65%의 반응을 기대할 수 있다. 반면, 두 수용체가 모두 음성인 경우 반응은 5∼15%에 불과하여 항암약물치료가 우선 시행된다. 호르몬 반응성 종양 환자에서는 나이에 관계없이 antiestrogen(tamoxifen)이 일차 치료제로 추천되며, 이 경우 9∼12 개월의 반응기간을 기대할 수 있다.   그러나 tamoxifen치료후 반이상의 환자가 재발하게 된다. 재발암으로 장기의 기능저하(폐전이나 간전이로 인한 기능 저하)가 수반된 경우에는 항암약물치료가 보다 효과적인 반면, tamoxifen 종료후 1년 이후에 암이 재발한 경우에서는 호르몬제에 대한 반응률이 상대적으로 높은 것으로 알려져 있다. 전체적 치료 알고리즘은 <Fig. 6>에 나타나 있으며, 호르몬 양성 종양에서 2차 치료는 환자의 폐경여부에 따라 달라질 수 있다.7)   1. 폐경전 환자   2차 치료는 난소기능억제가 주목적이 된다. 난소기능을 억제하는 방법으로 내과적으로는 leutenizing hormone-releasing hormone(LHRH) agonist의 투여가 있으며, 외과적으로는 난소절제가 있다. 비교 연구에서 이 두가지 치료는 그 효과면에서 동일한 것으로 알려져 있다.   2. 폐경후 환자 폐경후 estrogen의 생성은 주로 지방조직이나 부신에서 일어난다. 특히 부신에서 androstenedione이 estrone을 거쳐 estrogen으로 변환되는데 가장 중요한 효소는 aromatase이다. 그리고 유방암 조직의 2/3에서는 자체적인 aromatase가 발현되어 종양의 국소적 estrogen의 근원이 되고 있다. 그러므로 aromatase의 억제는 단순히 장기의 외과적 제거보다 더 ‘완전한’ estrogen 차단 치료법이 될 수 있다.   새롭게 개발되고 있는 aromatase 억제제가 tamoxifen에 실패한 환자에서 2차 치료제로 급부상한 것도 여기에 근거한다. 그동안 폐경후 여성에서 전통적으로 시행되었던 2차 호르몬치료는 부신절제나 뇌하수체 절제였으며, 최근까지는 progestins 제제가 폭넓게 사용되어 왔다. Aromatase 억제제는 1980년대 처음으로 aminoglutethimide가 소개되었으며, 외과적 부신절제술과 동등한 효과를 보였다.   그러나 aminoglutethimide는 비특이적 aromatase 억제제로 glucocorticoid나 mineraloco-rticoid 생성까지 억제하기 때문에 환자에게 스트레스 상황에 대비해 hydrocortisone을 보충해야 하는 단점이 있었고, 약제의 독성이 심하였다. 이후 새로이 개발된 aromatase 억제제는 기존의 progestins보다 효과가 좋으면서 aminoglute-thimide에 비해 안전할 뿐 아니라 생존연장의 효과가 있음이 보고되었다(Table 4).   현재 널리 쓰이는 aromatase 억제제는 anastrozole(1mg/d)과 letrozole(2.5mg/d)로, 이들 제제는 aromatase에 특이적이고 P450 효소를 억제하지 않으므로 corticosteroid를 보충할 필요가 없다는 장점이 있다. Anastrozole과 letrozole의 안전성은 기존의 2차 치료 호르몬 제제보다 우월하므로 2차 호르몬 치료제로서 우선적으로 추천되고 있다.8) 2차 호르몬치료에 효과가 있다가 병이 진행한 환자는 3차 호르몬치료의 대상이 되는데, 이 때는 mege-sterol acetate나 medroxyprogesterone acetate 등의 progestins 제제가 추천되며, 중앙반응기간은 6개월 정도이다. 다시 진행한 경우는 4차 치료로서 fluoxymestrone 같은 androgen 제제가 4∼6개월 정도 유지되는 효과를 보일 수 있다.   3. 새로이 연구되는 호르몬 치료제 순수한 antiestrogen 제제인 falsodex, 특이적 estrogen 수용체 조절제인 LY353381, corticosteroidal aromatase 억제제인 exemestane 들이 새롭게 임상시험 중인 약제들이다.   그 외에  유방이나 난소에만 특이적으로 활성을 가지는 새로운 antiestrogen 들이 개발 중이다. LY353381은 1상 연구에서 주목할 만한 항종양효과를 보여주었으며, 2상 연구에서는 전에 치료받은 환자에서도 상당한 항종양효과를 보여주었다.      III. 고용량 항암 약물치료     유방암의 고용량 항암요법은 현재까지 1세대, 2세대 약제의 병용투여에 의한 무작위 임상연구는 많이 진행되었다(Table 5). 그러나 아직까지 인용할 수 있는 3상 연구결과는 많지 않으며(Table 6), 현재 대규모의 연구가 환자 모집을 끝낸 상태로 이들의 결과가 나오면 보다 명확하게 고용량 약물치료의 역할이 규명될 것으로 기대한다.9) 실제로 유방암에서의 고용량 항암요법은 정확한 평가가 부족한 상태에서 한 때 과열되었던 경향이 있었다. 이러한 사실에 대해서 다음과 같은 일반적인 비판론이 제시되었다.    1) 유방암에서 고용량 항암요법은 전통적인 표준요법에 비해 추가적인 장점이 없다. 2) 완전관해의 의미에 대해서는 충분히 평가되지 못한 반면, 부분관해의 평가는 부정적이다. 3) 무작위 연구가 신속하게 진행되지 못하였다. 4) 표적 지향적 분자생물학적 치료가 발전하고 있다. 5) 표준 용량의 항암요법의 효능에 대해, taxane 시대를 맞이하여 재평가해야 할 시점이다.  6) 긍정적인 2상 연구결과는 환자 선택의 오류에 의한 결과로 확인되었다. 7) 표준용량을 이용한 NSABP나 CALGB 연구에서 어느 용량 역치 이상에서는 용량-반응 관계가 성립하지 않았다. 8) 고용량 항암요법은 “위험하고 비싸다”. 9) 정확한 평가가 이루어지기 까지는 고용량 항암요법은 임상연구내로 제한함이 타당하다.   특히 여러개의 고용량 약제조합을 ‘시험’하는 위임상시험(pseudotrial)은 정당화될 수 없다.   앞으로 고용량 항암약물요법이 발전하기 위해서는 생존율을 증가시킬 수 있는 보다 효과적인 약제조합에 대한 연구가 필요한데, 그 중요한 이유는 효능평가의 기준이 약제농도가 아닌 임상결과이기 때문이다. 아래와 같이 림프종의 고용량 항암요법에서 얻은 교훈이 유방암의 임상연구 결과를 해석하는데 도움이 될 것이다.   1) 우호적 위험도(good-risk)를 가진 환자들은 고용량 항암요법으로 효과를 볼 수 없다. 2) 조혈모세포 이식 초기에 사망률이 높다면 초기 분석에서는 표준항암요법이 우수하게 나타난다. 그러나 만약 실제 생존율의 차이가 있다면 통계적으로 유의한 결과가 나타나는 것은 4∼7년이 지난 후이다. 3) 재발된 림프종에서 고용량 항암요법의 평가는 부정적이었다. 반면 표준용량의 항암요법 후에 추가한 고용량요법 시행의 결과는 긍정적이었다.     IV. 유방암의 골전이 치료   뼈는 유방암에서 가장 흔히 전이가 일어나는 장소로, 병적 골절, 고칼슘 혈증, 척수압박과 같은 암에 수반하는 심각한 합병증을 초래하는 원인이 된다. 골전이의 치료방법은 다양하여 여러 형태의 치료가 동시에 투입되어야 할 때가 많다. 골전이 환자는 내장전이 환자보다 생존기간이 더 길며, 골전이만 되어 있는 경우에 3∼4년의 중앙생존기간을 기대할 수 있다. 여태까지는 통증을 수반한 골전이에서 방사선치료가 고전적으로 시행되었으나, 호르몬치료의 적응이 되는 환자 군을 가려내게 됨에 따라 호르몬치료가 골전이 환자에서 중요한 치료방법이 되었다.   방사선치료가 골전이 환자에서 단기적으로 효과가 있으나 방사선조사 부위에만 효과가 국한되며  생존율 향상과는 관련이 없음에 비해 항암약물요법이나 호르몬요법은 생존기간을 연장시키고, 그 효과는 이 전의 치료 여부에 관계없이 동일함이 밝혀져서 약물치료와 호르몬 치료가 1차 치료법으로 대두되고 있다.  골전이의 상당수가 파골세포의 활성도가 증가함으로 인해 파골세포와 골모세포의 균형이 깨짐으로서 야기됨이 밝혀졌다.   Bisphosphonate, gallium nitrate, calcitonin은 파골세포의 활성을 억제하는데, 특히 bisphosphonate는 pyrophosphonate 유도체로서 파골세포가 osteoid surface에 붙는 것을 방해하고, 파골세포의 집합과 파골모세포의 분화를 억제하며, 종양에서 파골세포를 활성화시키는 물질들의 분비를 억제시킴으로써 치료효과를 나타낸다. 지난 20년간의 임상연구 결과 bisphosphonate는 (1) 종양성 고칼슘혈증, (2) Paget씨 병과 골다공증 같은 파골세포의 과활성에 의해 야기되는 질병, (3) 골용해성 골전이에 효과가 있어 통증완화, 골전이와 연관된 합병증감소, 골전이의 치유를 촉진시킴이 증명되었다.  전술한 것처럼, bisphosphonate은 골전이 진단과 동시에 환자에서 일차적으로 투여하며, 최적의 투여량과 일정은 연구중이나 현재로서는 pamidronate 90mg을 1달에 한번 정맥투여하는 것이 추천되고 있다.   경구제제도 효과가 있으나 골전이 치료에는 주사제가 더 효과적이다. 1세대 bisphos-phonate인 clodronate을 이용한 연구에서도 비록 적은 차이지만 유사한 효과가 보고되었다. 현재 100배이상 강력한 bisphosphonate 제제인 zoledronate을 대상으로 bisphosphonate의 효과가 증가할 수 있는지, 투여방법이 더 간편할 수 있는 지에 대한 임상연구가 진행중이다(Table 7). 이러한 사실로 미루어 골전이 치료의 알고리즘이 바뀌고 있는 추세이다10). 즉, 일차적으로 호르몬치료나 항암약물치료가 종양의 특성이나 환자의 취향에 따라 선택되어야 되며, 추가적으로 bisphosphonate(특히 pamidronate 주사제)를 병합하는 것이 합당한 치료접근으로 여겨진다(Table 8).   방사선치료는 위의 치료로 조절되지 않는 통증을 수반한 골전이나 병적골절의 위험성이 높은 경우에만 제한적으로 사용하는 것으로 그 역할이 점차 축소되고 있다.    Bisphosphonate의 발전과 함께 골특이적 방사선 동위원소에 의한 치료법도 연구중이다. 이 중 strontium-89와 samarium-153이 FDA의 승인을 받았으며, tin-117, yttrium-90, rhenium-186, holmium-60 등이 활발히 연구되고 있다. Strontium-89의 경우 정맥주사시에 50∼80%의 환자에서 상당한 통증감소 효과가 있으나, 지연성 골수 억제로 추가적인 항암제 투여를 지연시키는 단점이 있다. 이런 이유로 많은 종양학자들은 2∼3차 치료실패후 광범위한 전신성 골전이가 일어난 환자에 국한해서 방사선 동위원소 치료법을 추천하고 있다.              결   론   새로 진단된 전이성 유방암 환자는 먼저 전이부위의 정확한 평가와 응급성 여부에 대한 평가가 필요하다. 다음 문제는 이 환자가 호르몬치료에 반응이 있을지를 평가하는 것으로 가능하면 일차적으로 호르몬치료를 선택하는 것이 좋다. 호르몬 수용체 발현도, 무병기간, 전이위치 등이 예견지표로 사용된다. 종양이나 혈청에서의 분자유전학적 표지자는 치료를 더욱 세분화하는데 많은 도움을 준다.   이러한 소위 예견인자는 특정 치료에 대한 감수성 또는 저항성을 나타내거나, 예후 인자로서의 가능성도 내포할 수 있다. 결론적으로 현재의 종양 전문의들은 전이성 유방암 치료법의 획기적 발전시대에 살고 있다. 전이성 유방암치료의 발전을 위해서는 증상완화와 삶의 질 이외에도 환자의 상태에 따른 개별화된 치료전략이  비중있게 다루어져야 할 것이다.   [출처 : CDMC Vol.1, No.4]