[기초의학과] 호즈킨병의 치료전략 Treatement Strategy of Hodgkin 's Disease

이 순 남 이화의대 동대문병원 내과   Soon-nam Lee, M. D.& Ph.D Dept. of Internal Medicine, Ewha Womans University College of Medicine

서  론   호즈킨병은 림프계에서 발생하는 림프종으로 발생빈도는 서양에서는 호즈킨병이 전체 림프종의 35∼50%인데 비해 우리나라는 약 8%로 호즈킨병이 상대적으로 빈도가 낮고, 발생연령도 20대와 40대로 “bimodal age curve”가 후기 정점으로 10년 젊으며 서양과 달리 혼합세포형의 빈도가 높은 특징을 지닌다.1) 화학요법이나 방사선치료 단독 또는 병용으로 약 80%가  완치되어 치료성적이 가장 현저하게 개선된 질환이다. 그럼에도 불구하고 여전히 20∼30%의 환자는 재발하거나,  장기생존자에서  2차암의 발생이나 후기 합병증으로 인한 사망이 문제가 되고 있어 효과가 가장 크고, 급성 및 후기 합병증을 최소화 할 수 있는 치료전략의 수립이 가장 중요한 과제이다.2) 다음은 일반적인 표준치료전략과 최근의 치료동향을 살펴보고 현재 진행중인 치료방법의 비교임상시험의 진행과 향후 전망에 관하여 살펴보기로 한다.     병기 결정   호즈킨병의 치료방법 결정에 가장 중요한 요인은 병기와 B 증상의 동반 유무로 병기체계는 1971년 Ann Arbor 병기를 기본으로 하여 1989년 Cotswolds에서 수정보완하였으며 비호즈킨 림프종에서도 이 병기체계를  따른다(Table 1).3)    병기는 치료방법을 결정하는데 가장 중요하며 정확하게 검사를 시행하여야 한다. 임상병기(Clinical staging, CS)는 병력, 이학적 검사, 혈액검사, 적혈구 침강속도, 간, 신장기능 등의 검사와 흉부 전·후, 측면 방사선검사, 흉부, 복부, 골반 전산화 단층촬영이 필수적으로 시행되어야 하며, 갈륨주사(Gallium scan), 림프관 조영술 등을 시행한다.  골수생검은 B 증상이 있고 빈혈, 백혈구감소, 혈소판감소가 있거나, IB-IV기에 양측에서 시행한다. 병기결정을 위한 개복술은 1980년대까지는 대부분의 환자에서 시행되었으나 1990년대 이후로는 치료방법에 영향을 미칠 수 있는 일부의 환자에서만 선별적으로 시행한다.   병기는 임상병기와 병리병기(Pathologic staging, PS)로 구분하며, 발열(38℃ 이상), 체중감소(6개월 동안 기본 체중의 10% 이상 ), 야간발한의 전신증상이 있으면 (B), 없으면 (A)로 표시하고 림프절 외 기관이면 extranodal presentation  (E), 종괴의 크기가 10cm 이상이거나 종격동 종괴가 흉곽의 1/3 이상이면 bulky disease (X), III기는 림프절 침범위치에 따라 1, 2로 세분한다.     치  료   1. 개요 호즈킨병의 치료는 지난 50년간 괄목할만한 발전을 하여 완치율이 80% 이상이다. 그러나 완전관해된 환자의 20∼30%가 재발한다. 장기 생존자에서의 후기 합병증인 2차암의 발생빈도는 15년 추적기간동안 13%이며 15년까지는 호즈킨병으로, 그 이후는 2차암에 의해 사망하게 되어4), 치료방침의 결정에 고려해야 할 중요한 요소는 완치율 뿐 아니라 급성 및 후기 합병증이 가장 적은 치료방법의 선택이다. 병기가 가장 중요한 결정인자이나 같은 병기 내에서도 예후인자에 따라 치료방침이 바뀐다. 예후인자는 연구마다 다르나 조기질환에서의 예후인자는 German Hodgkin’s Study Group(GHSG)은 큰 종격동종괴(X), 림프절 외 침범(E), ESR 증가(50 mm/hr 이상, 또는 B 증상이 있으면 30 mm/hr 이상), 침범부위 3개 이상 중 위험인자가 없으면 좋은 예후군으로, 위험인자가 있으면 나쁜 예후군으로 분류하고, CS IIB라 하더라도  X와 E가 있으면 진행병기로 분류하였다.   EORTC(European Organization for Research and Treatment of Cancer)/GELA(Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte)는 큰 종격동종괴(X), 50세 이상, ESR 증가, 침범부위 4개 이상으로 하여 횡격막 상부의 위험인자가 없는 경우를 좋은 예후군으로, 그 이외는 나쁜 예후군으로 분류하였다. 진행병기에서는 5,141명을 대상으로 분석한 국제예후지표에 따른 7개의 예후인자(Table 2) 중 2개 이하를 좋은 예후군으로, 3개 이상은 나쁜 예후군으로 나누며 점수에 따라 유의한 차이가 있다(Fig. 1).5)   좋은 예후군은 최소한의 치료로 가장 효과가 크고 부작용은 최소화하되, 나쁜 예후군은 방사선과 화학요법의 병용이나 화학요법으로 치료하여 완치율을 높이고 가능한 한 부작용을 최소화하는 전략을 수립해야 한다. 처음 병기결정 후 III, IV기, bulky disease, “B” 증상이 있는 경우는 화학요법을 방사선치료와 병용 또는 단독으로 한다. 임상병기 IB, IIB에서도 약 30∼40%에서 개복술 후 병기가 올라가고 방사선 단독치료 후 25%는 재발하므로 화학요법을 시행한다. Non-bulky IA, IIA는 조기질병이며 방사선치료 단독, 병용치료, 화학요법 단독 등으로 치료하고, 치료방침에 변화가 있을 가능성이 없는 한 병기결정을 위한 개복술은 불필요하다.    조기질병이고 좋은 예후군은 방사선 단독치료를 하고 방사선량은 성인에서 임상적으로 침범이 없는 부위는 3,000cGy, 림프절 침범부위는 3500∼4400cGy가 적당하다. 6) 그러나 소아나 화학요법을 병용하는 성인에서는 방사선량을 수정할 수 있다. 방사선조사 범위는 mantle, paraaortic, spleen의 subtotal nodal irradiation(STNI)과 pelvic, paraaortic을 포함하는 inverted Y와 mantle과 inverted Y를 모두하는 total nodal irradiation(TNI)이 있어(Fig. 2), 예후인자와 침범부위에 따라 범위를 정해야 한다.   화학요법은 1967년 De Vita 등이 MOPP[mechlorethamine, vincristine(Oncovin), procarbazine, prednisone]을 보고한 이래로, 진행병기에서도 50% 이상의 완치율을 얻어 오래동안 사용하였으나 급성 골수성 백혈병 발병률이 3%로 높아, ABVD[doxorubicin(Adriamycin), bleomycin, vinblastine, dacarbazine]가 도입되어 급성 골수성 백혈병 발병률은 10년에 1%로 감소되고 생식기부전도 감소되었다. 현재까지 보고된 여러 복합화학요법의 치료결과는 <Table 3>과 같다.7)   2. 병기별 치료전략 1) Stage IA, IIA 임상적으로 조기이며 방사선치료, 방사선과 화학요법 병용치료, 화학요법 단독으로 치료하는데, IA는 가장 전통적으로 방사선치료를 하며 90% 이상에서 완치된다. 화학요법이나 병용치료인 경우는 개복술은 불필요하고 좋은 예후군의 조기환자는 개복술 없이 방사선치료만 시행할 수 있다.    그러나 2차암의 발생이 방사선조사부위에서 약 75% 발생되므로, 방사선치료와 화학요법의 효과가 동일하다면 급성 및 후기 합병증의 차이에 의해 치료방법이 결정되어야 하며, 방사선치료의 범위가 광범위할 필요는 없고, 림프종 침범부위 이외의 림프절은 방사선 조사량도 3000cGy이면 충분하다. 최근의 여러 연구에서는 방사선 조사범위와 선량을 감소하여도 효과가 같거나8) 오히려 부작용 감소로 생존기간이 증가되어9) 점차 방사선 선량과 범위를 줄이는 추세이며, 이에 대한 3상 연구가 진행되고 있다. 화학요법 단독과의 비교는 아직 15년 이상 추적된 연구가 없어 현재 진행 중인 연구를 우선은 추시해야 하나 효과면에서는 같다.   횡격막 상부의 IA 및 IIA는 mantle이나 STNI 만으로도 충분하다.8) Intergroup trial10)에서는 개복술 없이 CS IA, IIA 384명을 STNI 단독군과 3주기의 adriamycin과 vinblastine 화학요법 후 STNI를 병용치료한 군의 비교에서 , 3년 무진행생존율이 각각 81%와 94%로 병용군의 성적이 우수하여 장기추적결과를 추시해봐야 할 것이다. 횡격막하 임상병기 IA는 화학요법이나 침범부위(involved field) 방사선조사를 하여, 광범위(extended field) 방사선치료(골반 및 복부 포함)로 인한 골수부전을 피하고 개복술도 피한다. 광범위 종격동 침범이 있으면 화학요법과 방사선 치료를 병용하고 개복술은 피한다.   Stage IIA는 전통적으로 방사선치료만으로 80%에서 완치된다. 좋은 예후군은 방사선치료만으로 5∼10년 전체 및 무병생존율이 80%로 IA와 동일하고 치료방침도 같다. 역시 화학요법의 효과가 방사선치료와 동일하고 급성 및 후기 합병증이 적다면 역시 화학요법을 선택할 수 있는데 현재 진행중인 3상 연구와 15년 이상의 장기추적검사 결과를 추시하여 비교해야 한다. 횡격막하 CS Stage IIA에서는 화학요법을 시행하는 것이 광범위 방사선조사로 골수부전을 초래하거나 개복술하는 것을 피할 수 있다.   2) Stage IB, IIB “B” 증상이 있으면 30∼40%의 환자가 개복술에서 병기가 올라가고 약 25%는 방사선 치료 후 재발하므로 화학요법을 하거나 방사선치료를 병용한다.   3) Stage III Stage IIIA는 화학요법과 방사선치료를 병용하는 것이 더 우수하다고 하나, IIIA의 광범위 종격동 침범이 없는 일부에서는 화학요법만으로도 치료가 가능하다. 1,740명의 meta-analysis에서 병용치료군에서  2차 원발암 발생빈도가 높고 재발 후 치료반응이 나빠 10년 생존율이 화학요법 단독군과 차이가 없다고 하여 화학요법 단독치료를 선호하였고11) 현재 3상 연구가 진행 중이다. 그러나 재발위험이 높은 군에서는 고용량 화학요법 후 조혈모세포이식의 성적에 비추어12~13) 화학요법과 화학요법 후 조혈모세포이식을 하는 치료간의 비교 3상연구가 진행되고 있어 추시를 요한다. Stage IIIB는 화학요법이 주된 치료이고 bulky site에 방사선치료를 추가하는 방법을 이용하는데 역시 방사선치료 추가로 급성 및 후기 합병증의 위험도 증가에 대한 추시가 필요하다. 최근 Brice 등14)은 진행병기의 광범위 종격동 침범이 있는 경우에도 MOPP/ABV 6주기 후 75% 이상 줄어든 환자에서 공고요법을 화학요법 2주기 추가군과 방사선치료군으로 무작위 배정하였다. 양군간에 전체생존율과 무병생존율이 차이가 없어, 화학요법을 방사선치료를 대신할 수 있는 공고요법으로 제시하였다. 재발 고위험군은 화학요법 후 공고요법으로서의 조혈모세포이식에 관한 추시를 요한다.   4) Stage IV 복합화학요법이 주된 치료이고 원발부위나 bulky site에 방사선치료를 추가한다. 복합화학요법으로 가장 흔히 이용되는 ABVD나 MOPP과 ABVD 교대치료는 MOPP에 비해 효과가 좋고15), MOPP/ABV는 효과는 같으나 부작용이 크다. 화학요법 주기는 완전관해 도달 후 2주기 더 추가하며 MOPP 12주기 보다 ABVD 8주기의 성적이 좋아 보통 8주기 시행한다.  Stanford V 12주 단기간 화학요법과 방사선치료를 병용하여 5년 무병생존율을 85%, 전체생존율을 96%로 보고하였고,16) 이 복합화학요법과 ABVD, 단독 또는 방사선치료 병용에 관한 3상연구가 2000년부터 시작되었다.17) BEACOPP(bleomycin, etoposide, adriamycin, cyclophosphamide, oncovin, procarbazine, prednisone)18) CHOPE( cyclophosphamide, adriamycin, vincristine, etoposide)19) 등의 여러 복합제제가 이용되고 있으며(Table 3), GHSG에서는 BEACOPP의 용량강도를 늘리고 시간을 집중적으로 하는 치료가,20) Southwest Oncology Group(SWOG)에서는 ABVD와 ABVD 후 자가조혈모세포이식의 공고요법에 관한 3상 연구가 진행중이다.21)   3. 재발성 호즈킨병 방사선치료 후 재발된 호즈킨병은 화학요법으로 10년 무병생존율과 전체생존율이 각각 57∼80%, 57∼81%이다. 화학요법 후 재발된 경우는 관해지속기간에 따라 예후가 다르며 1년 이후의 후기 재발은 구제화학요법에 22∼54%의 장기생존율을 보이나 1년내에 재발된 조기재발은 예후가 나빠 11∼28%에 불과하다.22∼23) 재발된 경우 같은 화학요법제로 재유도 후 고용량화학요법과 골수이식을 시행하여 3∼4년 무병생존율이 27∼48%이고 화학요법 반응군에서 예후가 좋고 자가골수이식 후 완전관해율은 한가지 종류의 화학요법에 노출된 경우에 매우 높다.24)   영국 림프종그룹의 무작위 치료에서 3년 무진행생존율은 고용량화학요법과 자가골수이식군이 53%로 표준용량군의 10%보다 우월했다. GHSG에서도 53%와 39%로 고용량화학요법과 조혈모세포이식이 더 유용하고, 잔류종양에 방사선치료를 시행한 군이 안한 군에 비해 무병생존기간이 길다는 보고가 있다. 림프절에 국한되어 재발하는 경우는 방사선치료 단독이나 화학요법으로 50%에서 장기생존 한다. 화학요법에 반응하지 않는 약 10∼20%의 불응성 환자는 8년 생존율이 10% 이하이고, 이 경우에는 고용량화학요법과 조혈모세포이식이 중요한 치료방법 이다. 이상 현재 임상시험에 포함되지 않은 환자의 병기와 예후인자에 따른 일반적인 치료방법은 <Table 4>와 같다.     향후 전망   호즈킨병은 완치가 가능한 대표적인 질환으로 완치목적으로 치료를 해야 하나 장기생존에 따른 급성 및 후기 합병증은 환자의 생명과 삶의 질에 중요한 변수로 작용해 이러한 합병증을 최소화할 수 있는 가장 효과적인  치료방법을 적용해야 한다. 아직 해결되지 않은 병용치료의 효과와 합병증, 화학요법의 종류, 용량, 방법, 기간 등에 관하여 장기추적결과가 보고되면서 이전의 치료에 장단점이 부각되고 있어, 가장 최적의 치료방법 결정을 위한 대규모 3상 임상시험의 결과를 확인해야 할 것이다.   그러나 최근 방사선치료의 범위와 선량이 줄어들고 적응증도 줄어드는 등 방사선치료의 역할이 변화되었다. 방사선치료 방법의 개선과 화학요법의 종류, 용량 및 주기와 두 치료방법의 적절한 병용, 고용량화학요법과 조혈모세포이식이 불응성 및 재발성 호즈킨병에서 주 치료로 또는 재발 고위험군에서의 공고요법에 관한 3상 연구와 장기간의 추시로 합병증은 최소화하고, 치료효과는 최상으로 하는 치료방법을 결정해야 할 것이다. 또한 anti-CD30 또는 anti-CD28 immunotoxin과 기타 새로운 치료방법에 관한 연구결과도 기대할 수 있다.   [출처 : CDMC Vol.2, No.1]