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임상최신지견

[정신과] Frontotemporal Lobar Degeneration(FTLD)의 임상적, 병리적 특징과 타우 단백질의 분자 유전학

메디포뉴스 help@medifonews.com
등록 2005-01-21 10:30:21

순천향 대학병원 신경정신과 우성일

서 론

알쯔하이머 병의 발병 기전에 대한 가설로 아밀로이드 가설이 있다. 즉, 아밀로이드 전구 단백질에서 베타 아밀로이드가 유리되고 응집되면 아밀로이드 중심(core)을 이루고, 변형된 신경돌기들(neurites, 축삭 및 가지돌기)로 둘러싸인 신경반(neuritic plaque)이 형성되는 것이다. 알쯔하이머병을 유발하는 돌연변이들은 아밀로이드 전구 단백질의 대사에 영향을 주어 응집이 잘 되는 형의 베타 아밀로이드(Ab 42/43)를 생성하고, 이 아밀로이드의 응집과 신경반의 생성은 신경 퇴행을 일으키는 첫번째 요인이며, 그 결과로 신경섬유 농축체(neurofibrillary tangle, NFT)의 생성도 유발한다는 것이다.

신경섬유 농축체는 알쯔하이머 병에서 신경반과 더불어 중요한 또 하나의 뇌신경 병리로서 타우(tau) 단백질의 이상 인산화(abnormal phosphorylation)에 의해 초래된다고 알려져 있다. 아밀로이드 가설에 대한 반론들이 있었는데, 치매의 정도(severity)와 신경반의 숫자가 상관성이 없다는 점, 신경섬유 농축체의 생성이 신경반의 생성보다 앞서 일어난다는 점과 아밀로이드 전구 단백질을 과잉 발현하는 유전자 전이 생쥐 모형에서 베타 아밀로이드의 광범위한 축적에도 불구하고 신경세포의 퇴행(소실)은 볼 수 없었다는 점 등이 반론의 중요한 근거로 제시되었다. 더구나 알쯔하이머 병 환자에서 신경섬유 농축체의 숫자와 인지기능 장애의 정도가 높은 상관성을 보인다는 보고에서 타우의 병리의 중요성이 부각된다고 하겠다.

최근에 픽 병, 진행성 핵상 마비(progressive supranuclear palsy), 피질 기저핵 퇴행증(corticobasal degeneration)과 FTDP-17(frontotemporal dementia and parkinsonism linked with chromosome 17) 등 여러 질병들에서, 베타 아밀로이드의 침착이 없이 타우 병리 및 타우 유전자의 돌연변이가 중요한 병인으로 작용하는 결과들이 보고 되었다. 이 병들은 후술되겠거니와 frontotemporal lobar degeneration(FTLD)로 통칭되고 그 자체의 중요성은 물론, 여러 치매의 감별질환으로서 상당히 중요한 의미를 지니고 있다. 또한 전두엽 변종 알쯔하이머 병의 경우, 전형적인 알쯔하이머 병과 비교하여 베타 아밀로이드 병변의 차이는 없는데 타우 병리인 신경섬유 농축체의 압도적인 증가가 있다.

이러한 연구들은 베타 아밀로이드의 중요성을 감안해도, 타우 단백질의 분자 유전학과 타우 병리의 독립적인 의미를 강조한다고 하겠다. 특히 FTDP-17이라고 통칭되는 병에서 타우 유전자의 돌연변이들이 다수 발견되어, 타우 단백질이 타우 병이라는 질병 군에 속하는 많은 병들의 병태생리에서 중심적인 역할을 할 것임을 명백히 하였다. <Table 1> 에서 보는 많은 뇌질환에서 타우 양성반응의 신경섬유 병리가 주된 병리 소견을 이룬다.

본 논문에서는 타우의 분자 유전학적인 측면과 신경섬유 병리의 생성기전을 기술하고, 타우 단백질의 이상과 관련된 신경병리가 주요 특징을 이루는 질환들 중 특히 타우의 유전학이 좀더 밝혀진 질환들의 임상적, 병리적 측면을 고찰하고자 한다. 또한, 알쯔하이머 병의 중요한 병리인 신경섬유 농축체와 관련된 타우 유전학을 기술하고자 한다.

Table 1 Diseases with tau-based neurofibrillary pathology

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Alzheimer’s disease

Amyotrophic lateral sclerosis/parkinsonism-dementia complex*

Argyrophilic grain dementia*

Corticobasal degeneration*

Creutzfeldt-Jakob disease

Dementia pugilistica*

Diffuse neurofibrillary tangles with calcification*

Down’s syndrome

Frontotemporal dementia with parkinsonism linked to chromosome 17*

Gerstmann-Sträussler-Scheinker disease

Hallervorden-Spatz disease

Myotonic dystrophy

Niemann-Pick disease, type C

Non-Guamanian motor neuron disease with neurofibrillary tangles

Pick’s disease*

Postencephalitic parkinsonism

Prion protein cerebral amyloid angiopathy

Progressive subcortical gliosis*

Progressive supranuclear palsy*

Subacute sclerosing panencephalitis

Tangle only dementia*

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* Disease in which tau-positive neurofibrillay pathology are the most predominant neuropathologic feature.

본 론

1.타우의 분자유전학과 기능의 조절

타우 단백질은 미세관에 연합된 단백질(microtubule associated protein, MAP)로서, 미세관에 결합하고 그것을 안정화시킨다. 미세관은 튜불린(tubulin)의 중합체로 구성되는 데, 타우는 튜불린의 중합을 돕기도 한다. 신경세포에서 미세관은 신경세포의 축삭에 위치하고 신경섬유와 함께 축삭의 축을 따라 배열되어, 신경세포체와 연접간의 수송을 원활하게 하는 작용을 한다. 타우가 생리적인 범위를 넘어서 인산화되면 타우-미세관 연합의 변화가 초래되고 미세관의 안정성이 떨어지며 세포골격의 붕괴로 신경세포가 타격을 입게 될 것이다. 인산화 된 타우는 SDS-PAGE(sodium dodesyl sulfate - polyacrylamide gel electrophoresis) 상의 전기 영동시 이동속도에 차이가 나게 된다. 타우는 중추신경계에 풍부하며 축삭에 현저하게 발현하고, 말초신경계의 축삭에도 발현하지만, 중추신경계의 별아교세포(astrocyte)와 희소돌기아교세포(oligodendrocyte)에서는 겨우 발견될 정도이다.

인간의 타우 단백질은 염색체의 17q21에 위치하는 16개의 엑손을 가진 타우 유전자로부터 생성된다. 엑손들 2, 3 과 10의 대체 스플라이싱(alternative splicing) 결과에 의하여 총 길이가 352개(최단형)에서 441개(최장형)에 이르는 6개의 타우 isoform들이 성인의 뇌에 생성된다. 이 isoform들은 각각 3개씩의 isoform들을 가진 두 군으로 나눌 수가 있는데, 미세관 결합영역(아미노산 반복 서열)을 3개 가졌는가 4개 가졌는가에 따라, 3개인 경우 3R-타우군으로, 4개인 경우 4R-타우군으로 구분되며, 각군에 각각 3개씩의 다른 isoform들이 또한 존재한다. 두 군의 생성 기전은, 엑손 9, 10, 11, 12로부터 각각 발생되는 31개(혹은 32개)의 아미노산 길이를 가진 C-단(C-terminal)의 tandem 반복 서열들 중, 엑손 10에서 발생될 한 개의 C-단 반복서열이, 대체 스플라이싱 결과로 추가되는지 삭제되는지에 의해 3R-타우 혹은 4R-타우군으로 차이가 나게 되는 것이다. 4R-타우 isoform은 3R-타우 isoform에 비교하여, 미세관 결합을 더 잘 촉진하고 미세관 결합 친화력이 더 크다.

흥미롭게도 첫번째와 두번째의 미세관 결합 반복 서열 사이에 존재하는 반복간(interrepeat) 서열은, 어떤 개개의 미세관 결합 반복 부위보다도 2배 강한 결합 친화력을 보인다. 이 영역은 4R-타우 isoform에만 존재하며, 4R-타우 isoform이 3R-타우 isoform에 비교하여 미세관 결합 친화력이 더 큰 이유가 된다. 정상 성인의 뇌에서는 3R-타우와 4R-타우 isoform의 비율은 대략 1:1이고, 진행성 핵상 마비에서는 3:1의 비율로 4R-타우가 많고, 알쯔하이머 병의 경우는 두겹의 나선형의 미세섬유(paired helical filament, PHF)가 3R-타우와 4R-타우 isoform을 둘다 포함하며, 픽 병에서는 3R-타우만이 존재한다.

3R-타우 혹은 4R-타우군은 각각 3개의 isoform을 포함하는데, 엑손들 2와 3에 각각 1개씩 존재하는 29개의 아미노산을 가진 N-단(N-terminal)의 삽입서열(insert)이 0개(0N), 1개(1N)혹은 2개(2N)인가에 따라서 차이가 나는 3가지의 isoform들이 각각 발생된다. 총 타우량에서 0N, 1N, 2N의 타우 isoform은 각기 45%, 37% 및 9%를 차지한다. 타우의 대체 스플라이싱은 발생학적으로 조절되며 태아의 뇌에서는 단지 가장 짧은 형(3R/0N 타우 isoform)만이 발현하나 출생 후 성인까지 뇌에는 6개의 isoform이 모두 발현한다. 말초 신경계에서는 엑손 4a 가 N-단 중간부위에 포함된 isoform - 254개의 아미노산이 추가된 큰 타우 단백질 - 도 발현된다.

Figure 인간의 타우 유전자의 모식도이며 6개의 타우 isoform이 대체 스플라이싱에 의하여 생성된다. 인간의 타우 유전자는 16개의 엑손으로 구성되며 엑손 0은 promotor의 일부이다. 엑손 2, 3과 10의 대체 스플라이싱에 의하여 6개의 타우 isoform이 생성되고, 엑손 6과 엑손 8은 인체의 중추 신경계에서는 전사되지 않는다. 엑손 4a를 가진 타우 isoform은 인체의 중추신경계에는 발현되지 않지만 말초 신경계에서는 발현된다. R1, R2, R3와 R4는 18개의 아미노산으로 구성된 미세관 결합 동기를 의미한다.

타우의 인산화로 타우-미세관 연합의 변화가 초래되고 미세관의 안정성이 떨어지며 세포골격의 붕괴가 올 수 있으므로, 타우 인산화를 조절하는 단백질 활성효소(kinase)와 단백질 인산분해효소(phosphatase)에 상당한 연구가 집중되었으며, 다수의 Ser/Thr 단백질 활성효소가 생체내에서 타우 기능을 조절하는 데에 역할을 할 것으로 시사되었다. 여기에 속하는 활성효소들은, 여러가지가 있으나 특히 당원 합성 활성효소(GSK-3b)와 cyclin-dependent kinase 5(cdk5), 두개의 단백질 활성효소의 생체내 타우 인산화의 조절 기능에 대한 관심이 증가되었다.

한편, 단백질 인산분해효소들은 단백질 활성효소의 영향을 되돌려 균형을 맞추는 데에 필요하므로 그들도 연구의 초점이 되어 왔는데, 타우 인산화의 조절에 관여하는 단백질 활성효소로서 단백질 활성효소 1, 2A, 2B 및 2C를 들었다. 단백질 활성효소 2A와 2B는 둘 다 인체 뇌 조직에 존재하고 타우를 부위-특이적(site-specific)으로 탈인산화한다. 단백질 활성효소1과 2A는 타우와 결합하는데 이 상호작용은 미세관과의 연합을 매개하는 것으로 간주되고 있다.

2. FTLD (Frontotemporal lobar degeneration)의 임상적 분류

먼저 혼동의 여지가 있는 병명에 대하여 고찰하면, 원발성 진행성 실어증(primary progressive aphasia)¹⁴⁾이란 용어와 의미성 치매(semantic dementia)라는 용어는 특이적인 조직학적인 병변을 내포하지 않는 임상적인 의미만을 가진 용어이고, 픽 병이라는 용어는 분명한 병리소견을 내포하는 용어이며, 전측두엽 치매(frontotemporal dementia)나 피질 기저핵 퇴행증(corticobasal degeneration)이라는 용어는 임상적인 의미와 병리적인 특징을 함께 내포한다.

Snowden 등은 FTLD라는 용어를 사용하였는 데, 이는 전측두엽의 국한된 진행성 퇴행과 동반된 임상 증후군 세가지 – 전측두엽 치매, 의미성 치매, 원발성 진행성 실어증 - 를 일컫는 포괄적 용어이고, 이 세 가지는 각각 전두엽과 측두엽내의 병리의 분포를 반영하지만 분자적 병리의 차이는 뚜렷하지 않다. FTLD는 대개 35세에서 75세 사이에 발병하고, 노년 전기에는 피질성 치매 중 알쯔하이머 병 다음으로 흔하다. 임상적으로 FTLD에 걸린 환자는 행동변화와 언어장애를 기본적으로 보인다. FTLD에 대한 임상적 진단 기준이 준비단계를 거쳐 합동 지침이 확정되었으며, 향후 가장 널리 사용될 가능성이 있는 용어이므로 이를 기준으로 기술하고자 한다 .

병리의 분포에 의하여 각각 살펴보면, 전측두엽 치매에서는 뇌위축은 전두엽과 측두엽 앞부분에서 가장 두드러지며 대개 양측성이고 대칭적 침범을 보인다. 의미성 치매에서는 뇌위축은 전형적으로 양측성이고 측두엽 앞부분에서 가장 두드러지며, 측두엽 중부와 하부 뇌이랑들이 현저히 침범당한다. 원발성 진행성 실어증에서는 뇌위축은 대개 비대칭성이며 좌측 전두엽과 측두엽을 침범한다.

그러나 FTLD의 개념과 용어는 아직 혼란스러운데 그 중요한 이유는 전측두엽 치매, 의미성 치매와 원발성 진행성 실어증이 서로 구분된 임상증상이지만 하나의 동일한 조직병리를 근거로 할 가능성 때문이다. 역으로 다른 조직 병리가 하나의 동일한 증상을 일으킬 수 있다. 다른 말로 하면, 조직 병리와 임상표현형 사이에 일관된 상관성이 없다. 더 복잡한 경우는 다양한 임상증후군이 병에 경과에 따라 연속적으로 나타날 수 있다.

또한, 타우 유전자의 돌연변이에 대한 발견으로 지나친 강조로 인해, 산발성의 FTLD의 대부분과 가족형의 FTLD의 상당수가 타우 유전자의 돌연변이나 타우 병리를 보이지 않는다는 사실을 잊어버리면 안될 것이다.

1) 전측두엽 치매(Frontotemporal dementia)

전측두엽 치매는 FTLD의 가장 흔한 임상 양상이고 사회적이고 개인적인 행동에 심각한 변화가 나타나며, 무기력증, 의욕과 사회 활동의 저하를 특징으로 한다. 반복적이고 강박적이고 상동증적 행동들이 매우 흔하다. 병의 초기에는 상대적으로 기억이 보존되어 있다. 말표현은 어법상 맞지만 전형적으로 절제되어 있다. 병이 경과되면 함구증이 나타난다. 인지장애는 추상적 능력, 주의력, 문제해결, 계획짜기 등에서 나타나 전두엽 수행기능 손상을 보이며, 지각과 언어는 보존된다. 사고의 구체화, 음성 반향증(ecolalia), 보속증 및 단어와 구의 상동증적 사용이 또 다른 특징이다. 공간 기술은 병의 말기까지도 종종 보존되어있다. 환자는 주의력 저하, 지속성 결핍, 무관심 등으로 기억력 검사상 나쁘게 나올 수 있다. 기억상실은 원발성 기억상실이 아니고, 조직화하고 인출하는 전략들이 손상되어 있어서 발생하는 전두엽 수행기능 장애 때문에 생길 수 있다. 신경학적 검사는 두드러진 소견이 없다.

2) 의미성 치매(Semantic dementia)

의미성 치매는 말과 글의 이해력 상실과 얼굴과 물체에 대한 시각 인식장애를 특징으로 한다. 유창하고 쉽게 문법에 맞는 말을 하는 데도, 명칭대기와 언어 이해의 장애가 나타난다. 반복하기, 크게 읽기, 받아 쓰기 등은 상대적으로 보존되어 있다. 시각자극의 의미 파악의 장애는 두드러진 특징이다. 언어성과 비언어성 개념들에 대한 이해력 감퇴는 시공간 기능과 일상적 현실 기억의 보존과 대비된다. 병이 진행되면 환자의 단어 이해력에 체계적인 손상이 오고, 대화시 화제내용은 축소되고 정형화된다. 병의 말기에는 환자는 말을 안 하게 될 수도 있다.

3) 원발성 진행성 실어증(Primary progressive aphasia)

원발성 진행성 실어증은 일상생활 능력의 보존과 신경심리검사 상 비교적 정상적인 비언어성능력을 보이지만, 말 생산의 점진적 감퇴, 음성학적 혹은 문법적 착오, 단어 인출의 곤란을 특징으로 하는 언어 표현의 장애다. 단어 이해력은 비교적 잘 보존되어 있으나, 읽기와 쓰기에 장애가 있다. 병이 진행되면 환자는 침묵하게 되고, 제스처의 실조가 의사소통을 실제적으로 불가능하게 만든다. 원발성 진행성 실어증이 다른 인지기능의 장애 없이 나타나지만 전측두엽 치매의 특징인 행동변화는 병의 말기에 나타날 수 있다.

3. 타우 병리의 유무에 따른 FTLD의 구분과 타우 유전자의 돌연변이

위에서 FTLD의 임상적 유형을 기술하였는 데, 조직병리학적인 아형은 두군으로 나눌 수가 있다. 즉, 신경세포와 아교세포내에 타우 항체에 대한 양성반응을 보이는 실모양(filamentous) 포함물을 풍부하게 가진 군과 그러한 타우 병리가 없는 군이다.

대부분 산발성으로 알려진 타우 병들로서, 베타 아밀로이드의 침착이 없이 다수의 미세섬유성(실모양) 타우 병리와 뇌세포의 퇴행을 초래하여, 타우가 신경세포 퇴행의 일차적인 원인이 됨을 제시한 픽 병, 진행성 핵상 마비와 피질 기저핵 퇴행증이 있다. 또한, 가족형의 타우 병으로서, 베타 아밀로이드의 침착이 없이, 신경세포와 일부 아교세포에서 다수의 미세섬유성 타우 병리를 보이고 뇌세포의 손실(퇴행)을 초래하는 FTDP-17이 있다. 한편, 전형적인 알쯔하이머 병에서 구분될 가능성이 있는 아군으로서, 전두엽 변종 알쯔하이머 병에 대한 보고가 있었으며, 과인산화된 타우로 구성된 신경섬유 농축체의 분포와 밀도에서 중요한 특징적인 차이를 보인다. 픽 병과 FTDP-17은 물론이고, 진행성 핵상 마비, 피질 기저핵 퇴행증, 전두엽 변종 알쯔하이머 병 등에서도 초기 증상이 전측두엽 치매-유사 증후군으로 나타날 수가 있으므로, 모두 FTLD 의 넓은 범위에 포함된다.

4.픽 병(Pick disease)

픽 병은 FTLD의 임상-병리적 원형이라고 할 수 있으며, 임상증상은 위에서 기술한 전측두엽 치매로 나타난다. 병리소견을 보면, 전두엽과 측두엽에 국한된 뇌위축은 심해져서 뇌 이랑을 칼날모양으로 만들기도 하는 데, 2/3의 경우 비대칭적이며 좌뇌에 더 심하다. 현미경적으로는, 침범된 뇌부위에 심한 신경세포 소실과 별아교증(astrogliosis)이 생긴다. 픽 소체(기은성 포함물)와 다양한 수의 픽 세포(팽창된 achromatic cells)가 특징인데, 픽 소체는 신피질층 II-IV의 신경원, 치아 이랑(dentate gyrus)의 과립세포, 해마, subiculum, 내비피질(entorhinal cortex)의 과립세포와 피질하 세포들에 주로 나타난다. 픽 소체의 주된 단백질 성분은 미세관 연합 단백질인 타우의 과인산화된 상태이며, 과인산화된 타우에 대한 항체와 유비퀴틴(ubiquitin)에 대한 항체로 탐지된다. 전자현미경하에서는 픽 소체는 넓고 직선의 미세섬유(filament)와 넓고 긴 주기의 꼬인 미세섬유의 혼합체로 구성되어 있다. 추가하여 타우 병리는 신경돌기들(neurites)에 나타나고 신피질과 피질하 백질의 아교세포에 다양한 양의 타우 양성 포함물이 발견될 수 있다.

Western blot 검사상 픽 병의 비용해성 타우는 알쯔하이머 병, 피질기저핵 퇴행증 및 진행성 핵상 마비의 타우와 다른 데 60kDa, 64kDa 크기의 2개의 주요 band가 보이고, minor band인 68kDa는 나타나기도 하고 안 나타날 수도 있다. 픽 병의 주요한 타우 band 2개는 엑손 10에서 생성되는 미세관결합 반복서열을 안 가지고 있어서 전적으로 3R-타우로 구성된 것으로 믿어진다.

2) 진행성 핵상 마비(Progressive supranuclear palsy)

진행성 핵상 마비는 Steele-Richardson-Olszewski 증후군이라고도 하는데, 파킨슨 병 다음으로 가장 흔한 파킨슨양 증상을 보이는 임상적-병리적인 특징을 가진 병이며, 1964년 최초로 기술되었다. 진행성 핵상 마비환자는 초기의 자세 불안정, 핵상 안근 마비, levodopa에 반응을 안하는 파킨슨 증상, 가성구마비와 피질하성 치매를 전형적 증상으로 보인다.

일부 진행성 핵상 마비 증례에서는 전두엽 치매-유사증후군이 초기의 두드러진 특징으로 나타날 수도 있고, 진행성 핵상 마비를 다른 FTLD증후군으로부터 구별하는 데 어려움을 야기하기도 한다.

병리적으로 진행성 핵상 마비는, 흑색질, 담창구, 시상밑 핵 등의 피질하 구조들의 파괴와 뇌간의 위축이 나타나고, 현미경적으로는 신경세포 소실과 신경아교증을 특징으로 한다. 침범된 뇌부위에서 둥근 형태의 신경섬유 농축체와 neuropil threads가 나타나고,추가적 특징으로 아교세포내에도 섬유 농축체가 나타나서, 술달린 별아교세포(tufted astrocytes)로 보이고 희소돌기아교세포에도 coiled body 형으로 나타나는 것이다. 알쯔하이머 병과는 대조적으로 이 신경섬유 병리를 전자현미경적으로 보면 15-18 nm의 직선형의 미세섬유이거나 아주 긴 주기를 가진 미세섬유로 보인다. 진행성 핵상 마비에서 실모양의 타우 병리는 비용해성의 과인산화된 타우와 상관성이 있다.

Western blot 검사상 진행성 핵상 마비의 68kDa, 64kDa 크기의 2개의 주요 band가 보이고, 72kDa 크기의 minor band는 나타나기도 하고 안 나타날 수도 있다. 이 band들은 4개의 미세관 결합 반복서열을 가진 과인산화된 타우 isoform으로 구성되어 있다.

타우 유전자의 다형성은 진행성 핵상 마비의 발병위험에 기여하는 데, 타우 유전자의 엑손 9와 엑손 10사이의 인트론에 존재하는 이핵산 반복 다형성 (dinucleotide repeat polymorphism)이 진행성 핵상 마비와 연합된다는 보고가 있다.

11개의 TG 반복을 가진 동종접합(homozygous)의 타우 대립인자 A0을 가진 환자들은, 대조군과 알쯔하이머 병환자에 비해서 진행성 핵상 마비환자에 더 많다는 것이다.

3) 피질 기저핵 퇴행증(Corticobasal degeneration)

피질 기저핵 퇴행증은, 주요 특징으로서 파킨슨 병과 유사한 추체외로 증상인경직과 운동 불능증(akinesia), 실행증(apraxia), 외계인 사지 현상(alien limb phenomenon) 등을 보이고 인지기능은 상대적으로 보존되는 것으로 알려져 있다. 그러나 13명의 병리적으로 확진된 증례를 대상으로 한 최근의 연구에서는, 13명중 6명은 알쯔하이머 병으로, 1명은 알쯔하이머 병과 파킨슨 증상으로, 2명은 비전형적인 전측두엽 치매로, 그리고 4명만이 피질 기저핵 퇴행증으로 사망 전 임상적 진단을 받았다는 것이고, 전체 13명중 9명이 초기부터 치매 증상을 보였다는 것이다.

피질 기저핵 퇴행증의 병리적인 특징은, 국한된 뇌피질의 위축 - 종종 중심 고랑(central sulcus)의 전, 후에서 가장 심한 비대칭적인 전두-두정엽의 위축 - 과 흑색질의 신경세포 소실로 인한 탈색이다. 현미경적으로는 침범된 부위의 조직에서 현저한 신경세포 손실, 신경세포와 아교세포내의 실모양 타우 병리 등이 보이고, 신경반, 신경섬유 농축체나 루이체 등은 없다. 피질 기저핵 퇴행증의 아교세포의 타우 병리는 진행성 핵상 마비에서 보이는 아교세포내 섬유 농축체(술달린 별아교세포)와는 구분되는 특징적인 “별아교세포 플라크”로 구성된다.

피질 기저핵 퇴행증에서 비용해성 타우의 생화학적 양상은 진행성 핵상 마비에서와 비슷하여 68kDa, 64kDa 크기의 2개의 주요 band가 보이고, 72kDa 크기의 minor band는 나타나기도 하고 안 나타날 수도 있다. 현재의 생화학적이고 유전적인 연구 결과는 진행성 핵상 마비와 피질기저핵 퇴행증사이의 상당한 유사성을 나타내며, 2개의 독립되고 분리된 질병이기보다는 동일한 기전을 가진 질병의 다른 표현 양상일 가능성을 시사한다.

4) 전두엽 변종 알쯔하이머 병(Frontal variant of Alzheimer’s disease)

현재의 알쯔하이머 병의 임상진단 기준은 전체적인 진단의 정확도가 75% ~ 85%에 이른다. 또한, 임상적 특징, 뇌영상 촬영과 신경심리학적인 검사 결과는 차이가 뚜렷하므로 알쯔하이머 병, 전두엽 변종 전측두엽 치매 및 측두엽 변종 전측두엽 치매를 구별할 수 있다. 그러나 전두엽 변종 알쯔하이머 병은, 국소성 퇴행성 질환들인 원발성 진행성 실어증, 의미성 치매 및 전측두엽 치매 등과 임상적 증상의 중첩을 보인다. 최근에 Johnson 등은, 병의 초기에 현저한 전두엽 장애를 보이고 신경심리 검사상 전형적 알쯔하이머 병 환자보다 전두엽 기능 척도 점수가 낮은, 임상적으로는 알쯔하이머 병으로 진단한 환자를 3명 보고 하였다. 부검에서 이 환자들의 뇌는, 신경반의 경우는 분포나 밀도의 차이가 없었으나, 신경섬유 농축체는 전두엽 피질에서 전형적인 알쯔하이머 병 환자군보다 약 10배의 증가를 보였다. 신경섬유 농축체는 타우 단백질의 과인산화에서 비롯되므로, 이 환자들의 병리는 전형적인 알쯔하이머 병 환자들과 다를 수 있는 타우의 병인론적 작용을 시사한다.

5) FTDP-17 (Frontotemporal dementia and parkinsonism linked with chromosome 17)

1994년에 파킨슨 병의 증상을 가진 전측두엽 치매의 가족형이 염색체 17q21.2의 위치에 연계되고³¹⁾, 이후 임상적, 신경병리적, 유전적 유사성에 근거하여 구별되는 가족들의 증례들이 FTDP-17이라는 용어로 통칭되었다.

임상적으로 FTDP-17은 인격의 변화, 운동증상과 인지 저하로 특징된다. 초기에 나타나는 증상은 대개 탈억제, 기선의 상실, 강박적 행동과 정신병 등이고, 이후 인지기능 저하가 나타나서 심한 치매에 이르는 전측두엽 치매의 경과를 보인다. 대부분의 환자에서 파킨슨병의 증상인 추체외로 증상은 경과 중 말기가 되어야만 나타난다. 그러나 임상적 증상의 양태는 다양하여 가족내 혹은 가족간 차이를 보인다.

FTDP-17의 신경병리적인 소견으로, 침범된 뇌부위의 현저한 신경손실과 광범위한 신경세포 및 아교세포의 원섬유성 병변 (과인산화된 타우로 구성됨)이 나타나고 아밀로이드 b의 침착은 없다. 이러한 병변은 전두-측두엽의 피질 표면부위에서 가장 심하고 피질하 구조물 중에서는 기저핵에서 가장 심하게 나타난다. 현재까지 FTDP-17을 가진 많은 가족들에서 확인되는 20개 이상의 타우 유전자의 돌연변이들이 표2에 표시되어 있다.

Table 2 Tau mutations identified in FTDP-17

-----------------------------------------------------------------Mutation Location E10 Splicing MT assembly Phenotype

-----------------------------------------------------------------

K257T E9, R1 No change Reduced PiD-like

I260V E9, R1 ND ND NA

G272V E9, R1 No change Reduced FTDP-17

N279K E10, IR1-2 Increased No effect PSP-like

D280K E10, IR1-2 Decreased Reduced FTDP-17

L284L E10, IR1-2 Increased No effect AD-like

N296N E10,R2 Increased No effect CBD-like

P301L E10,R2 No change Reduced FTDP-17,

CBD-like

PSP-like

P301S E10,R2 No change Reduced FTDP-17,

CBD-like

S305N E10,IR2-3 Increased No effect CBD-like

S305S E10,IR2-3 Increased No effect PSP-like

E10+3 I10 Increased No effect FTDP-17

E10+12 I10 Increased No effect FTDP-17

E10+13 I10 Increased No effect NA

E10+14 I10 Increased No effect FTDP-17,

PSP-like

E10+16 I10 Increased No effect FTDP-17,

PSP-like

CBD-like

E9+33 I9 ND ND NA

V337M E12,IR3-4 No change Reduced FTDP-17

E342V E12,IR3-4 ND ND FTDP-17

G389R E13 No change Reduced PiD-like

R406W E13 No change Reduced PSP-like

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