[혈액종양내과] 간암의 전신치료

이경희 영남의대 영남의료원 혈액종양내과 Kyung-Hee Lee, M.D. & Ph. D. Dept. of Hemato-Oncology, Yeungnam University Hospital, Yeungnam University School Medicine.

서  론   우리나라는 만성 간질환의 만연지역으로 간암은 암 장기별 발생빈도에서 한국 남자에서 2위, 여자에서 5위의 호발암으로서 외과적 절제술이 간암의 표준치료며 완치 혹은 장기 생존 희망을 주는 유일한 선택이다. 그러나 나쁜 간 기능, 양쪽 간엽 침투, 간 외 전이 등으로 대부분 환자는 절제 불가능한 상태로 발견되어 일반적으로 간암의 절제가능성은 9∼27 %이다.   일단 절제 불가능한 경우 예후는 중앙생존율 8주로 매우 불량하며 비록 수술적 절제를 시행한 환자일지라도 5년 내 80%에서 재발된다. 그리하여 수술적 절제가 불가능하거나 수술 후 재발을 한 환자에서는 고식적인 측면에서 비 수술적 치료가 요구되는데  비 수술적 치료로서 국소 진행성 질환일 경우 간동맥 치료 (lipiodol을 이용한 간동맥 화학요법) 혹은 선택적 방사선 치료, 최근에는 초음파 유도 하에 시행될 수 있는 알코올 주입치료 및 radiofrequency 혹은 microwave를 응용하는 각종 경피적 국소적인 요법들이 개발되어 전통적인 치료법과 더불어 매우 중요한 치료법으로 인정된다.  그러나 국소 임파선 전이 혹은 폐 혹은 뼈의 간 외 전이가 동반된 경우는 국소적 치료 요법들에 적용이 되지 않으며 간 문맥 침투가 있을 시에 동맥 내 항암치료도 적용이 되지 않는다.    이러한 경우에 전신 항암요법이 유일한 치료로 생각된다.  그러나 간암에 대한 전신항암요법의 경우 치료효과가 높은 항암제가 아직 개발되지 못한 상태이며 진행성 간암에 대해서 일차적으로 선택할 수 있는 복합화학요법제재에 대해 아직 표준치료가 없는 실정이다.  비록 효과가 만족스럽지 않지만 지금까지 사용되고 있는 항암치료성적과 새롭게 연구되어지는 항암제 및 호르몬 치료, 면역요법, 유전자치료에 대해 언급하고자 한다.   간암에 대한 단일약제 및 복합항암화학요법   간암은 항암치료약제에 저항성이 강한 질환군으로 알려져 왔다.  단일약제에 대한 치료반응은 매우 낮고 반응기간 또한 짧다. 약제 내성에 대한 MDR(multidrug resistence) 유전자에 의한  p-glycoprotein 단백 발현이 간암세포에 과다하게 표현되어 있어 약제 반응비율이 0∼35%로 다양하다.   단일약제   가장 널리 사용되고 있는 단일약제로는 anthracyclines 계통의 doxorubicin로 단일 혹은 병합요법으로 사용되며 13개 기관에서 발표한 결과로서 20%의 반응율과  중앙 생존율이 4개월로 보고하였다. 홍콩의 전향적 무작위 임상연구에서 doxorubicin군과 보존적이 치료 군간의 중앙생존율이 10.6주와 7.5주로 항암치료 군에서 생존율의 증가를 보고하였으나 제 3상 임상연구들의 meta-analysis에서 doxorubicin 혹은 다른 항암제 단독 혹은 병합치료 등 어떠한 치료도 생존의 향상을 볼 수가 없었다. 간암세포에서는 topoisomerase-II 효소발현이 증가되어 있기 때문에 이를 저해함으로서 치료효과를 얻을 수 있을 것으로 기대되어 VP-16을 사용한 결과 기대치의 치료 효과를 볼 수 없었고, 최근 topoisomerase-I을 선택적으로 저해하는 camthothecin계열의 irinotecan 과 그 외  taxane, gemcitabin등이 시도되고 있어 그 결과가 기대된다(Table 1).    복합항암화학요법   복합항암화학요법이 다소 높은 반응율을 보이나 반응기간 혹은 생존율에서 호전의 증거는 분명치 않다(Table 2). 많은 복합화학요법이 doxorubicin 과 cisplatin이 포함되어 있으며 이들의 반응율이 비록 높게 평가되지만 단일 약제와 비교시 생존율의 향상이 있다는 확신은 없는 실정이다.   최근 새로운 조합의 복합요법이 보고되고 있는데 홍콩의 Leung등 10)은 PIAP(cisplatin , IFN-2b , doxorubicin, 5-FU) (Table 3) 4제 병용요법에서 26%의 반응율을 보고하였지만 절제 불가능한 환자 중 18%에서 절제가 가능하였고 9%에서 조직학적 완전 관해를 보여 중앙 생존율 8.9개월을 보고하였고, Fuloria등은 gemcitabine 과 cisplatin 복합요법에서 25%의 부분반응과 58%의 안정성 반응을 보고하였다.  그러나 지금까지의 많은 연구들이 single-arm phaseⅡ study 결과로서 서로 다른 약제들의 효과를 비교하기는 힘들다.  Simonetti 등은  10개의 3상 임상 연구결과를 분석하여 doxorubicin이 포함된 복합화학요법 군이 doxorubicin이 포함되지 않은 군 보다 1년 생존율이 높았지만 2년 생존율은 거의 차이가 없는 것으로 보고하여 전신항암치료는 일반적으로 효과적이지 않다고 결론지었다.   간암환자의 70% 이상에서 간 경변증이 동반되어 있으며 이로 인한 간 기능 부전, 간염소견 및 비장기능 항진증이 빈번하게 동반되어 충분한 용량 투여가 불가능한 경우가 많다. 149명을 대상으로 한 multivariate 분석에서 간 기능 유지가 양호한 상태 (저 빌리루빈혈증, prothrombin time 정상, 고 알부민상태)와 젊은연령에서 반응율과 생존율의 증가에 중요한 예측인자로 보고하였고, Okada등은 60세 미만의 환자와 간 문맥침범이 없는 경우가 반응율의 중요한 독립예후인자로 보고하여 간암환자의 전신 항암치료를 시행할 시 환자 선택의 중요성을 강조하였다. 이에 일본 국립암연구센터에서는 항암치료 대상환자를 다음과 같이 선정하였다(Table 4).   이와 같이 전신항암요법은 임상연구 목적이 아닐 경우에는 표준요법으로 선택을 하기에는 상당한 심사숙고가 필요한 것으로 사료된다.   호르몬 요법   간암세포의 33%정도가 에스트로젠 수용체와 프로게스트론 수용체를 가지고 있고 MDR유전자에 의한 고농도의 p-glycoprotein 발현으로 인한 약제 내성 발생을 역전시킬 수 있다는 실험 결과 보고에 따라 항-에스트론 화합물인 tamoxifen을 이용한 많이 연구가 되어 왔다.    그러나 이들 임상연구 결과는 다양하게 보고되었다.  Manesis 등의 연구에서 tamoxifen군이 placebo군보다 의미 있는 생존율 증가를 보고하였지만 120명을 대상으로 한 비교적 큰 3상 임상연구에서 tamoxifen군이 암 진행 및 생존율에서 placebo 군에 비해 이득이 없는 것으로 보고하였다. 최근 496명을 대상으로 한 3상 임상연구 에서도 tamoxifen의 우월성을 확인하지 못해 단독사용에 대한 효과를 기대할 수 없었다. 이후 ta-moxifen에 VP-16을 추가하여 24%의 부분반응과,  tamoxifen에 epirubicin과 VP-16을 추가하여 36%의 반응율을 보였지만 3상 임상연구에서 tamoxifen의 첨가가 반응율과 생존율의 형상을 볼 수 없었다.그 외 EORTC group의 항 안드로젠 약제의 3상 임상연구에서 치료군과 placebo군간의 생존율차이가 없음을 보고하였다.   Interferon   Interferon-alfa(INF-alfa)는 항 바이러스, 항 혈관, 항 종양성 활동을 보이며 특히 높은 혈중치의 HBV DNA을 가지는 B형 간염자의 간암 발생을 줄인다고 보고되어 왔다. INF-alfa (50mu/㎡ three time weekly) 단독이 보존적 치료보다 종양크기 감소 및 생존율의 향상을 보고한 이래 Chung등 은 INF-alfa 단독과 cisplatin과 병용한 결과를 보고하였는데  병용치료군에서 33% 반응율로 단독군의 14%보다 높게 나타났고 1년 생존율이 27%로 단독군의 9%에 비해 월등함을 보여 간 문맥 침투가 있거나 간 외 전이가 있을 경우 고식적 항암치료로 좋은 병용요법이라 보고하였지만 Stuart등에 의하면 5FU와 INF-alfa (9×10 6 U, three time weekly) 항암치료시 항 종양 반응은 없었는데 반면 많은 치료독성을 보고하여 INF 치료가 임상적인 치료제로서 역할을 할 것인가 대해서는 향후 큰 규모의 3상 임상연구가 필요하겠다.   항 혈관생성 억제제   종양의 성장을 위해서는 신생혈관 생성은 반드시 요구되며 신생혈관 생성을 억제시킬 경우 암의 성장은 일어나지 않는다.  혈관생성에 관여하는 많은 물질 중 vascular endothelial growth factor(VEGF), basic fibroblast growth facfor(bFGF)등은 혈관내피세포의 가장 특이성이 있고 강한 분열 촉진 물질로서 혈중 VEGF, bFGF 측정치와 나쁜 예후와 밀접한 관계가 있다.   Chow등에 의하면 VEGF 발현이 간암의 증식 index와 간 문맥 혈전 증거와 의미 있는 상관관계가 있는 것으로 보고하였고, Kin등 은 신생혈관생성 억제제인 TNP-470을 실험쥐에 주입한 결과 종괴내 혈관 수가 대조군에 비해 현격히 감소함을 보고하였고 치료군에서 간암세포의 apoptosis 빈도가 증가함을 확인하였다. Thalidomide은 TNF-alfa와 VEGF등 펍타이드 단백 생성 과정을 억제함으로서 항 혈관 억제 및 면역조절 기능을 하는 약제로 간암을 포함한 고형암에 임상적 접근을 하고있는데 Patt 등의 예비연구에서 partial response 5%,  minimal response 5%,  stable response 45%을 보여 다른 고식적 치료와 병용치료에 좋은 결과를 기대 할 수 있을 것으로 보고하였다.   Octreotide   항 유사분열 기능을 가지는 somatostatin analog로 간암환자의 40%에서 somatostatin 수용체 발현을 보고함에 따라 임상적 연구가 시도되고 있는 약제로 Kouroumalis등 의 3상 임상연구에서 치료군의 중앙생존율이 13개월로 대조군 4개월에 비해 의미 있는 결과를 보았고 혈 중 alpha-fetoprotein(AFP)의 감소도 확인하여 향후 추가 3상 임상연구를 통해 효과를 입증해 볼 필요가 있을 것으로 사료된다.   유전자 요법   새로운 암 치료법으로 활발히 연구되고 있는 치료법으로 간암이 유전자 요법의 좋은 대상이 되기에 적합한 여러 가지 특징이 있다. 상당수의 간암이 국소화 되어 있어 초음파술이나 간동맥을 통해 다른 암보다 유전자 전달이 용이하며 유전자 매개체로 많이 사용되고 있는 retrovirus는 regeneration이 활발한 세포에 감염이 되기 때문에 암세포에만 선택적으로 치료용 유전자를 주입할 수 있는 장점이 있다.   간암은 AFP같은 훌륭한 종양표지자를 가지고 있어 치료용 유전자에 AFP의 regulatory element를 추가하면 간암세포에서만 유전자가 발현하는 등 여러 장점을 가지고 있다. 일반적으로  진행중인 유전자 치료는 다음과 같다(Table 5).   간암을 대상으로   임상시험을 시행하고 있는 경우는 p53을 이용한 연구가 대표적이며 그 외 전 임상단계에 연구되고 있는 방법으로 herpes simplex virus thymidine kinase /ganciclovir (HSV-tk/GCV),  각종 cytokine을 이용한 면역학적 방법, apoptosis을 유발시키는 transforming growth factor β1 등이 있다.   간암조직에서 35% 정도의 p53 유전자 변이가 관찰됨으로 미국 UCSF의 Dr. Venook에 의해 wild-type p53을 adenovirus를 매개체로 하여 간 동맥에 투여하며 유전자 변이에 의해 비 활성화된 p53을 정상적인 p53으로 대체해 줌으로써 악성 형질을 정상적으로 전환시키고자 시행하였으나 뚜렷한 항암효과를 얻지 못하였다. 이로서 유전자요법에 있어서의 공통된 문제점으로 유전자 전달 체계의 비효율성을 줄이기 위해 delivery system의 개발과 현재의 유전자 투여 기술로는 암세포 모두에다 유전자를 투여하기 힘들어 종양 이질성 극복을 위한 문제점을 보안하여 철저한 전 임상 실험을 통한 합리적인 재접근이 필요하다 하겠다.   결  론 간 문맥 전이 및 간 외 병변이 동반된 경우 전신 화학요법이 유일한 치료 option으로 이용되어 왔으나 낮은 치료 반응율과 치료반응기간이 길지 않아 표준치료로 이용되기는 어려웠고 다만 임상 연구목적차원에서 사용을 권유하였지만, 최근 새로운 약제 도입과 기존에 사용 가능한 약제들과의 병용치료로 일부 절제 불가능한 병변을 가지는 환자에서 병리학적 완전 관해를 보여 근치적 절제가 가능한 결과를 볼 때 이제는 chemotherapy-resistant tumor로 생각되어지지 않는다.    70%정도의 환자에서 동반된 간 기능저하로 인한 치료의 어려운 점을 감안하면 치료대상이 되는 환자의 선택이 중요하리라 사료되며 향후 새로운 치료법이 기존의 치료법과 보존적 치료보다 우월한 지에 대한 전향적인 3상 임상연구가 필요하며 완치를 위한 수술 전·후로 효과적인 전신요법에 대한 연구 또한 병행되어야 하겠다.   [출처 : CDMC Vol.2  No.4]