[소아과] 청소년 고지혈증의 치료와 관리

김 남 수 한양의대 서울병원 소아과 교수   Dept. of Pediatrics, Hanyang University Hospital, Hanyang University College of Medicine.

고지혈증은 죽상 동맥경화증의 위험인자이다. 관상동맥 질환이 있는 환자에서 없는 환자보다 혈중 콜레스테롤 수치가 높고, 가족성 고콜레스테롤혈증 환자에서 동맥경화성 변화가 조기에 생기고 정도도 심하다. 중성지방과 이를 운반하는 극저밀도지질단백 VLDL도 관상동맥 질환과 관련이 있는 것으로 알려져 있다.   심혈관질환 무증상기인 청소년기   총콜레스테롤에 따라 기하급수적으로 관상동맥질환 발생 위험도 상승하며, 특히 200mg/dl 이상일 경우 위험도가 급증하며, 1% 총콜레스테롤 감소하면 관상동맥질환이 2% 감소시킬 수 있고, 1% 고밀도지질단백 HDL이 증가하면 관상동맥질환이 4% 감소시킬 수 있다. 따라서 현재 많은 경우 고지혈증의 평가에 있어서도 저밀도지질단백 콜레스테롤 LDL-Cholestero이 100mg/dl 이상인 경우를 이상으로 하고, 고밀도지질단백 콜레스테롤 HDL-Cholesterol의 정상치를 40mg/dl 이상으로 하고 있다. 고중성지혈증의 기준은 200mg/dl로 변화되지 않았으나 정상치를 150mg/dl로 정하고 있다. 심혈관질환 무증상기인 청소년기에 이후에 나타날 심혈관계질환 즉 고혈압과 고지혈증을 예방하기 위하여 대비하여야 한다. 우선 심혈관 무증상기인 청소년기에 혈장 지질 농도를 측정하는 것은 증세가 있는 심혈관 질환을 막기 위한 1차 단계이다. 대한 소아과학회 권유는 초중고 입학 전에  혈압, 콜레스테롤과 지질검사를 하도록 권유하고 있다.   청소견기의 고지혈증에 관심을 가져야하는 이유   1) 부검의 결과 관상동맥질환이 어른 전부터 시작한다는 확증이 있다. 즉 3세의 모든 어린이 대동맥에 기름띠가 발견되고, 10~14세에 관상동맥에 기름띠가 끼기 시작하며, 사망한 군인의 부검에 의하면 20세에 관상동맥에 기름띠가 거의 전부에서 발견되었다. 동물 실험에서도 증명되었다.    2) 역학 조사결과 관상동맥질환과 청소년기 콜레스테롤이 상관관계가 있다. ① Cross-population study로서 관상동맥질환이 많은 나라의 어린이에서 콜레스테롤이 높다. 필리핀, 이탈리아, 가나의 음식은 포화지방이 음식의 10% 이하이며 7~9세의 소년의 콜레스테롤이 160 mg/dl 이하이다. 네덜란드, 핀란드, 미국은 포화지방이 음식의 13.5~17.7% 이하이며 7~9세의 소년의 콜레스테롤이 160 mg/dl 이상이다.  ② Within-population study로서 관상동맥질환이 많은 가족의 어린이에서 콜레스테롤이 높다. ③ Cross-sectional study로서 콜레스테롤이 높았던 어린이가 6년, 8년, 10년 후에도 콜레스테롤이 높다.   검색 Screening 방법   미국의 경우 1998년 조사에 의하면 소아 콜레스테롤 검색을 전체 의사의 75.7%, 소아과 의사의 88%가 행하고 있었으며, 일상적(routine)으로 17.1%의 의사가 행하고 있었고 선택적(selective)으로는 58.6%가 행하고 있었다. 최초 검사 나이는 출생~4세가 32.5%, 5~9세가 35.1%, 10~17세가 30.1%이었다. 치료는 1차적으로 71%의 의사가 식이요법을 권유하고, 0.2%만이 약물요법을 하고 있었다.   1. 선택적 검색 Selective Screening 전체적 (Universal) 스크리닝보다 효과적이며 2세부터 시작할 수 있다. 총 콜레스테롤, 트리글리세리드, 고밀도지단백 콜레스테롤 HDL-C 등을 측정하며 다음과 같은 사람이 대상이 된다. 그러나 단점은 반 정도 밖에 찾지 못하고 심하게 높은 아이들을 발견하지 못한다.   1) 가족력이 있는 청소년 즉 조기 심혈관질환 (남 50세, 여 60세), 부모의 고지혈증  총 콜레스테롤이 240mg % 이상, 급사와 황색종 (Xanthoma)의 가족력 2) 청소년 자신이 비만, 당뇨, 가와사끼씨병의 과거력있는 사람   2. 전체적 검색 Universal Screening 총 콜레스테롤 Total cholesterol만을 측정하며 많은 아이를 대상으로 하는 전체적 스크리닝의 단점은 너무 돈이 많이 들고 어린이를 잘못 표지할 수 있고(Mislabeling), 결과에 따라 음식 제한 등 과잉 치료 가능성이 있으며, 저밀도콜레스테롤과 고밀도콜레스테롤에 둔감하다.   동맥경화 방지 지침 1.        • 총 Cholesterol  170 mg/dl 미만이면 5년 내 재검 • 총 Cholesterol 170~199 mg/d 이면 1년 후 재검            (두 번의 평균이 170 mg/dl 이상이면 지질 단백 분석)            • 총 Cholesterol ≥200 mg/dl이면 지질단백 분석 2.        • 가족력이 있으면 지질단백 lipoprotein 분석. 부모의 검사도 필요. 3.        • 저밀도지질단백 LDL-C <110 mg/dl이면  5년내 재검 • 저밀도지질단백 LDL-C 110~129 mg/dl 이면 제1단계 식이 요법 1년 후 재검            • 저밀도지질단백 LDL-C ≥ 130 mg/dl 이면 제1단계/제2단계 식이요법   검 사 탄소 이중 결합이 없는 것은 포화지방 saturated fat이며, 주로 동물성 지방이고, 탄소 이중 결합이 하나이며 단불포화지방이며, 탄소 이중 결합이 둘 이상이면 다불포화지방이며, 식물성 지방과 생선에 많다. 지질의 역할은 구조로서 세포막 구성 성분, 말이집(Myelin), 호르몬의 구성 성분이며, 연료로서 중성지방 트리글리세리드를 사용한다. 예외적으로 적혈구와 뇌는 혈당에만 의존하지만 다른 조직은 연로로 지질을 사용한다.   생후 첫 수개월 동안 콜레스테롤이 증가한다. 이후 15~20년 동안  콜레스테롤이150~165 mg/dl 로 별 변화가 없다. 평균 LDL-C 는 100mg/dl 보다 약간 적다. HDL-C는 여자의 경우  별로 변화가 없지만 남자의 경우 10대에 들어서 낮아져 어른까지 지속적으로 낮다. 트리글리세리드의 경우 생후 첫해에 일시적으로 높아졌다가 다시 떨어져 50~60 mg/dl 로 있다가 20세 가까이 되면 75 mg/dl가 된다. 나이에 따라 지질 수치가 변하기 때문에  절대치 보다는 나이와 성별을 고려한 백분위수가 더욱 중요하다.   <Table1,2,3,4> 에서 75 백분위 이상을 고지혈증의 기준으로 하여야 한다.     고지혈증의 종류 대부분의 소아 고지혈증은 유전적인 특별한  증후군에 속하지 않고 식생활, 비만 등 2차적인 원인 때문이다. 소아에서 일반적인 방법으로 저하되지 않은 지속적으로 높은 고지혈증은 1차적인 가족성 고지혈증을 고려하여야 한다. 조기 동맥경화증의 1/2 이 유전성이다. 청소년기의 흔한 고지혈증으로 Familial Hypercholesterolemia (상염색체 우성)는  heterozygote가  2/1,000의 빈도이며  가장 흔한 단일 유전자 질환 중의 하나이며 cholesterol 300 mg/dl 정도이다. Polygenic Hypercholesterolemia는 소아기 가장 흔한 원인이며 트리글리세리드도 높다.   1. 왜 Heterozygous Familial Hypercholesterolemia 환자가 치료를 받아야 하느냐? 결국 환자는 30대에 20%, 40대에 36%, 50대에 69%, 60대에 100% 관상동맥 환자가 되므로 조기(소아기)에 치료하여야 한다.  그러나 반론은 소아에 대한 위험도의 명확한 수치가 없으며, 치료에 대한 평가가  어려우며 장기간 치료의 부작용도 알 수 없고, 부정적인 정신적인 면이 있어 겉으로  멀쩡한  아이를 부모가 의식적으로 먹이지 않으려 할 것이기 때문이다.      2. 언제 Heterozygous Familial Hypercholesterolemia 환아가 치료를 받아야 하느냐? 적극적 치료를 주장하는 사람은 이런 환자는 반드시 관상동맥 환자가 되며, 수십년 전 어른에 대해서 마찬가지로 부정적으로 논의되었다고 주장한다. 동맥경화증은 소아과적 질환이며, 수술적 구조적 질환이 되지 않도록 가볍게 여기지 말고 예방을 위해 적극적으로 치료하여야 한다. 약의 사용까지 고려하여야 하고, 소아기에 겉으로 나타나는 현상이 없음으로 간과하기 쉬우니 소아기에 평가할 수 있는 비침습적인 방법을 개발하고, 일찍 발견하여 치료하자는 주장이 있다.   치 료   운동, 금연, 체중 감소 등 생활요법과 식이요법이 시행되어야 하며, 만일 조절이 용이하지 않을 경우나 고위험군에서는 바로 약물요법을 고려할 수 있다.    1. 치료 목표 저밀도지질단백 콜레스테롤 LDL-C을 적어도 130 mg/dl 이하로 유지하고 110 mg/dl 이하가 이상적이다.   2. 소아의 생활요법 1) 운동 요법 운동량이 적고 흥미 있는 운동부터 시작하며 운동 전 반드시 스트레칭을 먼저 한다. 운동은 유산소 운동이 좋으며 한번에 15분 이상, 3~5회 /주 하여야 한다.    2) 금연과 체중 조절 고지혈증의 조절에 중요한 치료 방법이다.  우리나라에서는 흡연자가 많고 어릴 때부터 시작하는  사람이 많아서 금연은 강조되어야 한다. 청소년 흡연이 너무 흔하여 고지혈증 뿐 아니라 다른 건강 문제를 야기한다.    3. 소아의 식이 요법 성장 중이므로 무리한 식이요법을 할 수 없고, 1년 이상 장기 계획을 세우고 식사 일기를 쓰며 칭찬과 보상을 하고 운동을 유도한다. 식이요법은 고지혈증의 치료에 가장 먼저 선행되어야 하는 치료 방침이다.   심장병 예방에 도움이 되는 식이요법은 일찍 시작할수록 그 효과가 크고 2세부터 시작해야 한다고 권고하고 있다. 식이요법 중 가장 관심을 두어야 하는 점은 포화지방산과 콜레스테롤의 섭취를 제한하고 비만과 관련되는 칼로리 섭취를 제한하는 일이다.   총지방량을 총 섭취해야 하는 열량의 25~35% 정도로 제한해야 하고 포화 지방산과 트랜스 지방을 가능한 한 적게 섭취해야 한다. 트랜스 지방은 수소화한 삭물성 기름으로 조리된 식품과 마아가린에 많고, LDL-C를 상승시킨다, 지방은  불포화 지방을 가능한 많이 섭취하면 중성지방치를 감소시킬 수 있다. 단불포화 지방은 LDL-C를 감소시키고 HDL-C의 농도를 유지 또는 증가 시킬 수 있다. 지방 성분의 섭취를 감소시키기 위해 과일과 야채, 곡식을 많이 먹도록 권장하고 있고 지방이 없거나 아주 적은 량의 지방을 포함한 유제품, 살코기 (lean meat),  껍질이 없는 가금류, 생선을 권장하고 있다. 치즈를 비롯한 유제품과 동물성 기름을 집안에서 먹는 음식에서 제외하여야 한다. 일반적으로 콜레스테롤이 10~15% 밖에 낮아지지 않으므로 실망하는 사람이 많으나 평생 지속하는 것을 고려하면 효과는 크다고 할 수 있다.   소아의 step별 식이요법 1.        제 1단계 식이 요법 step 1 정상 성장에 필요한 영양 공급하면서 LDL-C 감소 3개월간 시도            FAT 30(~20)% of total calories            -10% 이하 saturated            -10% 이하 polyunsaturated           -음식 내 콜레스테롤 100 mg/1000calories, 300 mg/day 이하 2.        제 2단계 식이 요법 step 2            Step1 3개월 실패시-> 6개월 시도            -Saturated 7% 이하,            -Polyunsaturated 10% 이하            -음식내 콜레스테롤   66 mg/1000calories, 200mg/day 이하   4. 약물 치료 1) 적응증 6개월 에서 1년 이상 식이 요법  치료 실패 Children >10세 -         LDL-C 190mg/dl 이상 -         LDL-C 160mg/dl 이상 이면서 55세 이하의 심장질환의 조기 가족력 또는 아래의 두 가지 이상 위험인자             ( HDL-C<35mg/dl, 담배, 고혈압, 비만, 당뇨병, 운동 부족)   2) 약물 요법의 실제 지질 강하 목적으로 사용될 수 있는 약제는 현재 많이 사용되는 피브레이트를 포함하여 담즙산 결합수지 등이 현재 사용되고 있으며 이러한 약제는 각각의 특성이 있고 적응증도 약간 상이한 점이 있으며 병합요법이 필요한 경우도 있다.  특히 성인에서 많이 사용되는 스타틴 계열의 약은 고콜레스테롤 혈증, LDL-C치가 높은 환자에서 1차적으로 사용이 가능한 약제로 알려져 있으나 일부 환자에서 근육분해(rhabdomyolysis)를 초래할 수 있어 주기적인 크레아틴 키나제 효소치를 검사해야 한다.   ① 담즙산 결합 수지 Bile-acid Binding Resin 소아에서 주 치료제이며 콜레스티라민 Cholestyramine 1포 4gm tid/6gm bid (max 32gm/day)을 사용한다. 160-180 cc 물이나 비탄산음료에 현탁하여 복용한다. 식전에  하루 2번 반포부터 시작한다.  변비, 복통, 구토, 오심로 인하여 약을 먹기가 어렵다 (low compliance). 매년 간기능검사, 헤마토크리트, 염소, 비타민 A, D, E, 폴레이트의 검사가 필요하다.  TG가 300mg/dl 이상인 환자는 콜레스티라민을 사용하면  TG가 더 증가할 수 있으므로 주의하여야 한다.   ② 피브레이트 Fibrate 최근에는 긴 작용 시간을 가진 bezafibrate, fenofibrate가 많이 사용되고 있다. 혈중 중성 지방을 감소시키고 항동맥경화효과를 나타낸다.  피브레이트는  특히 콜레스테롤과 중성지방이 모두 증가된 환자에서 일차적인 단독 약제약로 사용이 가능하다. 페노피브레이트는 소아에서 3회 분복하며 1일 최대 용량이 5mg/kg 이다.   ③ HMG-CoA 환원효소 억제제 reductase inhibitor(Statin) 간에서 HMG-CoA 는  콜레스테롤 생성의 중요한 효소 rate limiting step이다. 스타틴의 약리 작용은 HMG-CoA 환원제 reductase를 가역적으로 차단하므로 콜레스테롤의 생성을 억제하고 혈중 LDL을 제거하는 역할을 한다. 최초의 statin은 자연산으로 Penicillium citrinum에서 만들어졌고, 부작용으로 임상적 사용이 불가하였다. 이후 곰팡이에서 추출된 lovastatin, simvastatin, 반합성 수용성제재인 pravastatin이 있으며 반합성 제제인 atorvastatin, fluvastatin 이 있다.  스타틴은 지질 강화 효과 이외에도 여러 기전으로 동맥경화를 예방하는 것으로 알려져 있다.  10세 이하에서는 사용하지 말 것이며 이는 쥐의 실험에서 연골이상이 보였기 때문이다. 사춘기 이후 다른 약제에 반응 않을 시에만 사용하는 것이 좋다. 10~17세 132명의 청소년에 48주간 lovastatin 10~40 mg/day를 사용한 경험이 있다.    결 론   고지혈증은 서구화된 식생활로 우리나라에서도 급격히 증가되고 있는 실정이다. 그러므로 관상동맥 질환의 예방을 위해 적극적인 대처가 필요한 상태이며 근원적으로 어려서부터 좋은 식생활 습관과 생활양식의 개선이 이를 적절히 대처할 수 있는 방법이 될 수 있다. 적절한 조절을 위해 의료계만 아니라 사회 전반적인 노력으로 급격히 증가 추세에 있는 동맥경화성 질환의 예방에 최선을 다하여야 한다.   [출처 : DiaTreat Vol.5 No.4]