[소아과] 개원가에서 흔히 접하는 소아내분비 질환의 진단과 치료
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- 등록 2006-04-15 10:09:43
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김호성 연세의대 연동세브란스병원 소아과
Ho-Seong Kim M.D. & Ph.D. Dept. of Pediatrics, YongDong Severance Hospital Yonsei University College of Medicine E-mail : kimho@yumc.yonsei.ac.kr |
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서 론 최근 생활수준이 향상됨에 따라 키에 대한 관심이 증가하는 추세에 있으며, 성조숙증이 있는 소아의 수도 증가하는 추세에 있다. 따라서 소아과 외래에서도 이러한 질환에 대해 많은 질문과 문의를 받고 있는 실정이다. 여기에서는 소아과 외래에서 흔히 접하는 소아내분비 질환인 저신장증, 성조숙증을 진료하는데 도움이 될 수 있도록 기본적인 사항과 자주 질문을 받는 사항 중심으로 설명하려고 한다. 저신장증 저신장증이란, 키가 같은 연령, 같은 성별의 평균치에서 2 표준편차보다 작은 경우 또는 같은 또래 100명 중 밑에서 3번째보다 작은 경우로(3 백분위수 미만) 정의된다. 그러나 실제로 저신장증을 주소로 내원하는 환아의 대부분은(약 60-70%) 저신장증의 범주보다 더 큰 경우, 즉 3 백분위수 이상의 환아가 차지하고 있다. 이러한 현상은 저신장증의 의학적인 정의와 키가 작다고 느끼는 사회적인 통념사이에 차이가 있으며, 진단 기준이 되는 한국 소아의 발육곡선이 1988년도에 전국적인 통계를 이용하여 작성되었으므로 이에 따른 시간적, 지역적 차이의 결과로 볼 수 있다. 1. 저신장증의 원인 저신장증은 다양한 원인에 의해 발생할 수 있지만 크게 보면 모든 것이 정상이면서 키가 작은 정상변이 저신장증과, 원인 질환이 있는 병적 저신장증으로 나눌 수 있다. 저신장증의 대부분, 약 70%-80%는 정상변이 저신장증으로서 가족성(유전적) 저신장과 체질성 성장지연이 이에 속하며, 이 경우는 모든 것이 정상이면서 키만 작은 경우이므로 일반적으로 치료가 필요하지 않다. 병적 저신장증에는 골격계 이상, 염색체 이상, 선천성 대사이상, 키가 작은 특징을 보이는 다양한 증후군, 전신 질환, 영양결핍, 저신장을 초래하는 내분비 질환 (성장호르몬결핍증, 갑상선기능저하증, 쿠싱증후군, 성호르몬 분비 증가, 가성 부갑상선기능저하증 등) 등으로 나눌 수 있으며, 원인을 찾기 위한 정밀검사와 원인 질환에 따른 치료 및 성장호르몬 치료가 즉시 필요하다. 따라서 가장 먼저 정상변이 저신장증과 병적 저신장을 감별 진단하는 것이 중요하다. 2. 저신장증의 진단 1) 외래에서의 저신장증의 진단 키가 작은 아이가 병원을 방문할 경우에는 첫 번째 단계로 과거력, 가족력, 이학적 진찰과 간단한 검사 혈액검사, 소변검사, 방사선 검사)를 통하여 정상변이 저신장증과 병적 저신장증을 감별 진단한다(Table 1).
①과거력, 병력 및 가족력 청취 과거력 상에서는 출생 당시의 체중과 신장, 주산기 질식 유무, 병력 및 과거 연성장률, 초경 시작나이 등을 청취하여 자궁내 성장지연, 뇌하수체 기능저하증이나 만성질환에 의한 저신장증의 가능성 및 성적 성숙도의 단계를 평가한다. 가족력 상에서는 부모와 형제자매의 키, 부모의 성장형태 (사춘기가 늦게 오고 늦게 컸는지 여부) 등을 청취하여 가족성 저신장과 체질성 성장지연의 가능성을 평가한다. 또한 부모의 키는 최종 성인신장치를 추정하는 방법 중의 하나인 중간부모키 (midparental height) 또는 표적신장 (target height)을 구하는데 사용될 수 있다. 중간부모키는 남자의 경우 (아버지의 키 + 어머니의 키 + 13)/2, 여자의 경우 (아버지의 키 + 어머니의 키 - 13)/2로 계산할 수 있다. 그러나 중간부모키는 정확한 방법이 아니므로 산정치 전후로 10 cm 정도의 오차범위가 있음을 감안하여야 한다. 일부에서는 시대에 따라 키가 커지는 경향이 있으므로 중간부모키에 3 cm를 더해주는 것이 보다 정확하게 최종 성인키를 예측할 수 있다는 견해도 있다. ② 이학적 검사 환아의 현재 체중과 키, 상하절 비, Tanner stage에 의한 성적 성숙도, 병적 저신장증에서 보이는 특징적인 임상소견 유무 등을 평가하여 진단에 이용한다. ③일반검사 및 방사선검사 일반혈액검사, 소변검사, 혈액 화학검사, 흉부 방사선 촬영을 시행하여 일반적인 신체 상태나 질환을 평가한다. 성장호르몬의 분비상태를 평가하기 위해서는 인슐린양 성장인자-I (insulin-like growth factor-I, IGF-I)과 인슐린양 성장인자결합단백질-3 (IGF binding protein-3, IGFBP-3)의 농도를 측정한다. 성장호르몬은 정상인에서 파동적으로 분비되므로 성장호르몬의 혈중 농도를 한 번 측정하는 것은 의미가 없으며, 반면 IGF-I과 IGFBP-3는 성장호르몬에 의해 조절을 받으며, 하루 중에 비교적 높은 농도로 일정하게 유지되므로 간접적으로 성장호르몬의 분비를 평가하는데 유용하게 이용된다. 또한 갑상선호르몬 (보통 free T4)의 농도를 측정하여 갑상선 기능저하증에 의한 성장호르몬 분비의 감소 가능성을 배제한다. 여자에서 특별한 원인이 없이 키가 작은 경우에는 터너 증후군을 배제하기 위해 염색체 검사를 시행할 수 있다. 골연령을 측정하기 위해서는 왼쪽 손목을 포함한 손, 어깨 방사선 검사를 시행한다. 두부 종양이나 두개내압이 증가될 때 보이는 증상이 의심될 때는 sella cone down view를 시행한다. ④정상변이 저신장증과 병적 저신장증의 감별진단 첫째, 키가 작은 정도의 수준을 평가한다. 일반적으로 평균보다 2 표준편차보다 작은 경우는 약 70-80%가 정상변이 저신장증, 나머지가 병적 저신장증인 반면, 3 표준편차보다 작은 경우에는 전체의 80-90%가 병적 저신장증에 속한다. 다시 말하면 키가 자기 또래의 키보다 아주 많이 뒤떨어지는 경우라면 키가 작은 원인을 찾기 위한 정밀검사가 필요하다.
둘째, 성장속도 (연성장률)의 이상 유무를 평가한다. 키의 성장은 연령에 따라 다소 차이가 있다. 4세 미만에서는 1년에 6 cm 미만, 4-8세에서는 5 cm 미만, 8세-사춘기 전까지는 4 cm 미만으로 자랄 경우(일반적으로는 전 연령에 걸쳐 1년에 4 cm 미만으로 자랄 경우) 성장속도에 이상이 있다고 판정할 수 있으며, 이 경우는 병적 저신장증을 의미한다.
셋째, 골연령의 이상 유무를 평가한다. 키의 성장은 골격의 성장에 의해 이루어지므로 왼쪽 손과 팔꿈치, 어깨 부위의 방사선 검사를 통해 골연령을 측정하는 것이 현재의 성장 상태와 앞으로의 성장을 예측하는데 도움이 된다. 골연령이 자기 나이보다 지연되어 있거나, 앞서 있는 경우는 병적 저신장증을 의심할 수 있으며, 예외적으로 정상변이 저신장증에 속하는 체질성 성장지연의 경우도 골연령이 지연되어 있다. 따라서 상기 사항을 고려하여 병적 저신장증이 의심될 경우 다음 단계로 보다 정밀한 검사인 복합뇌하수체기능검사를 입원한 상태에서 시행한다. ⑤정상변이 저신장증중 가족성 저신장과 체질성 성장지연의 감별진단 가족성 저신장의 경우는 출생 시부터 작게 태어나는 경향이 있으며, 연성장률은 정상이며, 다 자란 후에도 작은 상태에 머문다. 가족 내 다른 식구의 키도 작으며, 골연령은 역연령과 일치한다. 반면 체질성 성장지연의 경우에는 출생 시에는 정상범위로 태어나지만 일정 기간 (보통 생 후 1-2년)동안 성장속도가 감소하여 3 백분위수 미만으로 떨어지며, 이 후 정상 성장속도를 회복한다. 사춘기가 늦게 발현되며, 골연령이 역연령에 비해 2년 정도 지연된 상태로 유지되다가 늦게 크기 시작하여 정상범위까지 성장하며, 부모 중에 성장과 사춘기의 지연이 있는 가족력을 갖는다.
2) 입원 후 내분비 정밀검사 외래에서 시행한 진찰과 검사 소견 상 병적 저신장증이 의심될 경우에는 보다 자세한 내분비 정밀검사가 필요하다. 복합뇌하수체기능검사는 뇌하수체에서 분비되는 호르몬인 성장호르몬, 황체화호르몬, 난포자극호르몬, 갑상선호르몬자극호르몬, 부신피질호르몬자극호르몬, 프로락틴의 분비 상태를 평가하기 위하여 각 호르몬을 자극하는 약물을 투여한 후 그 반응을 측정하는 검사이다. 성장호르몬결핍증의 진단은 인슐린, 알기닌, 엘도파, 클로니딘, 글루카곤, 성장호르몬방출호르몬 등의 2가지 이상의 약제로 자극검사를 시행한 후 성장호르몬의 농도가 10 ng/ml 미만의 증가를 보이는 경우 진단할 수 있다. 뇌하수체 기능저하증이 확인될 경우에는 그 원인을 찾기 위해 뇌 자기공명영상 또는 컴퓨터 단층촬영을 시행한다. 복합뇌하수체기능검사상 호르몬결핍이 확인된 경우에는 그 해당 호르몬을 보충하는 치료를 시행하며, 원인 질환에 대한 치료를 병행한다(Table 2).
3. 성장호르몬 치료 1) 치료 대상 및 효과 현재 보험에서 인정받고 있는 성장호르몬 치료의 적응증은 성장호르몬결핍증, 터너증후군, 프레더-윌리증후군, 신부전에 의한 저신장증, 종양 치료 후 발생하는 저신장증, 성인에서의 성장호르몬 결핍증 등이다. 성장호르몬결핍증에서 성장호르몬 치료 효과는 치료 전 3-4 cm/년의 성장속도가 치료 1년 후 10-12 cm/년, 2-3년 후 7-9 cm/년으로 증가하는 것으로 보고되고 있으며, 최종 성인신장치도 -0.7 SD 정도의 정상범위까지 회복되는 것으로 보고되고 있다. 그러나 이외에도 저신장증을 일으키는 다양한 질환에서 (예를 들면 연골 무형성증, 자궁내 성장지연, 가족성 저신장증 등) 성장호르몬 치료가 시도되고 있으며, 치료 후 연성장률의 증가가 보고 되고 있으며, 일부의 질환 (자궁내 성장지연, 특발성 저신장증)에서는 최종 성인신장치의 증가도 보고되고 있다. 그러나 보험적용을 받지 못하는 질환에서의 성장호르몬 치료에는 많은 비용을 부담해야 한다는 문제점이 있다. 현재 40 kg인 환아가 치료받을 경우 1년에 약 1,000만-1,200만원의 비용이 소요된다.
정상변이 저신장증에 속하면서 가장 많은 비율을 차지하고 있는 가족성 저신장증의 경우에는 환자 자신이 키로 인해 심리적인 압박감을 받는 경우 치료를 고려해 볼 수 있다. 치료 후 연성장률의 증가가 관찰되나, 최종 성인신장치에 미치는 영향은 보다 많은 치료 효과에 대한 분석이 필요하다. 최근의 연구 결과에 의하면 모든 검사가 정상이면서 저신장증이 있는 특발성 저신장증 환자를 대상으로 2년에서 6년간 성장호르몬으로 치료한 결과 치료 전의 예측 신장치보다 5-5.9 cm 정도 증가하는 것으로 보고되고 있다. 2) 치료 방법 성장호르몬은 일반적으로 전문의의 성장호르몬을 처방 받은 후, 가정에서 일주일에 6번 자기 전에 피하주사를 통해 0.1 IU/kg씩 투여한다. 성장호르몬을 투여 받는 환아는 매달 병원을 방문할 필요는 없으나, 적어도 3개월에 한번씩은 병원을 방문하여 치료에 대한 반응과 치료에 따른 문제점이 있는 지 확인한다. 치료 시기는 어린 나이에 시작할수록 효과가 좋으며, 성장판이 닫히는 시기(골연령이 여아에서 14-15세, 남아에서 15-16세 정도)까지 치료를 지속할 수 있다. 치료에 대한 반응은 6개월간 치료 후 성장속도가 치료 전보다 2 cm/년 이상 증가할 때 치료를 계속하며, 그 미만일 때는 반응이 없는 것으로 간주하여 치료를 중단한다. 그러나 치료 시작시기가 늦어 성장판이 닫혀가는 시기에는 키가 1년에 최소한 2 cm 이상 자랄 때 효과가 있는 것으로 간주한다. 3) 성장호르몬의 부작용 성장호르몬은 1950년대 말부터 임상에 사용되었다. 초기에는 사람의 뇌하수체에서 추출된 성장호르몬을 사용하였으므로 사용할 수 있는 양이 제한적이었으며, Creutzfeldt-Jakob disease와 같은 치명적인 바이러스 질환이 전파되는 예가 보고되어, 사람에서 추출된 성장호르몬의 사용이 금지되었다. 1985년도부터는 유전자재조합에 의한 합성 성장호르몬을 사용하고 있어서 이러한 바이러스 질환 전파의 위험성이 없어졌다. 전 세계적으로 장시간에 걸쳐 사용해 본 결과 부작용의 빈도나 정도 면에서 안전한 약으로 평가되고 있으나 지속적인 추적 관찰과 평가가 필요하다. 일시적인 갑상선 기능저하증, 항체 형성, 국소반응, 두개강내압 상승 (pseudotumor cerebri), 당불내성, 여성형 유방, 췌장염 등의 부작용이 보고 되고 있으며, 백혈병이나 종양, 대퇴골두 골단 분리증(silpped capital femoral epiphysis) 등의 발생 위험 증가가 보고되기도 하였으나 암에 대한 선행 위험인자(predisposing factor)가 없는 경우에는 영향을 주지 않는 것으로 확인된 바 있다. 4) 키를 키우는 한방약제, 식품, 운동 최근 키를 크게 해주는 한방약제에 대한 광고가 범람하고 있어 혼란을 주고 있는 실정이다. 성장호르몬은 골발육을 촉진시키지 않으면서 성장을 촉진시키는 효과가 입증된 유일한 치료제이며, 현재까지는 피하주사를 통해 매일 투여하는 방법만이 유일하게 인정된 방법이다. 광고되고 있는 한방약제는 치료제가 아니라 건강보조식품일 뿐이며, 경우에 따라서는 골발육을 촉진시켜 성장판이 일찍 닫히는 부작용이 나타날 가능성에 유의하여야 한다. 키를 크게 해주는 특정 식품이나 운동이 입증된 바는 없으나, 일반적으로 성장기에 필요한 영양소가 풍부한 식품을 균형있게 섭취하고, 과도하게 체중이 실리지 않는 운동을 규칙적으로 하는 것이 성장에 도움이 된다. 성조숙증 1. 성조숙증의 정의 성조숙증은 2차 성징이 평균치의 2표준편차보다 빨리 나타날 때로 정의된다. 일반적으로 여자에서는 8세 이전(또는 유방발달이 8세 이전, 음모발달이 9세 이전, 초경이 9.5세 이전), 남자에서는 9세 이전에 2차 성징이 나타나는 경우를 의미한다. 성조숙증은 여아에서 보다 흔하며, 여아의 경우 약 80%-95%가 특발성으로 발생하고 나머지가 기질적 이상으로 발생하는데 반해, 남아의 경우에는 기질적 이상으로 발생하는 경우가 여아에 비해 많다. 성조숙증이 갖는 임상적인 중요성은 저신장증을 초래하므로 이에 대한 치료가 필요하다는 점과, 기질적 이상으로 발생한 경우 그 원인 질환에 대한 치료가 필요하다는 점이다. 임상 현장에서 접하는 성조숙증에는 정상 성적 성숙과 사춘기 발달의 정상변이에 의한 증상이 더 흔하므로, 성조숙증의 정확한 진단을 위해서는 이들을 먼저 감별진단하는 것이 필요하다. 2. 정상 소아에서 관찰되는 성조숙 증상 1) 태아와 신생아 시기의 minipuberty 정상 신생아의 약 1/3에서 젖몽울(breast bud)이 만져지며, 과증식된 소음순이 관찰되기도 한다. 이것은 태아와 태반 사이의 소통에 의해 태아와 신생아의 혈중 여성호르몬 농도가 상대적으로 높게 유지되기 때문이며, estradiol의 경우 약 4개월 이후에야 사춘기 전 수준으로 감소하며 (Table 3), 젖몽울은 첫 2년에 걸쳐 서서히 감소한다. 신생아에서 드물게 질출혈이나 초유(colostrum) 분비가 관찰되기도 하는데, 이것은 여성호르몬의 급격한 감소 (withdrawl)의 결과로 나타나는 현상이다.
2) 사춘기 발달의 정상변이(Normal variations in pubertal development) ①조기 유방발육증 (premature thelarche) 가장 흔히 관찰되는 성조숙 증상으로 한쪽 또는 양쪽 유방 발육이 있으면서 다른 2차 성징은 보이지 않는 경우를 말하며, 원인을 알 수 없는 미세한 뇌하수체-난소 축의 기능항진의 결과로 발생한다. 보통 2세 전후에 잘 발생하며, 유방 발육은 보통 수개월 내에 정상화되지만 일부에서는 수년간 지속되기도 하며, 건강이나 성장에는 지장이 없으면서 자연적으로 좋아지는 양성 질환이다.
병력 청취상 크림, 알약, 식품 형태의 스테로이드호르몬에 대한 노출 여부를 확인하여 이에 의한 발생 가능성을 배제하여야 하며, 이학적 검사상 nivi, 흑색극세포증(acanthosis nigricans)의 유무, 두개강 내 질환 및 복강 내 질환을 시사하는 소견 유무, 신장과 체중을 확인한다. 조기 유방발육증의 경우 병력과 이학적 검사상 정상소견을 보이며, 성장과 골연령도 정상범위에 속한다. 진단을 확인하기 위해 외래에서 흔히 내분비검사를 시행하며, 혈중 여성호르몬과 남성호르몬의 농도는 낮은 상태를 보이며(에스트라디올 <10 pg/ml, 테스토스테론 <25 ng/dL), 황체형성호르몬 (luteinizing hormone, LH)은 0.6 IU/L 이하, 난포자극호르몬 (follicle-stimulating hormone, FSH)은 약간 높은 농도를 보일 수도 있다 (FSH <2 IU/L). 성장장애나 유즙 분비가 동반되는 경우에는 free T4와 프로락틴 농도를 확인한다. 성선자극호르몬방출호르몬 (luteinizing hormone releasing hormone, LHRH) 자극검사는 흔히 시행하지는 않으나, 시행할 경우에는 사춘기 전 상태의 반응을 보인다. 일부의 조기 유방발육증 환자에서는 지속적이지는 않지만 일시적으로 반복되는 신경내분비축의 활성으로 인하여 다양한 정도의 성장과 골연령의 촉진이 관찰되기도 하는데, 이것은 경우에 따라서는 환자의 상태가 일반적인 의미의 조기 유방발육증과 진성 성조숙증의 연장선상에 놓일 수도 있기 때문이다.
모든 이학적 소견과 검사가 정상이라 할지라도 조기 유방발육증의 확진을 위해서는 6개월 간격으로 추적 관찰하는 것이 필요하며, 이것은 조기 유방발육이 성조숙증이나 자동적으로 기능하는 난소낭 (autonomously functioning ovarian cyst), 다낭성 난소증후군의 초기 증상으로 나타날 수도 있기 때문이다. 따라서 진단 시 또는 추적 관찰 기간 중이라도 1개 이상의 성조숙증의 증상이 나타나거나, 성장의 급발진이 관찰되거나, 골연령의 촉진이 나타나거나, 과다한 성호르몬의 분비를 나타내는 증상이나 검사소견이 보이거나, 추가적인 2차 성징이 관찰되거나, 비만이나 흑색극세포증의 소견이 나타날 경우에는 보다 정밀한 조사가 필요하다. ②조기 음모발생증 (premature pubarche or adrenarche) 음모나 액모 또는 두가지 모두가 9세 이전에 나타나면서 다른 2차 성징은 보이지 않는 경우를 말하며, 부신에서 남성호르몬이 조기에 분비되기 때문에 발생한다. 남자보다 여자에서 흔하며, 일반적으로 서서히 진행되며 성장의 급발진이나 골연령의 촉진은 관찰되지 않는다. 다른 2차 성징은 정상 사춘기의 적합한 시기에 시작되며, 최종신장에는 영향을 주지 않는 경우가 많다. ③조기 초경발생증 (premature menarche) 주기적인 질출혈이 1세에서 9세 사이에 나타나면서 다른 2차 성징은 나타나지 않는 경우를 말한다. 질출혈은 1년에서 6년간 반복되다가 그 이후 멈춘다. 사춘기 시작 시기가 되면 2차 성징과 월경이 나타나며, 그 이후 정상 형태를 보인다. 원인은 잘 알려져 있지 않다. 단독 질출혈은 McCune-Albright 증후군이나 갑상선 기능저하증과 동반된 성조숙증의 초기 증상으로 발현할 수도 있다. 조기 초경발생증의 진단을 내리기에 앞서 질출혈이 올 수 있는 다른 원인, 즉 종양, 육아종, 감염, 외상, 이물질, 의원성 성조숙증 등의 가능성을 감별하여 제외시켜야 한다. 3) 청소년기 여성형 유방 (adolescent gynecomastia) 사춘기에 다다른 남아의 약 40%에서 일시적인 유방 선조직의 증가가 관찰되며, 특히 비만한 경우에 더 잘 발생한다. 대개 2년 이내에 소실되나, 수년간 지속되는 경우도 있다. 혈중 테스토스테론과 에스트로젠 농도는 정상이며, 에스트라디올/테스토스테론의 비는 증가된 경우가 많다. 연구에 따라서는 프로락틴의 증가, 에스트로젠의 반복적인 증가, 에스트로젠 수용체의 민감도 상승, 부신 남성호르몬 합성의 감소, 부신 남성호르몬에서 에스트로젠으로의 전환 증가, 유리 테스토스테론 농도의 감소 등이 보고 되기도 하나, 정확한 발생 원인은 보다 많은 연구가 필요하다.
여성형 유방은 Klinefelter 증후군, 무고환증이나 2차적인 고환 손상 (testicular failure), 남성호르몬 합성의 장애, 남성호르몬 수용체의 장애, 남성호르몬을 여성호르몬으로 전환하는 효소인 아로마타제 (aromatase) 활성증가 시에 동반될 수 있으며, 시메티딘, 스피로놀락톤, 디지탈리스, 페노싸이아진, 마리화나 복용 후에 나타나기도 한다. 에스트로젠을 먹인 동물의 육류 섭취 후와 에스트로젠에 오염된 약물 투여 후 발생한 경우도 보고된 바가 있다.
치료는 증상의 원인과 지속기간에 따라 결정한다. 단순한 여성형 유방인 경우에는 환자와 보호자에 대해 병의 경과를 알려주고 안심하도록 조언하고, 심리사회적으로 도움을 준다. 원인질환이 있는 경우는 질환에 대한 치료가 선행되어야 한다. 만약 증상이 2년 이상 지속될 경우는 여성형 유방 자체에 대한 치료를 고려해 볼 수 있으며, 외과적인 절제술이 가장 보편적으로 시행된다. 지방흡입술이나 여러 약제(clomiphen citrate, tamoxifen, danazol, testosterone, dihydrotestosterone heptanoate, aromatase inhibitor)를 이용한 내과적 치료도 시도되고 있으나, 보다 많은 연구결과가 필요하다. 3. 성조숙증 상기에서 서술한 정상변이 성조숙증이 아닌 경우 즉, 한가지 이상의 성조숙 증상이 있거나, 성장과 발육의 촉진, 골연령의 촉진, 성호르몬의 증가를 시사하는 증상이나 검사소견, 성조숙증을 유발하는 질환에 합당한 증상이나 소견이 있을 경우에는 보다 정밀한 진단이 필요하다. 가장 먼저 진성 성조숙증과 가성 성조숙증을 구별하는 것이 필요하다. 시상하부-뇌하수체-성선 축이 활성화되어 발생하는 경우를 진성 (또는 완전, 중심성, 성선자극호르몬 방출호르몬 의존성) 성조숙증이라 하며, 그렇지 않은 경우를 가성 (또는 불완전, 성선자극호르몬 방출호르몬 비의존성) 성조숙증이라 한다. 또한 같은 성으로 조숙되는 경우를 동성 성조숙증, 다른 성의 성조숙증이 나타나는 경우를 이성 성조숙증이라 하며, 진성 성조숙증은 항상 동성 성조숙증으로, 가성 성조숙증에서는 동성이나 이성 성조숙증으로 나타날 수 있다. 성조숙증의 원인은 <Table 4>과 같다. 1) 성조숙증의 원인 ①진성 또는 완전 성조숙증 (true or complete precocious puberty) 여아에서 남아에 비해 5배 이상 흔하게 발생하며, 여아의 경우 원인을 찾을 수 없는 특발성이 약 80%-95%를 차지하며, 남아의 경우 특발성과 기질적 원인이 약 절반씩을 차지한다. 따라서 원인 질환을 찾는 노력이 필요하며, 특히 남아에서 이 점이 강조된다.
*특발성 진성 성조숙증 (idiopathic true precocious puberty) 기질적인 원인을 배제한 후 내릴 수 있는 진단으로 정상 사춘기때 보이는 모든 내분비적 소견 (혈중 성선 스테로이드, 성선자극호르몬의 증가, 성선자극호르몬 방출호르몬에 대한 반응)을 보인다. 약 반수의 환자가 6-8세 사이에 발생하며, 드물게 가족력이 있는 경우도 있다. 남아에서는 고환이 커지는 것이 (4 cc 이상) 가장 먼저 보이는 증상이며, 여아에서는 유방 발달, 소음순의 발달, 질 점막의 변화가 나타난다. 2차 성징의 성숙 속도는 정상보다 빠르며, 임상소견의 진행이 기복을 보이기도 한다. 성선 스테로이드의 자극으로 성장호르몬과 인슐린양 성장인자-I (IGF-I)이 증가하여 성장이 촉진되며, 심리 사회적인 성숙은 역연령에 따라 진행된다.
*기질적 원인; 중추 신경계 종양 및 이상, 중추신경계 외 질환에 의한 역연령의 촉진 진성 성조숙증 환자에서는 반드시 중추신경계 종양을 감별 진단하여야 한다. 신경교종(glioma), 성상세포종(astrocytoma), 상의세포종(ependymoma), 두개인두종(craniopharyngioma), 과오종(harmatoma), 기형종(teratoma) 등이 원인이 될 수 있으며, 두통이나 시력 장애, 웃는 모양의 경련(gelastic seizure), 소발작, 대발작, 정신 지체, 행동 이상, 수두증과 같은 신경학적 증상이 있는 지를 확인하는 것이 중요하다. 신경학적 증상이 없는 경우에도 진성 성조숙증이 확진된 경우에는 중추신경계 종양의 가능성을 고려하여 뇌 전산화 단층촬영이나 자기공명 영상을 시행하는 것이 추천되며, 자기공명 영상 촬영이 회백융기의 과오종과 같은 작은 종양을 진단하는데 더 효과적이다.
중추신경계 종양 이외에도 진성 성조숙증을 일으키는 중추신경계 이상으로는 선천성 기형, 수두증, 뇌성 마비, 거미막낭 (arachnoid cyst), 제1형 신경 섬유종증, 외상, 방사선 조사, 뇌염, 뇌농양, 결핵에 의한 육아종, 결핵성 뇌막염, sarcoidosis 등을 들을 수 있다. 중추신경계의 이상 외에도 남성화 또는 여성화를 일으키는 질환이 오래 지속되는 경우 진성 성조숙증을 유발할 수 있다. 이것은 골연령이 촉진되어 10-12세까지 진행되면 시상하부-뇌하수체-성선 축이 활성화 되어 진성 성조숙증을 일으키기 때문이며, 선천성 부신피질 과증식증이나 남성호르몬을 장기간 투여한 경우에도 관찰된다. ②불완전 동성 성조숙증 (incomplete form of isosexual precocious puberty: LHRH-independent sexual precosity) 남자에서는 테스토스테론이, 여자에서는 에스트로젠이 시상하부의 LHRH 분비 축과는 관계없이 성선과 부신에서 과다하게 분비되거나, 의원성으로 성호르몬에 노출되거나, 남아에서 융모성 성선자극호르몬 또는 LH를 분비하는 종양에 의해 발생한다.
남자에서 발생하는 불완전 동성 성조숙증의 원인으로는 융모성 성선자극호르몬(human chorionic gonadotropin, hCG) 분비 종양, 선천성 부신과형성증, 남성화 부신 종양, 간질세포(Leydig cell) 종양에 의한 남성호르몬 분비, 가족성 테스토스테론 중독증(familial testotoxicosis) 등을 들 수 있다. 여자에서 발생하는 불완전 동성 성조숙증은 자율성 난포낭(autonomous ovarian follicular cysts), 난소의 과립막세포 종양(granulosa cell tumor), Peutz-Jehger 증후군, 부신 종양 등이 원인이 된다. 남자와 여자 모두에서 보이는 불완전 동성 성조숙증은 McCune-Albright 증후군, 갑상선 기능저하증, 의원성 성조숙증 등이 원인이 된다. ③불완전 이성 성조숙증 (Feminization in boys and virilization in girls) 남자에서 보이는 여성화 성조숙증 매우 드물며, 에스트로젠을 분비하는 부신선종이나 융모상피종, 11-hydroxylase 결핍증, late-onset 선천성 부신과형성증, aromatase excess syndrome, Peutz-Jegher 증후군이 있는 6세 미만의 남아에서 여성화 고환 종양이 있는 경우 등에서 여성형 유방을 보일 수 있다. 여자에서 보이는 남성화 성조숙증은 기질적인 원인에 의해 발생한다. 21-hydroxylase, 11b-hydroxylase, 3b-hydroxysteroid dehydrogenase/△4,5-isomerase 결핍증시 남성화가 나타날 수 있으며, 남성호르몬저항 증후군이 있는 46, XY 반음양, 17b-hydroxysteroid dehydrogenase type3 결핍증 환자에서도 관찰된다. 그 외에도 남성화 부신종양 (쿠싱 증후군), 남성화 난소 종양 (arrhenoblastoma, gonadoblastoma), 의원성으로도 발생할 수 있다. 2) 성조숙증의 진단 환자를 평가하는 첫 단계는 정상 소아에서 관찰되며 자연적으로 호전되는 양성 질환과, 보다 심각하고 위험한 질환을 감별하는 것이며, 감별진단 방법은 전술한 바와 같다. 병력 청취는 발병 시기, 진행 속도, 주산기 장애나 손상, 과거의 감염, 성선 스테로이드 노출 유무 및 투여 여부, 가족력, 성장 속도나 성장이 급속도로 증가된 시점 등을 자세하게 파악하여야 한다. 이학적 검사 상 키와 체중을 측정하고, Tanner stage에 의한 성 성숙도, 이차 성징의 출현 정도, 근육 발달 정도, 유즙분비 유무, 외부 생식기의 상태 등을 평가하고, 시야 검사, 시신경 유두 검사, 뇌압 증가 소견 유무 등의 신경학적 검사와 McCune-Albright 증후군이나 신경섬유종 때 보이는 피부 병변의 유무를 확인한다.
외래에서는 에스트라디올 또는 테스토스테론, 성선자극호르몬(LH, FSH), 골연령을 평가하기 위한 왼쪽 손목 단순방사선검사, free T4,, 프로락틴 농도를 시행하여 성조숙증 유무를 진단한다. 에스트라디올 농도가 10 pg/ml 이상, 테스토스테론 농도가 25 ng/dL 이상이면서, 골연령이 자기 나이보다 앞서있다면 성조숙증으로 진단할 수 있다. 성조숙증으로 진단된 경우에는 다음 단계로 진성과 가성 성조숙증을 감별진단한다. 진성 성조숙증의 진단은 명확한 기준이 확립되어 있지는 않지만, LH의 기저치가 0.6 IU/L 이상, LHRH 자극검사 상 LH의 최대치가 6.9 IU/L 이상이면 진단할 수 있다. 우리나라 의료보험 적용기준에서는 LHRH 자극검사 상 LH의 최대치가 5 IU/L 이상이면서, LH/FSH 비가 1 이상인 경우 성조숙증으로 인정된다. 성조숙증으로 진단이 내린 경우 기질적 원인을 찾기 위한 방사선 검사가 필요하다. 특히 진성 성조숙증에서는 뇌하수체 자기공명영상 검사가, 가성 성조숙증의 경우에는 복부와 골반 초음파검사가 필요하다. 3) 성조숙증의 치료 성조숙증 치료의 목적은 기질적인 원인이 있는 경우 그 원인 질환에 대한 치료와, 성조숙증으로 인해 초래될 수 있는 저신장과 심리적인 장애의 개선이다. ①완전 성조숙증의 치료 완전 성조숙증 치료의 선택약제는 LHRH 효능약제(agonist) 이다. LHRH 효능약제는 인체에 존재하는 LHRH 분자보다 20-150배 증가된 역가를 가지도록 합성된 약제로서 LHRH를 지속적으로 투여한 것과 같은 효과를 나타낸다. LHRH 효능약제의 치료는 혈중 성호르몬이 사춘기 수준을 유지하는 완전 성조숙증 환자에서 최종 성인신장치의 감소가 우려되거나, 심리사회적인 문제가 있는 경우에 적용한다. 현재 여러 종류의 LHRH 효능약제가 완전 성조숙증 치료에 쓰이고 있다(Table 4).
보통 치료를 시작한 후 6주가 지나면 혈중 성선 스테로이드의 농도가 사춘기 전 수준으로 떨어지며, 이어서 성조숙 증상과 키의 급성장이 멈추며, 성장판의 융합이 지연되면서 최종 성인 신장치가 증가된다. 치료는 어린 나이에 시작할수록 효과적이며, 정상적인 사춘기 시작 연령까지 지속하게 되며, 보통 치료기간 1년당 1.4 cm의 성장촉진 효과를 가진다. 성장호르몬 결핍이 동반된 경우에는 성장호르몬 치료를 병행하여야 한다. 성장호르몬 결핍증은 없지만 상대적으로 늦게 치료를 시작한 경우나, 치료 2-3년 후에 성장 속도가 사춘기 이전의 정상 수준보다 떨어질 경우 성장호르몬 병행치료를 고려할 수 있으며, 병행치료 시 1년에 2 cm 정도의 성장촉진 효과를 보고한 바 있다. depot 형태의 LHRH 효능약제를 사용한 경우 약 5%에서 무균농양 (sterile abscess)이 발생할 수 있으며, 과민반응은 비교적 드물게 발생한다. 골격의 demineralization의 위험성을 감소시키기 위해 하루에 1g의 칼슘 보충이 권장되기도 한다. 진성 성조숙증이 아닌 정상 사춘기를 가지는 환아에서 사춘기를 연장시킬 목적으로 사용되는 LHRH 효능약제는 권장되지 않는다. 이러한 경우 LHRH 효능약제가 키를 키워준다는 증거가 부족하며, 약제 사용에 따른 부작용의 가능성이 있기 때문이다. ②불완전 성조숙증의 치료 성선자극호르몬-비의존성 성조숙증의 치료에는 여러 가지 약제들이 사용되어 왔는데 아직 그 효과와 안전성에 대한 연구가 충분하지 않다. Testolactone은 aromatase 억제제로서 보고에 따라 치료 효과에는 차이가 있지만 성선자극호르몬-비의존성 McCune-Albright 증후군 치료에 이용되어 왔다. 새로 개발된 letrozole은 더 강력한 aromatase 억제 효과를 가지고 있어 더 좋은 치료 성적이 기대된다. 항에스트로젠 효과가 있는 tamoxifen도 질환에 따라 효과가 있다는 보고가 있다. Ketoconazole은 17,20-lyase 활성도와 다른 스테로이드 합성 효소를 억제하는 항진균제로서 남아에서 McCune-Albright 증후군이나 가족성 테스토스테론중독증과 같은 성선자극호르몬-비의존성 성조숙증 치료에 시도되고 있다. McCune-Albright 증후군에서 보이는 다골성 섬유이형성의 치료에는 biphosphonate가 시도되기도 한다. 성선자극호르몬-비의존성 환자에서 골연령이 사춘기 연령에 도달하여 완전 성조숙증이 병발한 경우에는 LHRH 효능약제 치료가 필요하다. 성조숙증의 경우 신체적인 변화를 치료하는 것과 함께 환아와 가족에게 일어나는 사회심리적인 문제를 도와주는 것이 중요하다. 빠른 육체적 성장과 성적 성숙에 비해 정신 발달이나 사회적 발달은 늦으므로 환자와 그 가족을 대상으로 적절한 상담과 성교육을 실시하는 것이 도움이 된다. 이때는 성적 학대나 여자에서 임신의 위험성에 대해서도 논의 되어져야 한다. 성적 행동장애를 보이는 경우에는 정신과적 치료가 필요할 때도 있다. var MYNEWS_PHOTO_LIMIT_WIDTH = parseInt("790"); var imageLoaded = function(obj) { // Run onload code. var title = obj.attr('title'); obj.attr('alt', title); obj.removeAttr('title'); var image_align_class = ""; var clazz = obj.attr('class'); if (clazz != null && clazz.length > 0) { image_align_class = " "+clazz; } obj.attr('class', 'img'); obj.removeAttr('xtype'); var w = obj.width(); if (isNaN(w)) { w = 0; } var h = parseInt(obj.css('height')); if (isNaN(h)) { h = 0; } if (w <= 0) { var timg = new Image(); timg.src = this.src; w = parseInt(timg.width); if (isNaN(w)) { //... } } if (w > MYNEWS_PHOTO_LIMIT_WIDTH) { var pct = parseFloat(MYNEWS_PHOTO_LIMIT_WIDTH) / parseFloat(w); w = MYNEWS_PHOTO_LIMIT_WIDTH; if (pct > 0 && pct < 1 && h > 0) { h = Math.floor(parseFloat(h) * pct); } } obj.css('width', w+"px"); if (h > 0) { obj.css('height', h+"px"); } if(image_align_class.trim() == "sm-image-c") { obj.wrap(" "); } else { obj.wrap(""); } if (title != null && title.length > 1) { // 기본 공백 무시 if (title.indexOf('▲') == -1) { title = '▲ ' + title; } // obj.after(""+title+" ");
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