[알레르기내과] LABA issue, 어떻게 바라볼 것인가?

 

조상헌 서울대학교병원 알레르기내과 Sang-Heon Cho, M.D. & Ph.D. Division of Allergy and lmmunology, Dept. of Internal Medicine, Seoul National University Hospital. E-mail: [e-mail]

서 론   2006년 3월 2일자로 미국 식약청(FDA)에서는 1996년 미국에서 시작된 SMART( salmeterol Multicenter Asthma Research Trial - a comparison of usual pharmacotherapy for asthma or usual pharmacotherapy plus salmeterol) 연구의 결과에 의거하여 세레벤트 등 살메테롤 제제에 대한 허가 사항 변경이 있었으며, 이어 국내에서도 최근 살메테롤과 포모테롤 등 long acting beta2-agonist(LABA)에 대한 주의와 허가사항의 변경이 이루어졌다.   SMART study가 과연 “영리한” 연구였는지 아니면 전혀 그렇지 못한지에 대한 설전은 잠시 뒤로하고 우선 베타2-항진제의 유익성 여부에 대한 얘기부터 해보도록 하자. 베타-작용제가 천식환자에게 치료제이냐 혹은 천식 사망에 관계된 살인무기냐에 대한 공방은 어제 오늘의 얘기는 아니다. 베타-항진제와 천식사망률과의 관련 가능성에 대한 가정은 1960년대 영국 웨일즈 지방에서 이뤄진 조사를 통해 처음 제기되었다. 이후 Inman과 Adelstein이 천식 사망률이 압축 에어로졸의 사용의 증감과 평행하더라고 보고했다. 반면, 80년대 들어서 영국에서 베타2-항진제의 판매량은 3배나 늘었지만, 천식사망률에는 큰 변화가 없었다. 이렇게 상반되는 생태학적인 보고는 90년대에 이르기까지 이어졌고, 좀더 명확한 상관관계를 보기 위해서 다른 방법론적인 접근이 필요했다.   그래서 시행된 연구가 case-control study와 cohort study였다. Mullen 등이 발표한 meta-analytic integration을 보면, 베타2-작용제와 사망 사이에는 극도로 미약한 상관관계가 존재한다고 보고하였다. 또한 초기에 실시된 코호트 연구에서의 결과는 fenoterol이 albuterol 보다 사망의 위험이 더 높다는 것이다(단, 1년에 25개/년 이상 사용자에 한함). 이러한 두 약제간의 차이는 fenoterol이 좀 더 효능이 강한 것으로 여겨져 결과적으로 albuterol에 반응하지 않는 환자들에게 처방되었기 때문이라고 저자들은 설명하였다.   베타2-작용제의 사용량과 비례하는 사망률에 대한 연구의 결과도 약물에 의한 독성효과로 봐야 할지 중증의 조절 안된 천식들에서 이루어진 약물 과다 사용으로 봐야 할지 판단하기 어려운게 사실이다. 여태껏 보고된 천식 사망과 베타2-항진제에 대한 연구 결과는 다양한 결과를 보여주고 있다. 흡입용 베타2-항진제와 천식 사망률 사이의 원인-결과 가설을 밝히고자 하는 이런 연구에 있어서, 반드시 염두에 두어야 할 점이 있다. 이러한 임상연구에 있어서 적절한 연구가 이뤄지기에는 사망자의 수가 작다는 것이다. 그래서 randomized controlled clinical trial이 실제적이지 못하다. 반면에 case-control study는 적절한 대조군을 설정하는 데에 어려움이 따른다. 즉, 기관지확장제와 사망에 관련한 연구에 있어서 생존해 있는 중증 천식 환자군에서 적절한 대조군을 찾기란 쉽지 않다는 것이다.   그리고, 사실 소위 susceptibility bias라고 하는 것을 피하기는 어렵다. 이는 기존의 치료로 인한 예후가 알려져 있고 다른 치료를 할 경우 다른 결과를 초래할 것으로 판단되는 경우 나타나는 오류로, 베타2-항진제를 사용하지 않는 대조군이 실험군보다 좀 더 경한 천식일 가능성이 있다는 것이다.   어찌됐든 이러한 연구들을 바탕으로 어떤 약은 역사의 뒤안길로 사라지게 되었고, 속효성 베타-작용제는 약제의 독성과 장기 사용에 따른 tachyphylaxis 등의 우려로 규칙적 사용보다는 필요 시 사용하는 증상 완화제로 자리잡게 되었다.      LABA의 작용기전과 효능   베타-adrenoceptor 작용제가 기관지수축을 완화시키기 위해 사용되어 온 것은 최소한 5000년도 더 된 일이다. 초기의 isoprenaline과 같은 약물은 기관지에만 선택적 작용을 하는 게 아니어서 여러 가지 부작용을 초래하였다. 최근의 베타-항진제는 기관지 평활근에 위치하는 베타2-adrenoceptor에 선택적으로 작용함으로써 심장독성도 훨씬 덜하다. 전통적인 베타2-항진제에는 salbutamol, terbutaline 그리고 fenoterol 등이 속하는데(Table 1),이들은 작용효과가 빨리 나타나지만 작용시간이 짧다는 단점이 있었다. 그래서 증상 완화제로는 유용하게 쓰이는 반면에 야간시간의 증상 완화에는 효과적이지 못하다는 단점이 있었다.   이후 formoterol, salmeterol과 같이 작용시간이 좀더 긴 베타2-작용제가 개발이 되었다. 1997년 Pauwel 등이 NEJM에 formoterol을 흡입용 스테로이드와 병합투여 하였더니 급성악화를 감소시키고, 천식의 증상과 폐기능을 증가시킨다고 보고하였다. 그러나, LABA의 기관지 보호 작용에 대한 내성과 short-acting beta2-agonist(SABA)과의 교차 내성이 보고되고 있으며, 이는 흡입용 스테로이드와 병용 투여를 하더라도 나타나는 것으로 보인다. 베타2-수용체의 유전자변이도 베타2-항진제에 대한 내성 초래에 관여하는 것으로 보인다. Formoterol은 지효성이면서도(작용시간 >12시간), 급효성(rapid-acting, 흡입 후 1~3분) 효과를 나타내는 베타2-항진제로, 유지약물과 증상완화약물로 동시에 쓰일 수 있다.   따라서 최근의 베타2-항진제에 대한 분류는 <Table 1>과 같이 지효성 또는 속효성 베타2-항진제로의 구분이 일반적이라고 할 수 있다.   그러면, 이러한 작용시간의 차이는 어디에서 오는 걸까? 베타2-항진제의 작용시간 차이는 diffusion microkinetic model로 설명을 할 수 있다(Fig. 1). 이 모델의 핵심은 중상위 정도의 lipophilicity를 가지는 베타2-항진제가 기도 평활근의 plaslemma lipid layer에 존재한다는 것이다. 베타2-항진제가 일단 bilayer에 끼어들게 되면 베타2-수용체의 활성부위와 상호작용을 하게 되는 것이다. <Fig. 1>와 같이 친수성 약제인 salbutamol의 경우 분할 평형이 세포외 수성 성분으로 강하게 작용하기 때문에 세포막에 끼어들지 못하고 바로 제거되어 rapid onset, short-acting인 되는 것이다. 하지만, formoterol의 경우 어느 정도 lipophilic하기 때문에 분할 평형이 약제로 하여금 plasmalemma에 머물도록 하게하는 것이다. 그리고, 고도로 친유성인 salmeterol 같은 약제는 분할평형이 plasmalemma lipid bilayer에 위치하므로 지효성으로 작용하게 되는 것이다. 베타2-항진제의 가장 주요 작용기전은 기도 평활근의 이완이다. 그 뿐만 아니라 기도섬모운동을 증가시키고, 호흡상피세포를 세균으로부터 보호하는 작용도 한다. 호염구, 비반세포 및 폐 조직으로부터 유리되는 염증매개물질을 억제하고, 호산구, 대식세포, 림프구, 기관지 상피세포의 기능도 억제하여 기도과민성 억제라는 역할을 수행한다. 또한 장기간 사용하였더니 일부 항염증작용이 있다는 보고도 있다. LABA의 경우 스테로이드수용체의 세포내 이동을 증가시켜 스테로이드의 작용을 상승시키는 한편, glucocorticoid 는 기도평활근의 베타2 수용체의 발현을 증가시키고 tachyphylaxis를 억제함으로써 지속적인 LABA의 기도확장 효과를 유지하게 한다.   그리고 고용량의 흡입스테로이드를 사용할 때에 비교하여 동일한 항염증 효과는 유지하면서 천식 증상 조절과 폐기능의 향상에는 더 좋은 효과를 보고한 수많은 연구들을 바탕으로 흡입스테로이드와 LABA 의 병합치료는 중등증 이상의 천식 환자의 기본치료법으로 세계천식치료지침에서 권고하고 있다(Fig. 2).           LABA와 사망률의 상관관계   2006년의 시작과 함께 발표된 SMART study는 1996년 6월부터 2003년 1월까지 시행된 미국의 6,163개 시험기관과 총 26,355명의 피험자들을 대상으로 평가한 다기관, 이중맹검, 무작위 배정, 평행군, 위약 대조 임상 시험이었다. 총 28주간 기존의 천식 치료법에 salmeterol 42μg 1일 2회 투여를 추가한 환자에서의 천식관련 결과를 조사하기 위한 연구이다. 이 시험에 참여한 26,355명의 피험자중 13,196명이 salmeterol 투여군에, 13,179명이 위약 투여군에 무작위 배정되었다. 인구학적인 특징들은 두 군간에 유사하였다. 모든 원인에 의한 입원 사례들(salmeterol군: 4%, 위약군: 3%)을 제외하고 이차 안전성 결과 사례들은 각 치료군 피험자의 <1%에서 발생하였다. 천식관련 사망자는 드물게 발생하였으나 천식 관련사망의 발생률 면에서 시험군간에 통계학적으로 유의한 차이는 없었다.   그러나, 천식관련 사망이 전체 salmeterol 투여군 13,176명중에선 15명, 위약 투여군 13,179명중 6명으로 상대적 위험도는 2.5이었다. 또한, 복합적 천식 관련사망 또는 생명을 위협할 정도의 경험은 salmeterol 투여군에서 38명, 위약 투여군에서 25명으로 상대적 위험도는 1.52이었다. 인종에 따른 아집단 분석 결과, 천식관련 사망에 대하여 salmeterol군과 위약군 간에 통계적으로 유의한 차이는 없었지만, 흑인에서의 발생률(salmeterol군 2,366명중 8명 사례 vs 위약군 2,319명 중 1사례)은  백인 환자에서의 발생률(salmeterol군 9,281명중 7명 사례 vs 위약군 9,361명 중 4사례)에 비해 높았다. 또한 기본적인 흡입용 스테로이드 사용에 따른 아집단 분석결과에서는, 흡입용 스테로이드 사용군에서의 발생사례는 7명 사례 (salmeterol군 6,127명중 4명 사례 vs 위약군 6,138명 중 3사례)이고, 흡입용 스테로이드 비사용군에서의 발생사례는 9명 사례(salmeterol군 7,049명중 9명 사례 vs 위약군 7,041명 중 0사례)였다.   그러나 이 연구의 결과를 그대로 받아들이기에는 몇 가지 고려할 사항들이 있어 보인다. 첫째, 이 연구는 총 26,355명을 대상으로 조사하였고, 천식관련 사망자는 총 21명으로 사망자의 수가 작다는 것이다. 즉 통계적으로 유의성을 가지려면 더 대규모의 연구가 필요하다. 둘째, 연구에 참여한 흑인과 백인 간의 기본적인 특징이 다르다는 것이다. 흑인의 최대호기량이 더 낮았고, 흡입용 스테로이드 사용률도 떨어져 있었으며, 입원여부, 응급실 방문여부 및 모든 임상지표가 백인보다 좋지 않았다. 따라서 흑인에서 천식관련 사망의 사례가 더 많은 것은 어쩌면 당연한 결과인지도 모른다.   인종에 따른 차이는 베타2-수용체의 다형성에 대한 연구에서도 이미 보고한 바 있다. 베타2-수용체의 allele frequency가 차이가 난다는 것인데, 백인, 흑인, 아시안에서 Gly16의 빈도는 각각 0.61, 0.50, 0.40였고, Gln27의 빈도는 각각 0.57, 0.73, 0.80으로 나타났다고 한다. 따라서, 이 SMART study를 계기로 인종간의 약물에 대한 반응의 차이와 유전자 다형성에 대한 연구가 더욱 활발해질 것으로 전망한다. 셋째, salmeterol 군과 위약군 간에 약물 복용 정도를 보면 흡입용 스테로이드는 salmeterol군이나 위약군이나 모두 47%로 낮았고, 반면에 salmeterol 외의 베타2-항진제를 흡입용 또는 경구용으로 91~92% 환자가 복용하였다.   결과적으로 salmeterol 투여군의 절반 정도는 흡입용 스테로이드는 사용하지 않은 채 베타2-항진제만 2가지 이상을 사용하게 된 셈이다. 물론, 이 연구가 96년부터 시작되어 현재의 치료방향과 차이가 있을 수 있으리라 판단된다. 본 연구에서 1996~1999년을 환자모집 1기로, 2000~2003년을 2기로 나눴을 때 1기에서 13명이 사망하고, 2기에서 3명이 사망한 것만 봐도 치료방침의 변천이 결과에 영향을 미칠 수 있었음을 짐작케 한다.   Saltpeter 등은 2006년 6월 LABA가 심한 천식악화와 천식관련 사망과의 상관관계에 대한 meta-analysis를 발표하였다. 총 19개의 무작위배정, placebo-controlled trial에 참여한 33,826명을 분석하였더니 LABA는 입원을 요하는 정도의 급성악화의 odd ratio는 2.6이고, 생명을 위협하는 정도의 악화의 odd ratio 1.8, 천식 관련 사망은 odd ratio 3.5였다. 흡입용 스테로이드의 병용 사용시 기관지의 염증을 줄이고 천식악화를 완화시켜 줄 것으로 예상하였으나 병용 투여시 입원의 위험 정도는 odd ratio 2.1이었다(사망률에 대한 언급은 없음).   연구자들은 미국에서 천식과 관련된 사망자 중 다수가 salmeterol과 같은 LABA 때문이라고 할 정도로 LABA의 위험성을 강조하였다. 그러나 연구자들 스스로가 말하는 이 연구의 한계점은 다음과 같다. 첫째, odd ratio로만 위험의 정도를 비교하기에는 사례의 수가 너무 작다. 둘째, 실질적인 사망의 원인을 알기가 어렵다. 많은 연구에서 천식관련 사망의 정의를 언급하지 않고 있다. 셋째, publication bias이다. 기존의 연구결과와 비슷한 연구 결과라면 논문으로 제출되거나 채택되는 경우가 적을 것이다. 넷째, 진정한 placebo-controlled trial은 없었다는 것이다.          요 약   1995년 GINA 가이드라인에 따라 중등증, 중증 천식의 환자에서는 흡입용 스테로이드가 1차 약제로 권장되었다. 하지만, 많은 환자들이 흡입용 스테로이드만으로는 증상 조절이 어려워 추가적인 치료가 요구되었다. 1997년 NEJM에 보고된 FACET (Formoterol Corticosteroids Establishing Therapy) study가 바로 그런 시대적인 요구에 부응한 연구라 하겠다. 이 연구는 higher-dose budesonide+formoterol, lower-dose budesonide+formoterol, higher-dose budesonide, 그리고 lower-dose budesonide 이렇게 4 그룹을 비교하였는데, formoterol을 병용한 그룹에서 폐기능도 호전되고, 급성 악화도 감소하고, 증상도 호전을 보였다. 이후 수많은 연구결과들이 흡입용 스테로이드와 지효성 베타2-작용제의 병용투여가 스테로이드 사용량을 줄이고, 입원기간을 단축시키고, 응급실 방문 횟수를 줄이고, 결근이나 결석을 줄이는 등의 효과를 보았다며 병용투여의 장점을 강조하였다.   천식의 유병률, 자연경과, 그리고 질병의 전반적인 조절에 대한 연구는 중증 천식의 주기적인 경과와 epidemics를 이해하는데 도움을 줄 뿐만 아니라 다양한 치료법의 효용성과 안전성을 평가하는 데에도 많은 도움이 된다. 베타2-항진제의 규칙적인 사용이 기도과민성에 미치는 악영향과 베타2-항진제와 스테로이드간의 음성적 상호작용을 시사하는 연구결과들이 있기는 하지만, 이러한 결과는 소수에 그치는 것으로 보이며 향후 장기간에 걸친 대규모 연구가 필요할 것으로 보인다. 또한, 입원기간 및 건강관리시설의 사용 전반 및 다양한 변수에 대한 연구가 동시에 이뤄져야 할 것이다.   그렇다면 과연 베타2-항진제를 써야 될까, 써서는 안될까? 이상의 긍정적인 효능을 보고한 수 많은 연구와 이와 반대되는 일부의 연구결과들을 볼 때 아직까지는 베타2-항진제가 퇴출되어야 할 약으로 결론을 내리기에는 부족함이 있지 않나 한다. 다만, SMART trial에서 보여준 위험도를 고려할 때 salmeterol 단독 처방은 금해야 된다는 것이다. 경증 천식의 경우 흡입용 스테로이드를 일차 약제로 하고, 그 이상의 중등증, 중증 천식 환자의 경우엔 흡입용 스테로이드와 LABA의 병용투여를 권하고 싶다. 즉 기존의 GINA 가이드라인에 따라 치료를 지속하는 것이 현재까지의 자료들을 고려할 때 올바른 방법으로 판단된다.   <출처 : Dia Treat VOL.6, NO.3>