[정신과] 치료저항성 우울증의 치료 : STAR*D trial

박원명 가톨릭의대 성모병원 정신과 Won-Myong Bahk, M.D. & Ph.D. Dept. of Psychiatry, St. Mary’s Hospital, The Catholic University of Korea College of Medicine. E-mail: [e-mail]

서 론   주요우울증은 환자의 정신적, 신체적인 건강뿐만 아니라 가정생활이나 직업능력, 대인관계 등에도 많은 영향을 미치는 심각한 질환이다. 우울증의 유병율은 4.9~17.9%에 이를 정도로 높은 편이며 환자들에서 자살의 위험성이 높기 때문에 우리나라 뿐만 아니라 전세계적으로 큰 사회적 부담이 되고 있다. 또 이런 부담은 점차 증가되는 경향을 보여 2020년에는 허혈성심질환 다음으로 개인의 기능장애에 큰 영향을 미치는 질환으로 대두될 것으로 전망된다.   이에 따라 우울증의 치료를 위해 많은 치료적 방법들이 개발되어 왔다. 현재 20여 종의 약물이 FDA에 승인을 받아 항우울제로 쓰이고 있으며 대인관계치료나 인지행동치료 등 비교적 짧은 기간 동안 시행될 수 있는 정신치료도 우울증의 치료에 대한 효과가 입증되어 약물치료의 대안이나 병합치료 방법으로 임상에서 손쉽게 사용될 수 있다.   현재까지 진행된 연구에 의하면 약물치료를 받는 환자의 20~30%정도가 완전한 증상의 관해에 도달하며, 20~30%의 환자들은 약물에 반응을 보이지만 우울증상의 일부가 잔존한다고 예측되고 있다. 이는 약물치료에 반응을 보이는 환자 중 약 50~70%만이 완전한 관해에 도달한다는 것을 의미하며 우울증의 치료를 위해 시도되는 정신치료의 경우에서도 그 결과는 비슷한 수준이다. 최근에는 우울증의 증상들이 관해에 이르지 못하고 부분적으로만 호전되었을 경우, 남아있는 우울 증상에 의해 환자의 기능장애가 지속될 뿐만 아니라 회복 후에도 우울증이 재발할 가능성이 증가하며 그 경과도 좋지 않다는 사실이 일반적으로 받아들여지고 있다. 따라서 2000년 이후 미국, 영국을 포함한 주요 국가의 정신의학회에서 제정한 주요우울증 환자에 대한 진료 지침에서는 대부분 완전관해를 치료의 목표로 삼을 것을 권장하고 있다.   현재까지 모든 주요 우울증 환자에게 일관된 치료효과를 보이는 치료방법은 발견되지 않았기 때문에, 임상에서 접하게 되는 많은 환자들은 첫 번째 치료적 중재에서 만족할 만한 효과를 보이지 못한다. 일부 환자들은 한 가지 약물에 반응을 보이기도 하지만 일부 환자에서는 두 가지 이상의 약제의 병합치료가 요구되기도 한다.   현재까지 우울증에서의 치료 효과를 입증하기 위해 많은 연구들이 시행되어 왔지만 명확한 결과를 위해 대부분의 경우 내외과적인 질환이 있는 환자나 다른 정신과적 질환이 있는 환자를 배제하고 진행되었다. 따라서 일반적인 임상상황에서 흔히 만날 수 있는 환자들을 대상으로 하였을 때 그 결과를 일반화 하기에 무리가 있었다. 또 첫 번째 항우울제 치료에서 만족할 만한 결과를 얻지 못하였을 때 다음 단계의 치료로서 어떤 방법을 사용할 것인지가 많은 임상의들의 주요관심사이지만 구체적인 대안을 제시해줄 수 있는 연구가 부족했던 것이 현실이다. 이 글에서는 일반적인 임상상황에서 치료에 반응하지 않는 우울증 환자를 접하게 되었을 때 구체적이고 효과적인 치료지침을 제공하기 위해 시행된 Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression(이하 STAR*D)라는 대규모의 연구를 통해 치료저항성 우울증의 치료에 대해 논해 보고자 한다.    STAR*D의 개요   STAR*D는 미국의 NIMH(National Institute of Mental Health)의 지원으로 1999년부터 2004년까지 14개의 기관, 72명의 임상의들이 참여한 대규모의 연구이다. 이 연구에서는 1) 치료저항성 우울증에서 치료경과를 향상시킬 수 있는 대안을 제시하고 2) 이전 치료 단계에서 반응을 보이지 않는 환자들에게 가장 적합한 ‘다음 단계’의 치료 방법을 제공하며 3) 다양한 치료 방법에 대한 상대적인 효과와 환자의 만족도를 비교하고 4) 다양한 치료 방법에 대한 부작용과 비용효과를 비교하는 것을 목표로 진행되었다.     의원이나 정신과 등의 1차 의료 기관을 방문한 약 4000명의 정신병적 증상이 없는 주요 우울증 환자나 기분부전증 환자가 연구에 참여하였고 연구의 첫 단계에서 이들에게 SSRI계통 약물의 일종인 citalopram이 처방 되었다 (Level 1). 이들 중 citalopram에 만족스러운 반응을 보이지 않거나 견디기 어려운 부작용을 보이는 환자는 다음 단계의 치료인 level 2가 선택되었다.   Level 2에서는 7가지의 서로 다른 치료적 대안들이 포함되어 있는데, 그 중 4가지는 다른 치료 약제나 인지치료로의 변경(bupropion, venlafaxine, sertraline,  cognitive therapy)이였고 나머지 3가지는 새로운 약제나 인지치료를 추가로 사용하는 방법이었다(bupropion, buspirone, cognitive therapy). Level 2 치료에 참여한 환자들 중 만족스러운 치료반응을 보이는 환자들에게는 치료를 유지하며 12개월간의 추적 관찰기간이 주어졌다. Level 2에서 cognitive therapy가 선택된 환자들 중에서 만족스러운 효과를 보이지 않는 환자들은 다시 bupropion이나 venlafaxine 군으로 약물이 변경되어 연구가 진행되었는데(level 2A) 이는 level 3 단계의 치료를 시작하는 모든 환자들이 두 가지의 약물에 효과를 보이지 않는 동일한 집단으로 구성하기 위해서였다. Level 2와 level 2A에서 만족스러운 반응을 보이지 않은 환자들에서는 다음의 치료단계인 level 3가 선택되었다.   Level 3에서는 약물을 변경하는 두 가지 방법(mirtazapine과 nortriptylline)과 병합치료를 이용하는 두 가지 방법(lithium과 thyroid hormone)이 제시되었다. Level 3에서 방법에 만족스러운 반응을 보이는 환자들에게는 치료를 지속하며 12개월 동안의 추적관찰이 진행되었으며 그렇지 않은 환자들은 다음 단계의 치료인 level 4가 선택되었다. Level 4에서는 두 가지 치료적 대안으로의 변경이 포함되었으며(tranylcypromine 혹은 mirtazapine과 venlafaxine의 병합치료), 이들 치료에 만족스러운 반응을 보이는 환자들은 12개월간의 추적관찰이 진행되었고 그렇지 않은 환자들은 연구를 중단하고 각각의 임상적 상황에 맞는 치료가 진행되었다.   환자의 반응에 대한 일차 평가 측정도구로는 17-item Hamilton Rating Scale for Depression(이하 HRSD)와 16-item Quick Inventory of Depressive Symptomatology-Clinician Rating(이하 QIDS-SR)이 사용되었으며 각각의 점수가 7점과 5점 이하가 되었을 때 관해로 정의하였다. 이외에도 기능과 부작용, 삶의 질, 환자의 만족도 등을 평가할 수 있는 척도가 사용되었다.       Level 1   이번 연구에서는 일반적으로 주요 우울증 환자에서 약물의 효과나 부작용을 고려하였을 때 가장 선호되는 약물인 SSRI계통의 약제 중 citalopram과 sertraline이 사용되었다. 이 두 약제는 여러 SSRI계통의 약물 중에서 상대적으로 CYP 450 대사효소에 대한 영향이 적기 때문에 약물 간의 상호작용이 가장 적을 것으로 생각되어 선택되었다. 또 반감기가 짧은 SSRI계통의 다른 약제에 비해 약물의 중단시 나타날 수 있는 불연속증후군(discontinuation syndrome)의 가능성이 적다는 장점도 중요하게 생각되었다. 사실상 반감기가 가장 긴 fluoxetine을 사용했을 때 불연속증후군의 발생가능성이 가장 적다고 생각 할 수 있으나 이는 다른 약물의 효과를 평가하는데 방해요소로 작용할 수 있기 때문에 연구에서 제외되었다. 따라서 level 1의 치료에서는 citalopram이 1차 약제로 선정되었다.   총 4790명의 대상자 중에서 연구기준에 적합한 2876명이 연구에 참여하였고 대상자들에게는 평균 41.8mg/day의 citalopram이 처방 되었다. 관해를 얻은 환자의 비율은 HRSD을 기준으로 했을 때 28%, QIDS-SR 기준으로는 33%였고 여기에 완전한 관해에 이르지는 못했지만 약물에 부분적으로라도 효과가 있었던 환자들의 비율이 포함된 반응율은 47%였다. 이것은 SSRI약물에 대해 시행되었던 기존의 연구들과 비슷한 결과로, 다른 axis I 질환이나 axis III 질환을 배제하지 않아 실제 임상적인 상황과 비슷한 조건을 유지하였던 이번 연구에서도 이런 조건을 통제하였던 기존의 연구들과 유사한 결론을 얻었다는 것은 의미가 있다.       Level 2   1. Switch study Level 1 치료에서 관해에 이르지 못하였거나 약물의 부작용을 견디기 어려웠던 1439명의 환자들이 level 2 치료에 포함되었다. 이들 중 727명의 환자들이 치료 약제를 변경하였고 여기에는 sertraline(238명)과 sustained release-bupropion(239명), extended release-venlafaxine(250명)이 포함되었다. Level 2의 치료에 sertraline이 포함된 이유는 한 종류의 SSRI계통의 약물로 관해를 얻지 못하였을 경우 다른 종류의 SSRI계통의 약물이 효과가 있는지 평가하기 위해서였다. 또 bupropion은 serotonin system과 직접적인 연관이 없는 약제를 대표하여 선택되었고, venlafaxine는 norepinephrine system 과 serotonin system에 모두 관여하는 약제로 선택되었다.   연구의 결과 sertraline과 sustained release-bupropion, extended release-venlafaxine에서 관찰되는 관해율은 HRSD 기준으로 각각 17.6, 21.3, 24.8, QIDS-SR를 기준으로 각각 26.6, 25.5, 25으로 평가되었고 관해율에서는 통계적으로 유의한 차이가 관찰되지 않았다. Level 2에서 사용되었던 약제들은 모두 25%정도의 관해율이 관찰되었고 이를 통해 이 약제들 모두 2차 선택약제로 적절하다고 생각된다. 특히 citalopram을 사용하여 관해를 얻어내는데 실패한 환자들에게 sertraline를 사용했을 때 다른 두 가지 약제와 비슷한 관해율을 얻은 것은 의미가 있다. 또 SSRI계통의 약물 중 한가지에 견디기 어려운 환자는 다른 종류의 SSRI계통의 약물에도 비슷한 반응을 보일 것이라는 일반적인 예측과는 달리 부작용의 측면에서도 sertraline을 사용한 환자들이 다른 두 가지 약제를 사용한 환자들과 큰 차이를 보이지 않았다는 사실은 같은 계통 안에서의 약물의 변경도 합리적인 고려가 될 수 있다는 것을 의미한다.    2. Augmentation study Level 1 치료에서 관해에 이르지 못하였거나 약물의 부작용을 견디기 어려웠던 1439명의 환자들 중 565명의 대상자들에게 citalopram과 다른 약물의 병합치료가 시행되었다. 병합치료 약제로는 buspirone(286명)와 sustained release- bupropion(279명)가 선택되었다. 두 약제의 병합치료 후 관찰된 관해율은 HRSD 기준으로 각각 30.1%와 29.7%, QIDS-SR를 기준으로 32.9%와 39.0%였고 두 군간의 유의한 차이가 관찰되지는 않았다. 그러나 QIDS-SR의 기저치로부터의 변화를 측정한 척도에서는 bupropion을 사용한 대상자들이 BUSP을 사용한 대상자보다 우울증상의 감소의 폭이 유의하게 더 크다는 결과가 관찰되었다(17.1% vs 25.3%, p<0.04). 또 연구가 종료되었을 때 bupropion을 사용한 대상자들에서 QIDS-SR 점수가 더욱 낮았고(8.0% vs 9.1%, p<0.02), 부작용으로 인한 연구의 탈락율도 더욱 낮았다(20.6% vs 12.5%, p<0.009). 이 연구를 통해 citalopram과의 병합치료로 BUSP와 sustained release- bupropion 모두 임상에서 유의하게 사용될 수 있음이 확인되었고 특히, sustained release- bupropion이 BUSP에 비해 증상의 심각도나 부작용을 감소시키는데 더욱 장점이 있을 수 있다는 사실은 의미가 있다.     Level 3   1. Switch study Level 2까지의 치료를 통해 두 가지의 약제에 관해를 얻지 못하였거나 약물의 부작용을 견디기 어려웠던 환자 235명에게 새로운 약제인 mirtazapine(114명)과 nortriptylline(121명)으로 약제를 변경하였다. 두 가지 약제는 다른 계통의 약물이지만 serotonin system과 norepinephrine system에 모두 작용한다는 공통점을 가지고 있다. 그러나 nortriptylline를 포함한 TCA계통의 약물은 과량을 복용했을 때 심혈관계 부작용이 나타날 수 있다는 결정적인 단점을 가지고 있기 때문에 약물의 효과가 동등하다고 하더라도 임상 상황에서는 새로운 약제인 mirtazapine이 더 적합할 수 있다.   이 연구에서 Level 3 치료 후 두 군의 관해율은 HRSD를 기준으로 mirtazapine이 12.3%, nortriptylline는 19.8%이였고 QIDS-SR를 기준으로 각각 19.8%와 12.4%였다. 관해율에서는 nortriptylline가 mirtazapine보다 약간 우세한 경향을 보였지만 통계적인 차이는 관찰되지 않았다. 뿐만 아니라 반응율이나 부작용에서도 두 군은 유의한 차이를 보이지 않았다. 이 연구를 통해 두 가지 약제에 반응을 보이지 않았던 환자들에게 이전에 사용하던 약물과 명확히 구분되는 약리적인 특성을 가진 다른 계통의 약제를 사용한다고 하더라도 단독치료로 관해를 얻을 비율은 20%가 체 되지 않음을 관찰할 수 있었다. 이는 기존의 일부 연구에서 보고된 결과와는 달리 실제 임상 상황에서 두 가지 약제에 충분한 효과를 얻지 못하였을 때, 기전이 전혀 다른 약제를 사용한다고 하더라도 단독치료를 시행하는 것은 큰 도움이 되지 않을 수 있다는 것을 의미한다.     2. Augmentation study Level 2까지의 치료를 통해 관해를 얻지 못하였거나 약물의 부작용을 견디기 어려웠던 환자 142명이 lithium(69명)이나 thyroid hormone(73명)로 병합치료를 시행하였다. 두 가지 약제를 이용한 병합치료의 효과에 대해서는 기존의 많은 연구들을 통해 밝혀진 바 있다. 이번 연구에서 lithium 과 thyroid hormone을 이용하여 병합치료를 시행한 환자들의 관해율은 HRSD를 기준으로 각각 15.9%와 24.7%, QIDS-SR를 기준으로 각각 13.2%와 24.7%으로, 두 군에서는 통계적으로 유의한 관해율의 차이는 관찰되지 않았다. 부작용의 측면에서는 lithium을 사용한 환자에서 부작용과 부작용으로 인한 치료의 중단의 비율이 통계적으로 유의하게 더 높았다(23.2% vs 9.6%, p=0.027). 이 연구를 통해 lithium과 thyroid hormone의 병합치료로도 기존의 두 가지 약제로 관해를 얻지 못한 환자에서는 만족할 만한 결과를 얻지 못할 수 있다는 사실을 예측할 수 있었다. 또 이 연구의 결과는 약물의 효과에 대한 부분에서는 두 약제 간에 큰 차이는 관찰되지 않았지만 부작용의 측면에서 볼 때 thyroid hormone가 lithium에 비해 약간 우세할 수 있음을 의미한다.     Level 4   Level 3까지의 치료를 통해 관해를 얻지 못하였거나 약물의 부작용을 견디기 어려웠던 환자 109명이 monoamine oxidase inhibitor(MAOI)인 tranylcypromine(58명)이나 venlafaxine와 mirtazapine의 병합치료(51명)로 약물을 변경하였다. Level 4 치료에 참여한 환자들은 3단계의 치료과정 동안 만족할 만한 효과를 얻지 못한 환자들이기 때문에 적어도 36주 동안 우울증상이 유지되었다고 볼 수 있으며 치료에 대한 반응이 매우 좋지 않은 환자들로 생각될 수 있다. 이전의 연구를 통해 MAOI계통의 약물은 serotonin system과 norepinephrine system에 모두 작용하는 TCA 계통의 약물에 치료 반응을 보이지 않는 환자에서 효과적일 수 있다고 알려져 왔으며 venlafaxine와 mirtazapine의 병합치료 역시 치료저항성 우울증 환자의 치료에 임상적으로 많이 사용되어온 치료방법이다.   이번 연구에서 tranylcypromine과 venlafaxine와 mirtazapine의 병합치료를 사용한 환자들의 관해율은 HRSD를 기준으로 각각 6.9%와 13.7%, QIDS-SR를 기준으로 각각 13.8%와 15.7%로 통계적으로 유의한 차이는 관찰되지 않았다. 반응율에서도 역시 두 군간의 통계적으로 유의한 차이는 관찰되지 않았다. 그러나 부작용의 측면에서는 tranylcypromine군에서 약물의 부작용으로 인해 치료를 중단하는 환자들이 더 많은 것으로 관찰되었다(41.4% vs 21.6%, X2= 4.89, p<0.03). 결론적으로 매우 심각한 치료저항성 우울증이 관찰되는 환자에서 두 치료방법은 효과의 측면에서는 큰 차이를 보이지 않았지만 약물에 대한 부작용과 식이 제한 등의 제한점들을 고려해 본다면 tranylcypromine보다는 venlafaxine와 mirtazapine의 병합치료가 임상적인 상황에서 더욱 권장될 수 있을 것이다.   결 론 현재까지 많은 약물들이 무작위 대조군 연구를 통해 우울증에서의 효과를 입증 받아왔지만 실제 임상상황에서 쉽게 적용할 수 있는 지침을 제공할 수 있는 연구는 그리 많지 않았다. 대부분의 연구에서는 순수한 주요 우울증에서의 결과를 얻어내기 위해 실제 상황과는 달리 내외과적인 문제가 동반되었거나 다른 정신과적 질환을 함께 가지고 있는 환자들을 배제하였을 뿐만 아니라 이전에 다양한 치료반응을 보이는 환자들이 연구에서 배제되는 경우도 많았다. 또 약물에 부분적으로 반응을 보이기는 하지만 관해에 도달하지 못한 환자들을 대상으로 신뢰성 있는 지침을 제공할 수 있는 연구도 부족하였다.   STAR*D는 병합치료와 약물의 변경을 포함한 다양한 치료적인 방법의 효과를 전향적으로 비교하였다. 연구에서 선택된 치료적 방법들은 약물의 기전과 안전성, 실용성 등을 모두 고려하여 신중하게 결정되었고 실제 임상적인 상황에서 흔히 사용될 수 있는 방법들이 포함되었다. 또 특정 환자군을 대상으로 하지 않고 임상에서 흔히 만날 수 있는 다양한 양상의 우울증이 모두 포함된 환자들을 대상으로 연구가 진행되었고, 각각의 치료전략에 대한 다양한 연구결과들(증상과 기능의 호전, 환자의 만족도와 부작용)이 기술적으로 나열되었기 때문에 실제 임상상황에 쉽게 적용할 수 있고 각각의 치료전략을 쉽게 비교해 볼 수 있는 장점을 가지고 있다고 할 수 있다.   STAR*D가 매우 광범위한 연구이기는 하지만 우울증의 치료에서 생길 수 있는 모든 문제들의 해답을 제공하지는 않는다. 대상자들의 동질성과 수를 충분히 유지하기 위해 우울증 치료의 첫 번째 단계에서 사용될 수 있는 많은 치료 방법 중 한가지만 선택해 level 1에서 제공하였으며 정신치료에 대한 충분한 평가를 하지 못했다는 것도 연구의 제한점이 될 수 있을 것이다. 그러나 STAR*D는 우울증의 치료에서의 이론적인 원칙과 임상적인 유용성 사이의 공백을 메우기 위한 시도로서 큰 의의가 있으며 그 결과는 미국 뿐만 아니라 많은 다른 나라의 공공의료와 임상의료 모두에 도움을 될 것으로 생각된다. 추후 우리나라에서도 한국의 특징적인 상황이 포함되어 있으며 임상의들이 쉽게 적용할 수 있는 우울증의 치료에 대한 대규모 연구가 시행되기를 기대해본다.   <출처 : Dia Treat VOL.6, NO.4>