[비뇨기과] 전립선비대증의 치료와 5ARI(5 Alpha-reductase inhibitor)치료

     권동득

화순전남대학교병원 비뇨기과

 

Dong-Deuk kwon, M.D. & Ph.D.

Dept.of Urology,

Chonnam University Hwasun Hospital.

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서론

임상적으로 전립선 비대증(benign prostatic hyperplasia)은 전립선 비대(benigh prostatic enlargement, BPE), 방광출구폐색(bladder outlet obstruction, BOO) 및 하부요로 증상 (LUTS)의 세 가지 구성요소가 다양하게 조합되어 나타나므로 임상형태가 매우 다양한 포괄적인 질환이므로, 전립선비대증을 명확히 정의하기 어렵다. 전립선의 크기, 방광출구폐색, 증상의 발현 정도가 임상적으로 항상 일치하는 것은 아니다. 치료법을 선택하는 경우에도 증상뿐 아니라 여러 가지 요소들이 어떻게 영향을 미치는가를 규명하는 것이 중요하다. 증상이 있는 전립선비대증의 치료는 약물치료와 수술적 치료가 있으며 수술적 치료로는 경요도전립선절제술이 현재까지 대표적이다.

 

전립선비대증의 치료를 위한 약물은 알파1 아드레날린수용체 차단제, 5알파 환원효소 억제제 및 식물 추출물인 파이토테라피 (phytotherapy) 등이 사용되고 있다. 또한 과민성 방광이 동반된 전립선비대증의 치료에는 항무스카린제가 시도되고 있다. 전립선비대증은 전립선조직의 비대로 요도를 기계적으로 폐색시키는 정적요소와 전립선 기질과 피막, 그리고 요도에 분포하는 알파 아드레날린수용체에 의해 매개되는 전립선평활근의 긴장도에 의한 역동학적 요소에 의하여 방광경부를 폐색시킴으로써 증상을 나타내게 된다. 내과적 치료는 역동학적 요소에 작용하는 알파1 아드레날린수용체 차단제와 정적 요소에 작용하는 5알파 환원효소 억제제가 단독으로 혹은 복합되어 사용된다.

 

5 Alpha-reductase inhibitor therapy 

5알파 환원효소억제제는 테스토스테론(testosterone)을 디하이드로테스토스테론 (dihydrotestosterone, DHT)으로 환원시키는 5알파 환원효소를 차단하여 전립선세포의 증식을 억제시키고 세포고사를 유도하며 전립선 신생혈관형성을 감소시키므로써 전립선의 크기를 줄여준다. 5알파 환원효소는 I형과 II형의 아형이 있는데 Finasteride는 II형 5알파 환원효소를 억제하고 Dutasteride는 I 및 II형을 모두 억제한다. 이들 약제는 전립선 크기가 클수록 PSA가 높을수록 치료효과가 좋은데, 임상적인 치료효과는 Dutasteride에서 이론적으로는 더 좋을 것으로 예상되나 향후 좀 더 장기적인 임상연구가 필요하며, 부작용은 두 약제가 비슷하게 나타나는 것으로 보고되고 있다.

 

Dutasteride는 1형과 2형 5-알파환원효소를 모두 억제하며, finasteride에 비하여 1형 효소에 대하여는 45배, 2형에 대하여는 2.5배 더 강력한 결합력을 가지고 있어 DHT를 더 많이 감소시킬 것으로 기대되고 실제 2년 치료시 혈청 DHT를 평균 93.7% 감소시킨 것으로 보고되었다. 치료초기에는 테스토스테론의 농도가 9~27% 상승하나 이 후 정상수치를 보이고, 혈중 PSA는 45.7%에서 감소하며, free/total PSA 비는 일정하게 유지된다. 전립선내 DHT의 농도를 측정한 연구에서는 투여 3개월에서 94.4% 감소시키는 것으로 보고되었다.

 

전립선의 성장, 발달, 분화에는 DHT가 필요하며, 5-알파환원효소는 테스토스테론을 DHT로 변환시켜 전립선내에서 중요한 역할을 하게 한다. 5-알파환원효소에 대한 이중 억제는 혈중 및 전립선 내 DHT를 보다 강력하게 억제함으로써 전립선 용적의 감소를 보다 빨리, 보다 많이 일으키는 것으로 보고되었다. 따라서 이중억제제의 치료효과가 단일억제제에 비하여 더 우수할 수 있을 것이라 예상할 수 있으며, BPH 증상개선 onset의 차이를 관찰하기 위하여 3개월간 투여 후 증상점수를 비교한 전향적연구에서 Dutasteride가 초기투여에서 우수한 개선 효과를 보인다고 보고하였다. 그러나 현재까지 장기투여 시의 유효성에 관한 비교연구가 없고, 또 전립선비대증의 병태생리를 전립선의 크기와만 연관시켜 생각할 수는 없기 때문에 그 임상적 의미를 결정하기 위해서는 좀 더 장기간의 연구가 필요할 것으로 보인다.

 

Finasteride는 II형 5알파 환원효소의 억제제로서 주로 간에 의해 대사되며 반감기는 4.7~7.1 시간이고, DHT의 농도를 전립선에서 85~90%, 혈중에서 60~80% 감소시킨다. 전립선내의 테스토스테론의 농도를 증가시키며 혈중 PSA를 41~71% 감소시킨다.      

 

Alpha-adrenergic blocker therapy

알파1 아드레날린수용체 차단제는 약물효과가 빠르며 가장 많이 사용되는 치료약물인데 크게 비요로선택성 및 요로선택성 일반 약물과 요로선택성 서방형 약물이 있다. 요로에 대한 선택성은 아형 α1-수용체에 대한 선택성에 따라 결정된다. 비요로선택성 약물로는 phenoxybenamine, thymoxamine등이 있고, 요로선택성 일반약물은 alfuzosin, prazosin, indoramine이 있으며, 요로선택성 서방형 약물은 tamsulosin, doxazosin, terazosin 등이 있다. 비선택적 α1 수용체 차단제로는 terazosin, doxazosin, alfuzosin 등의 약제들이 있고 선택적 α1수용체 아형 차단제로서는 tamsulosin이 대표적이다. Tamsulosin은 α1A/1D 수용체 아형에 주로 작용하나 α1A에 대한 작용이 좀더 두드러진다고 알려져 있다. 이들 약물들의 임상적 효과는 서로 비슷하게 나타나며 차이점은 부작용의 발현에 의존된다. 비요로선택성 약물은 상대적으로 심혈관계의 부작용이 많이 나타난다.

 

요로선택성 약물 중 tamsulosin은 사정장애가 나타나기 때문에 약제를 선택할 때는 이러한 점을 고려해야 하며, Alfuzosin은 아형수용체에 대한 선택성은 없지만 임상적으로 요로에 선택성을 나타내며 tamsulosin 보다 사정장애가 약간 적게 나타나는 것으로 알려져 있다.

 

새로운 수용체 아형 제제로 개발된 naptopidil과 silodosin은 이미 외국에서는 임상 이용이 시작되었다. Naftopidil은 사람 전립선세포에서 α1A나 α1B수용체 아형에 비하여 α1D에 각각 3, 17배 높은 affinity를 보인다고 알려져 있고, 개를 이용한 생체실험에서 혈관보다 전립선조직에 높은 조직 선택성을 보이는 것으로 알려져 있다. 이론적으로는 α1D수용체 차단제는 전립선비대증에 의하여 이차적으로 유발된 저장증상의 치료에 유리하다고 알려져 있다.

 

임상시험에서 naftopidil과 tamsulosin은 비슷한 efficacy를 보였다. 알파1d-아드레날린 수용체에 대한 선택성이 강한 약물로 naftopidil이 일본에서 출시되어 사용되고 있는데 tamsulosin에 비해서 저장증세, 특히 야간뇨에 더 효과적이어서 과민성 방광증상을 가지는 전립선비대증 환자에서 유용할 것으로 보고되고 있으나, 다른 보고에 의하면 차이가 없다고 하여 아직 논란이 많다. Silodosin은 가장 최근에 상업화된 약물로서 tamsulosin이나 naftopidil보다 α1A수용체에 더 높은 affinity를 보이는 것으로 알려져 있고 다른 조직보다도 하부요로에 높은 조직 특이성을 갖는다고 한다. 임상시험결과 IPSS 증상점수와 삶의 질 점수, 최고요속을 유의하게 개성시키며 위약에 비하여 부작용이 차이가 없었다고 보고되었다.

 

Combination therapy

전립선비대증은 전립선비대에 의한 정적요소와 방광경부 평활근과 관련된 역동학적 요소를 함께 개선하기 위하여 알파1 차단제와 5알파 환원효소억제제를 병용하는 것은 이론적으로 이상적이다. 그러나 최근까지 병합요법에 대한 근거가 부족하였고 대부분의 연구기간이 1년으로 짧거나, 위약대조군이 없었던 연구가 대부분이었고 이들 단기 연구에서 알파 차단제의 단독치료에 비해 병합요법의 이점은 관찰되지 않았다. 비교적 단기연구인 1년의 VA study (terazosin, finasteride 병합)와 52주의 PREDICT (doxazosin, finasteride 병합) 연구에서 finasteride의 추가가 알파차단제 단독요법에 비하여 더 큰 이익을 가져오지 못한데 비하여 평균 4.5년 의 추적관찰을 시행하였던 MTOPS(The medical Therapy of Prostatic Symptoms trial) study는 병합요법의 유익을 증명하였다.

 

위약을 복용한 환자 군에서 임상적인 진행이 100명 당 1년에 4.5명에서 발생하여 전립선비대증은 진행성 질환임을 시사하였다. 또 이를 doxazosin군 39%, finasteride군 34%, 병합요법 군은 66% 감소시켰고, 급성요폐 및 수술적 치료의 빈도를 병용요법 군과 finasteride 단독요법 군에서 유의하게 감소시켰다. MTOPS(The medical Therapy of Prostatic Symptoms trial) 등의 장기 연구에 의하면 병합요법이 전립선비대증의 진행의 위험을 예방하는데 효과적이며, 급성 요폐로의 진행과 침습적인 수술을 받을 가능성은 알파1 차단제 단독요법으로는 장기적인 위험을 감소시키지 못하였다. MTOPS 연구에서 전립선용적에 따른 치료효과를 다시 분석해보면 전립선 용적이 25 ml 이상인 군에서 병합요법이 단독요법에 비해 유의한 이점이 있었다.

 

SMART-1(Symptom Management After Reducing Therapy Study)은 24주간의 dutasteride와 tamsulosin 병합요법 후 tamsulosine을 중단하였을 때 증상개선효과가 유지될 수 있는지 알아보기 위해 진행되었으며, 증상점수가 20이상인 환자는 장기간 병용요법을 유지하는 것이 유익하다는 결론을 내렸다.

알파1 차단제와 5알파 환원효소억제제의 병용요법은 단독요법에 비하여 전립선비대증의 진행을 효과적으로 예방하며 비교적 전립선비대증의 진행 위험이 큰 경우, 즉 전립선의 크기가 30 gm 이상이거나 PSA가 1.5 ng/ml 이상인 환자에게 권장된다. 증상점수가 20 이상인 중증환자에게는 장기간의 병용요법을 시행하는 것이 유익하고, 19 이하인 중등도 증상에서는 일정한 병합요법 후에 5알파환원 효소 억제제 단독요법으로도 증상개선효과가 유지되었다.   

 

파이토테라피 

보완대체요법인 파이토테라피는 식물추출물을 이용하는 생약 치료로 약물의 작용기전이 불명확하고 부작용에 대한 자료가 부족하다는 단점이 있다. 일부에서 임상적인 효과가 있었다는 보고가 있으나 세계보건기구에서는 파이토테라피가 International Consultation on BPH의 지침에 따른 충분한 기간 동안 대규모 무작위 임상시험의 결과 없이는 전립선비대증의 치료에 효과적이라고 확인할 수 없다고 하였고, 증거를 바탕으로 한 과학적 연구가 필요한 실정이다. 

 

항무스카린제 

전립선비대증 환자의 50∼75%정도는 과민성 방광증상을 동반하며 이들 환자에게 방광수축을 억제하기 위한 항무스카린제를 효과적이고 임상적으로 중대한 요폐의 발생 없이 안전하게 사용될 수 있다는 보고들이 나오고 있다. 그러나 아직까지 방광출구폐색이나 배뇨근의 수축력 저하가 있는 환자에서 항무스카린제의 안전성이 완전히 입증되었다고 보기에는 어려우므로 환자의 선택에 신중한 접근이 필요하며 약물사용 적응증의 표준화가 필요하다. 잔뇨량이 최대 요역동학방광용적(maximum cystometric bladder capacity)의 40% 이상이거나 350 ml 이상인 환자에서는 요폐, 방광실조, 신기능 악화 등의 가능성을 이유로 항무스카린제를 사용을 신중해야 한다. 즉 과민성 방광을 동반한 전립선비대증 환자에서 일차적으로 알파 차단제를 투여하여 방광출구폐색을 호전시키고 그 후에도 과민성방광증상이 지속될 경우 항무스카린제의 병용투여를 신중히 고려해야 할 것으로 생각된다. 

 

결 론

전립선비대증과 관련된 하부요로증상의 치료에서 일반적으로 환자의 불편함이 적으면 치료를 최소화하여야 한다는 치료 원칙을 지켜야 한다. 치료방법의 결정은 환자의 참여와 환자가 원하는 치료 목표를 고려하여 치료의 효과와 부작용을 근거로 결정하는 것이 바람직하다.

효과적인 약물 선택에 있어서는 약물간 직접적인 비교연구가 부족하여 단정하기 어렵다. 약물치료를 선택한 전립선비대증환자가 1년 내에 약 20∼40%, 3년 내에 약 50%가 약물효과 부족이나 부작용으로 중단한다는 것은 많은 과제를 남겨주고 있다. 전립선비대증으로 인한 하부요로증상의 발생기전에 대한 보다 많은 연구가 이루어진다면 더욱 효과적인 치료제가 개발되리라 기대된다.