[류마티스내과] 무릎 골관절염의 약물치료

송 영 욱 

 

서울대병원 류마티스 내과

 

 

 

 

 

 

 

환자가 무릎통증을 주소로 내원한 경우 무릎의 관절의 이상뿐만 아니라 주변의 구조물에서 비롯된 여러가지 통증이 무릎관절의 통증으로 오인될 수 있으므로, 자세한 병력청취와 신체검사를 통해서 통증의 원인을 감별하는 것이 중요하다. 주로 해부학적으로 통증원인부위별로 무릎관절의 연골이나 인대의 손상(internal derangement), 골절, 슬개골(patella)의 이상, 골관절염이나 기타 염증성 관절염, 관절주위 점액낭이나 건초의 염증, 고관절이나 대퇴골, 척추로부터의 연관통 등으로 나누어 감별진단을 생각하는 것이 편리하다.

 

이중에 이번에  중점적으로 다룰 내용은 골관절염의 약물치료에 대한 것으로 골관절염은 40세 이상, 관절의 통증과 경직, 압통, 염발음, 골비대가 있고, 혈액검사에서 염증성 소견이 없으며, 관절액은 비염증성(백혈구수<2,000/mm3)이고 방사선학적으로 관절공간의 감소, 뼈돌기, subchondral sclerosis, subchondral cyst등이 있는 경우에 진단이 가능하다. 주로 발생하는 부위는 경추 및 요추, carpometacarpal joint, proximal interphalangeal joint, distal interphalangeal joint, hip, knee, 1st metatarsophalangeal joint 등이다. 어깨나 손목, 발목이나 팔꿈치에 관절염이 있는 경우는 다른 진단을 의심해보아야 한다.

 

 

이번 주제인 골관절염의 치료에 대해서는 2000년에 미국류마티스학회의 치료지침이 개정된 적이 있고, 유럽류마티스학회에서 임상시험을 분석하여 무릎골관절염에 대한 권고안을 발표하였다. 무릎의 골관절염의 치료는 비약물적 치료법과 약물적 치료법으로 나눌 수 있으며, 약물치료를 하는 경우에도 비약물적인 치료법을 병행하는 것이 약물치료의 효과를 높이므로 반드시 필요하다. 비약물적인 치료는 다음과 같다.(Table 1) 

 

 

우선 미국 류마티스학회 치료지침을 중심으로 논의하고 뒷부분에 새로이 개발되는 약제에 대해 논의하겠다. 미국류마티스학회의 치료지침에 나타난 치료 약물은 크게 경구용제제, 관절주사제, 도포용 제제 등으로 나뉘고 자세한 내용은 다음과 같다.(Table 2)

 

 

 

대개 무릎 골관절염의 처음 치료제로 적절하다고 생각되는 것은 acetaminophen으로 경도에서 중등도의 통증에 대해서 효과가 있는 것이 알려져 있다. 위장관이나 신장에 대한 부작용이 덜하고 가격이 저렴하기는 하지만 간독성이 있으므로 하루에 4g이상을 사용해서는 안된다. 또한 와파린을 사용하는 경우 반감기를 증가시키므로 혈액응고검사를 실시해야 한다.

 

 

무릎의 골관절염 환자에서 관절이 부어있고, 국소적인 염증의 징후(관절이 아프고 부어있을 경우)가 있을 경우에는 관절내 스테로이드의 주사(triamcinolone 등)가 매우 효과적인 단기 치료법이 된다. 관절 주사는 전신적인 치료 중에 하나의 관절에서 통증, 종창이 잘 조절되지 않는 경우에 보조적인 치료로 사용될 수 있다. 관절은 무균적인 조작으로 천자 및 주사를 해야 하고, 감염이 의심되는 경우는 관절액의 세포수 계산 및 그람염색, 배양검사를 기본적으로 실시해야 한다. 주사후에 스테로이드 결정에 대한 반응으로 만 하루정도 통증 및 염증이 일시적으로 악화되는 것을 경험할 수는 있으나 그 이상으로 지속되는 경우 감염의 가능성을 생각해보아야 한다. 최근 hyaluronic acid제제가 관절내 주사에 많이 사용되고 있으며, 이것도 스테로이드 주사와 동등한 효과를 가지는 것으로 생각된다. 다만 스테로이드 주사와 비교하여 비용이 고가이고, 주 1회씩 총 5회의 주사를 해야하는 것이 단점으로 생각된다. 최근에 고분자량 제제가 출시되어서 총 3회만 주사해도 되지만 스테로이드 관절주사보다 번거롭기는 마찬가지이다. 관절내 스테로이드 주사요법은 하중을 받는 관절에 일년에 3~4회 이상 주사하면 관절연골의 손상이 발생하는 것으로 알려져 있어서 주의를 요한다. 일년에 3~4회 이상의 주사가 필요한 경우는 수술적 치료의 적응증이 된다.

 

 

경도에서 중등도의 무릎통증을 호소하고, acetaminophen으로 통증이 잘 조절되지 않으며, 다른 경구약 복용을 환자가 싫어하는 경우에는 capsaicin cream등을 사용해 볼 수 있으며, 우리나라에서도 시판되고 있다. 이러한 크림이나 연고제는 하루에 4회 정도를 증상이 있는 관절주위에 도포하는데 도포한 곳에 얼얼한 느낌이 지속될 수 있다.

 

 

Acetaminophen으로 치료해도 통증이 조절되지 않는 경우에는 그 다음 치료로 nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID)이 좋다. 하나의 무작위 임상시험연구에서 보면 acetaminophen이 ibuprofen과 비교하여 효과가 동등한 것으로 되어 있으나 다른 연구에서는 심한 통증의 경우 ibuprofen이 효과가 우월한 것으로 나타났고, diclofenac도 효과가 우월한 것으로 나타났다. NSAID를 사용할 경우 위장관 부작용이 많고, 특히 출혈 등 중요한 부작용도 발생할 수 있으므로 이에 대한 주의를 요한다. 현재 많은 종류의 NSAID가 사용되고 있는데 이의 효과와 부작용은 개개인마다 다른 것으로 알려져 있어서 임상의사들이 여러 약제에 익숙하여야 한다고 생각된다. 몇가지 중요한 점은 nonacetylated salicylates(salsalate, choline magnesium trisalicylate), sulindac, nabumetone은 신장에 부작용이 적고, 혈소판 기능의 억제가 덜한 것으로 알려져 있고, ibuprofen을 저용량(<1600mg/day)으로 사용할 경우 위장관 부작용이 덜 할 것으로 생각된다. 위장관 출혈의 위험요인인 65세 이상, 소화성궤양이나 상복부 위장관출혈의 병력이 있는 사람, 스테로이드나 항응고제 치료를 같이 하는 경우, 다른 질환이 있는 경우에는 예방요법이 추천된다. 만약 저용량의 아스피린을 항혈전효과로 사용할 경우에는 celecoxib의 위장관 보호효과를 상쇄시키는 것으로 알려져 있어서 저용량 아스피린을 사용하는 경우에도 항궤양약물을 같이 사용해야 한다. 선택적 COX-2 억제제인 celecoxib는 다른 NSAID와 효능은 거의 유사하고, 위장관 부작용이 적은 것으로 알려져 있다. 그러나 동일계열의 약물인 rofecoxib, valdecoxib에서 심혈관계 질환의 위험성이 증가된 것이 알려져 있어서 이의 사용에 매우 주의해야 한다.

 

 

국소적으로 사용하는 NSAID 첩포제도 지침에 포함되어 있지는 않으나 국내에서 매우 많이 사용되므로 잘 알아둘 필요가 있다. 효과는 거의 경구용제제와 동일한 반면, 위장관 및 신장에 대한 독성이 적은 것으로 알려져 있다. 무릎의 골관절염에서 diclofenac 첩포제를 사용한 경우 위약군보다 효과적인 것이 임상시험에서 증명이 되었다. 그러나 메타분석에서 첩포제의 효과는 비교적 단기간동안 지속되는 것으로 알려져 있다. 통증감소 및 기능의 호전에 대해 사용 후 1~2주동안은 경구용 NSAID와 별로 차이가 없지만 3~4주 이상 지나면 효과가 뚜렷하게 나타나지 않는 것으로 보이고, 이상의 결과로 미루어 보면 경구 NSAID보다는 전반적으로 안전하지만 효과가 낮은 것으로 생각된다.

 

또한 NSAID대신 앞서 언급한 hyaluronic acid 관절내 주사요법을 사용해볼 수 있고, 관절의 급성통증이 발생하거나 염증 징후가 있을 경우에는 관절액을 천자한 후 스테로이드를 주사하면 매우 효과적이다.

 

 

진통제인 tramadol은 opioid계의 합성물질이나 중독성이 없는 것으로 생각되며 증등도나 심한 통증에서 사용된다. 특히 앞서 언급한 NSAID나 다른 치료법으로 통증이 조절되지 않거나 사용에 금기증인 경우에 사용한다. Tramadol은 하루에 200~300mg정도를 나누어서 투여하게 되는데 구역, 변비, 졸음 등의 부작용이 있으므로 주의해야 한다. 이러한 치료법에 효과가 없는 경우는 좀더 강력한 opioid계약물을 사용하여 통증을 조절할 수 있다.

 

 

상기의 약물을 병합해서 사용하는 것에 대한 연구는 잘 되어 있지 않으나 효과를 높이기 위해서 병합하는 것이 추천된다. 그러나 NSAID의 경우 동일 계열의 약제를 중복해서 여러 개의 NSAID를 사용하는 것은 효과가 없고, 부작용을 증가시킬 수 있으므로 금기이다.

 

 

최근 골관절염에 대해서 통증의 조절에서 벗어나 관절연골의 파괴를 예방하거나 지연시키는 목적으로 많은 새로운 약물들이 연구되고 있는데 이러한 약물을 DMOAD(disease modifying osteoarthritic drug)라고 하며, 최근 연구되거나 사용되고 있는 약물로는 tetracycline계 약물, glucosamine, chondroitin sulfate, diacerein등이 있다. 유럽에서는 이러한 것과 유사한 약제들을 SYSADOA(symptomatic slow acting drugs for osteoarthritis)이라고 하여 예방이나 진행 억제에 대한 효과는 아직 강조하지 않는 것으로 생각되며, SYSADOA에는 glucosamine sulfate, chondroitin sulfate, diacerein, hyaluronic acid가 포함된다.

 

 

Tetracycline계열은 항균작용과는 별도로 항염증작용이 있는 것이 알려져 있고, 이는 matrix metalloproteinase를 불활성화시켜서 나타나는 효과로 골관절염에서 염증의 억제를 통해 관절염의 진행을 늦추는 것으로 알려져 있다. Doxycycline을 431명에게 30개월간 투여한 임상시험5)에서 doxycycline을 투여받은 군에서 관절공간의 감소속도가 늦어졌으며, 통증의 감소효과는 없는 것이 나타났다. 부작용으로는 특히 구역, 상복부통증, 광과민성, 질염 등이 있었고 이러한 부작용으로 인해 23%의 환자가 임상시험에서 중도탈락하였다. 이러한 것으로 보아서 골관절염 환자들에서 장기간 사용하는 것은 관절공간의 감소속도를 감소시킬 수 있으며, 장기간 연구가 필요할 것으로 생각된다.

 

최근에 또한 관절연골 구성성분을 가지고 연골파괴의 진행을 변화시키려는 연구가 진행되었는데 인체내에서 glucosamine은 원래 관절연골의 회복과 유지에 중요한 물질로 이 물질은 연골기절에서 연골분해 효소반응을 억제시킨다는 연구가 있었다. 동물실험에서 glucosamine sulfate는 관절의 파괴를 지연시키는 것이 알려졌는데 이는 관절연골에서 glycosaminoglycan, proteoglycan 등의 성분을 합성하는 것을 촉진하고 단백분해효소를 억제시키는 기전으로 작용하는 것으로 생각된다. Glucosamine은 경구로 sulfate salt(glucosamine sulfate) 또는 glucosamine hydrochloride로 복용할 수 있다. 그러나 경구로 1500 mg의 glucosamine sulfate를 복용하였을 경우 혈중농도가 매우 낮은데 이것은 관절에 직접 작용하기 보다는 간접적으로 작용할 기능성을 시사한다.

 

 

현재까지 많은 임상시험이 이루어졌고, 최근 이를 종합한 메타분석의 결과를 보면 위약군과 비교해서 통증감소에 우월한 효과가 있는 것으로 나타났으나, 분석대상을 엄격하게 적용하여 맹검법을 사용한 연구로 국한시키면 특별히 유의한 차이가 없는 것으로 나타났다. 또한 glucosamine sulfate는 위약과 비교하여 통증을 경감시키거나 기능적인 호전을 보이는데 glucosamine hydrochloride는 전혀 효과적이지 않은 것으로 나타나서 전반적으로 glucosamine제제를 처방하거나 복용을 권유하는데 주의가 필요하다. 또한 glucosamine의 연골파괴속도를 지연시키는 효과에 대해서 이를 시사하는 연구결과가 있는데 위약과 비교시 3년을 복용한 환자군에서 유의하게 무릎관절염의 관절공간감소가 glucosamine을 복용한 군에서 전혀 없었다. 결과적으로 이상의 연구를 종합한 메타분석에서는 glucosamine sulfate가 관절공간의 감소를 지연시키는데 중등도로 효과적이라는 결과가 나왔다. 적절한 치료기간에 대해서는 논란이 있는데, 규칙적으로 6개월 이상 복용하는 것은 위약군과 비교하여 통증을 감소시키는 데 효과가 없다는 연구가 있다. Glucosamine이 가지는 또 다른 장점은 비교적 부작용이 없다는 점이지만 성분에 과민반응이 있는 사람은 투여해서는 안된다.

 

 

이와 유사한 약물로 chondroitin sulfate가 있는데 이것은 galactosamine sulfate와 glucuronic acid가 반복적으로 되어 구성된 것으로 관절연골에서 가장 많이 존재하는 glycosaminoglycan이다. 역시 메타분석에서 보면 위약군보다는 통증감소의 측면에서 효과적이고, 부작용은 위약에 비해서 유의하게 증가하지 않았다. 그러나 비교적 많은 환자를 대상(200명 이상)으로 한 연구 3개만 분석할 경우 intention to treat로 분석하면 양군간에 거의 효과가 없는 것으로 나타났다. 관절공간의 감소속도를 지연시키는 효과에 대해서는 투약군에서 위약군과 비교하여 역시 관절공간의 감소가 적다는 결과가 있는데 그 차이가 미미하여 이에 대한 임상적인 의미는 불분명하다. 그러나 GAIT trial에서 위약군, glucosamine, chondroitin sulfate, glucosamine + chontroitin sulfate, celecoxib을 비교하였는데 이 결과를 부분군분석(subgroup analysis)을 하면 glucosamine과 chondroitin sulfate를 같이 복용하면 효과가 좋다는 결과도 있어서 glucosamine과의 병합요법에 대한 추가적인 연구가 필요할 것으로 생각된다.

 

 

Diacerein도 현재 우리나라에서 시판되는 약물로 이는 체내에서 rhein으로 대사되며 이것은 항염증효과 및 진통효과를 가진다. 연골세포를 배양하여 rhein을 투여하면 prostaglandin E2의 합성이 증가하여 IL-1β의 생산을 억제하는 것이 알려져 있다. 2006년에 임상연구를 모아서 분석한 메타분석결과에 의하면 골관절염에서 위약군과 비교하여 중등도의, 그러나 통계적으로 유의한 통증감소효과가 있고, NSAID와 비교하면 거의 동등한 효과를 가지는 것으로 나타났다.10) 가장 흔한 부작용은 설사로, 복용하는 환자의 42%서 발생하는 것으로 알려져 있다. 방사선학적인 변화에 대해서는 3년간 진행된 연구에서 보면 하루 2번 50 mg을 복용하였을 경우 고관절의 방사선학적 진행속도를 감소시키는 것으로 보인다. 그러나 이러한 관절파괴감소의 차이는 미미하여 임상적인 의미는 분명하지 않으며, 전체적으로 중등도의 단기간 통증감소효과는 인정되지만 관절보호효과에 대해서는 좀더 장기간의 연구가 필요한 것으로 생각된다.

 

 

기타의 민간요법에 대해서도 많은 임상시험이 시도되었는데 이를 정리한 메타분석을 보면12~13), 한 분석에서는 연구대상인 2026개의 연구 중에서 무작위 임상시험이 단지 53개가 있었는데 각 약물에 대하여 연구의 질에 따른 증거의 정도에 따라 나누어 보면 이중 avocado soybean unsaponifiables이 효과가 있다는 좋은 증거(3개 이상의 무작위 임상시험에서 좋은 효과가 증명되었고, 결정적인 반대 결과가 없는 경우)가 있었으며, methylsulfonylmethane와 SKI306X(a cocktail of plant extracts)은 중등도의 증거(2개 이상의 무작위 임상시험에서 좋은 효과가 있었고, 결정적인 반대 결과가 없는 경우)가 있었다. 다른 약물(chinese plant extract Duhuo Jisheng Wan, cetyl myristoleate, 비타민 C, 비타민 E, 녹색입홍합, 악마의 발톱 등)은 임상효과에 대한 증거자료가 미약하였다. 대개의 임상시험에서 평가된 주요한 임상효과는 골관절염 환자에서의 증상의 호전이었고, 관절보호효과는 입증되지 않았다.

 

 

유럽류마티스학회의 골관절염에 대한 권고안에는 치료에 대한 10개의 권고가 포함되어 있는데 이는 앞서의 내용을 정리한 것으로 실제 임상에서 도움이 될 것으로 생각된다.(Table 3)

 

결론적으로 고령인구의 급속한 증가로 인해 최근 증가하고 있는 골관절염에 대해서 전통적인 지침에 따라 치료를 하는 것이 비교적 안전하고 효과적이며, 최근 관절연골의 보호효과가 있는 새로운 개념의 관절염 치료제들이 개발되고 있는데, 아직 확실하게 입증된 것은 없으며, 향후 지속적인 연구에 의한 검증을 통해 효과가 증명되기를 기대된다.