[소아과] 소아 천식의 Add on therapy

김 진 택

 

가톨릭의대 의정부성모병원 소아청소년과

 

 

 

 

 

 

서  론

 

 

스테로이드 흡입제는 지속성 천식 환자들에게 일차적으로 추천되는 천식 약제이다. 많은 지속성 천식 환자들이 정기적인 스테로이드 흡입제로 증상이 조절되고 있지만 상당수 환자들에서 저용량 또는 중간용량 스테로이드 흡입제 치료(2006 GINA guide line, beclomethasone dipropionate 100~400 μg/d)에도 불구하고 증상이 여전히 남아있는 경우들이 있다. 이러한 환자들은 중등증 에서 중증 지속성 천식(step 3 & 4)으로 분류할 수 있다. GINA 가이드라인에 따르면 중등증 지속성 천식은 증상이 매일 나타나고 1주에 1회 이상의 야간 증상도 발생하여 일상 생활과 수면을 방해할 수 있으며, FEV1 또는 PEF가 예측치의 60~80%인 경우를 일컫고 있다(Table 1).

 

 

저용량 또는 중간용량 스테로이드 흡입제로 잘 조절되지 않는 천식의 치료로 선택할 수 있는 방법은 다음과 같다.

 

1) 스테로이드 흡입제의 증량(예, beclomethasone dipropionate >400 μg/d)

 2) 지속성 베타2항진제의 추가(예, formoterol 또는 salmeterol)

 3) 항류코트리엔제의 추가(예, montelukast, pranlukast, zafirlukast)

 4) 테오필린의 추가

 저용량 스테로이드 흡입제의 안전성은 여러 연구에서 증명되었지만 고용량을 사용할 경우에는 성장부진, 골다공증, 시상하부-뇌하수체-부신 축의 억제, 백내장, 칸디다증 등의 부작용이 일어날 수 있어서 잘 조절되지 않는 천식의 치료 중 스테로이드 흡입제 만을 증량하는 것보다는 지속성 베타2항진제나 항류코트리엔제 등의 2차 약제를 추가하는 요법(add on therapy)이 주목받고 있다. 실제로 많은 연구들에서 저용량 또는 중간용량의 스테로이드 흡입제에 2차 약제를 추가하여 치료하는 것이 스테로이드 흡입제 고용량을 단독으로 사용하는 것보다 효과적임을 보여주고 있다. 지금부터 스테로이드 흡입제로 잘 조절되지 않는 소아 지속성 천식 환자에서 추가 치료의 효과와 종류에 대해 살펴보도록 하겠다.

 

 

스테로이드 흡입제의 증량

 

 

최근 성인에서 스테로이드 흡입제의 용량에 따른 반응을 알아보는 연구들을 계통적으로 조사한 결과에 따르면 저용량에서 중간용량 스테로이드 흡입제를 사용할 경우 이미 용량 - 반응 곡선이 정체기에 이르게 되므로(Fig. 1) 스테로이드 흡입제를 두 배로 증량하여도 증상이 개선되거나 폐기능의 호전을 가져올 수 없다.

 

임상적으로 유의한 효과를 얻기 위해서는 스테로이드 흡입제 용량을 적어도 4배 이상 증량하여야 가능하다. 그러나 측정 종류와 방법에 따라서 약간의 차이는 있지만 스테로이드 흡입제의 시상하부-뇌하수체-부신 축의 억제 및 국소 부작용에 대한 연구 결과 고용량스테로이드 사용시에 이러한 부작용이 현저히 증가하는 것으로 밝혀져 있다.

 

 

지속성 베타2항진제의 추가

 

1. 약리학

 

 Salmeterol 과 formoterol 은 현재 임상에서 가장 흔히 사용되는 지속성 베타2항진제로서 기도평활근의 베타2 아드레날린 수용체에 결합하여 기관지를 확장시킨다. 이 약제들은 한 번의 흡입으로 12시간 이상 지속되는 기관지 확장 효과를 나타낸다. Formoterol은 완전 항진제(full agonist)로서 부분적 항진제(partial agonist)인 salmeterol 보다는 빨리 작용하기 시작하지만 두 약제 모두 작용 시작 시간이 20~30분 걸리기 때문에 응급 증상 완화제로 사용하기에는 적절하지 않다. 스테로이드 흡입제와 달리 베타2항진제는 항염증작용이 거의 없기 때문에 단독요법으로 사용되어서는 안된다.

 

베타2항진제는 기관지 확장 작용 외에도 모세관 후 세정맥 세포의 베타2수용체에 작용하여 기도의 혈장 유출을 막는 역할을 한다. 이들은 기도 비만세포로부터 기관지 수축물질이 분비되는 것을 억제하며 호산구, 대식세포, T림프구와 중성구로부터 매개물질 유리를 억제할 가능성이 있다.  또한 감각신경세포에서 신경펩티드들의 분비를 억제하는 효과도 있는 것으로도 보고되고 있다.

 

지속성 베타2항진제를 장기간 단독 사용하면 베타2 아드레날린 수용체의 하향 조절로 베타2항진제에 대한 내성이 생겨 천식발작시 속효성 베타2항진제에 대한 효과가 감소될 수 있다. 베타2항진제와 스테로이드 흡입제를 함께 사용하면 스테로이드가 염증세포들의 베타2 수용체 표현을 증가시켜 베타2항진제에 대한 내성을 감소시키는 한편, 베타2항진제도 스테로이드 수용체를 촉진하므로 서로 항진효과를 나타낼 수 있다.

 

2. 천식에서 베타2 항진제의 이용

천식에서 스테로이드 흡입제와 베타2항진제 병합요법이 스테로이드 흡입제의 용량을 증가하여 단독으로 사용하는 것보다 효과가 있다는 많은 연구들이 보고되고 있다. 한 연구에 따르면 formoterol 을 추가하는 것이 천식 증상과 폐기능 개선면에 있어서 스테로이드 흡입제 용량을 4배 올리는 것과 상응하는 효과를 나타낸다고 보고하였다(Fig. 2).

 

 

또한 두 약제를 병용하면 천식 악화 비율을 감소시킬 수도 있다. 최근 한 용기에 스테로이드 흡입제와 지속성 베타2항진제를 모두 함유한 제제(Seretide짋: fluticasone + salmeterol, Symbicort짋 : budesonide + formoterol)들이 시판되고 있으며 이로써 흡입 횟수와 흡입 기구 수가 줄어들어 환자들의 순응도를 높이고 있다.

 

3. 부작용

 

일반적으로 흡입용 지속성 베타2항진제는 큰 문제를 일으키지는 않지만 진전이나 빈맥이 생길 수 있다. 관상동맥 심질환이나 갑상성 기능 항진증 환자에서는 상심실성빈맥이나 심방조동 등의 심각한 합병증을 야기할 수 있으므로 투여 시 주의가 필요하다. 드물게 과민반응으로 통증을 동반한 근육경련이 생길 수도 있다.

 

 

항류코트리엔제의 추가

 

1. 약리학

 

Cyteinyl 류코트리엔(leukotriene C4, D4, E4)은 아라키돈산 전구물질로부터 생성되는 지질 매개물질로서 천식의 병리기전에 작용한다. 폐 평활근 세포와 대식세포 표면에 위치한 특수한 수용체를 활성화시켜 작용을 나타낸다(Table 2). 고용량의 경구용 스테로이드를 사용하여도 천식 환자의 기도에서 류코트리엔이 발견되기 때문에 항류코트리엔제의 추가 사용으로 기도염증반응을 약화시킬 수 있다. 또한 한 동물연구에서 항류코트리엔제의 추가가 기도개형 억제에도 효과가 있는 것으로 보고하였다.

 

최근 사용되는 항류코트리엔제로는 montelukast, pranlukast, zafirlukast 가 있다. 항류코트리엔제는 기관지 확장작용과 더불어 항염증작용이 있다. 하루 한번 경구 복용으로 효과가 나타나기 때문에 순응도가 좋고 지속성 베타2항진제와 달리 내성이 생기지 않는다.

 

 

2. 천식에서 항류코트리엔제의 이용

 

증상이 경한 천식 특히 운동 유발성 천식이나 아스피린 과민 천식의 경우 항류코트리엔제를 단독으로 사용할 수 있다. 그러나 항류코트리엔제 단독 사용은 저용량 스테로이드 흡입제에 비해 효과가 좋지 않으며 이미 스테로이드 흡입제를 사용하고 있는 환자들에 대한 대체 요법으로는 사용할 수 없다.

 

중등증 또는 중증 천식 환자에서 항류코트리엔제를 추가로 사용하면 스테로이드 흡입제의 양을 줄일 수 있는 장점이 있으므로 고용량의 스테로이드 흡입제로 증상이 잘 조절되지 않는 경우 함께 사용하여 천식 증상의 호전을 가져올 수 있다.

 

이외에도 폐기능의 개선과 말초 혈액내 호산구 수를 감소시키는 효과가 있다. 많은 임상 연구들이 항류코트리엔제의 추가 사용이 스테로이드 흡입제 용량을 증가시키는 것보다 효과가 있다고 보고하고 있다(Fig. 3).

 

 

3. 부작용

 

대부분의 경우 특별한 부작용이 없지만 복통, 발진, 두통, 혈관부종, 관절염 등의 부작용이 보고되었다. 임산부에 대한 유해 여부는 밝혀지지 않았다.

 

항류코트리엔제의 사용이 Churg-Strauss syndrome 발생에 연관이 있다는 보고가 증가하고 있는데, 대개는 항류코트리엔제를 추가하면서 스테로이드 용량을 줄였기 때문에 원래 있던 기저질환이 항염증 효과가 감소하여 나타난 것이 아닌가 추론해 볼 수 있다.

 

 

테오필린의 추가

1. 약리학

 

테오필린은 전통적으로 기관지 확장제로 알려져 왔지만 최근 항염증작용과 면역조절 기능이 추가로 밝혀지며 천식치료의 유지요법에 사용되고 있다. 지속적으로 서서히 약물을 방출하는 제제들이 개발되어 하루 한 번내지 두 번 사용으로 효과를 볼 수 있다.

 

2. 천식에서 테오필린의 이용

 

지속성 테오필린 제제는 1차 조절제로 사용하기에는 효과가 적은 것으로 알려져 있다. 모든 연구 결과들이 일치하지는 않지만 몇몇 임상 연구에서 테오필린을 스테로이드 흡입제에 추가로 사용하였을 때 고용량의 스테로이드 흡입제만을 사용한 경우에 비해 천식 증상의 호전과 폐기능의 개선에 효과가 있다고 보고하였다(Fig. 4).

 

 

3. 부작용

 

특히 고용량(10 mg/kg/day 이상) 사용시에는 부작용이 흔하므로 용량을 조절해야 한다. 용량 선택과 관찰 (monitoring)을 통해 부작용을 줄일 수 있고 지속적으로 사용하면서 부작용이 점차 감소하고 사라질 수 있다. 부작용으로는 구역과 구토가 가장 흔한 초기 증상이며 위장관 증세, 무른 변, 부정맥, 경련 또는 사망할 수도 있다.

 

환자가 발열, 임신중, 항결핵제 복용 중인 경우 등에서 혈중 테오필린 농도가 감소하지만 간질환이 있거나 cimetidine, macrolide 등의 약물은 독성의 위험성이 증가한다. 저용량의 테오필린은 항염증작용도 있으며 부작용도 적어 따로 모니터링 할 필요가 없다.

 

 

Add on therapy 약제의 선택

 

 

스테로이드 흡입제 단독으로 잘 조절되지 않는 천식에서 지속성 베타2항진제, 항류코트리엔제, 테오필린의 추가 요법은 모두 효과가 있다. 그렇다면 아직 확실한 결론을 내릴 수는 없지만 각 환자별로 어떤 약을 추가해야 하는지 지금까지 발표된 연구들을 바탕으로 살펴보겠다.

 

지속성 베타2항진제는 폐기능 개선 면에서 볼 때 항류코트리엔제보다 효과가 있다. 반면 항류코트리엔제는 항염증 효과와 기도과민성 면에서 지속성 베타2항진제보다 우위를 차지한다. 대부분의 연구 결과에서 삶의 질과 증상 호전 면에서는 두 약이 큰 차이가 없다고 하였다. 따라서 폐기능이 저하되어 있고 베타2항진제에 반응이 좋은 환자의 경우는 추가 요법으로 지속성 베타2항진제를 사용하는 것이 바람직하며, 폐기능은 정상으로 유지되어 베타2 항진제로 별 이득을 볼 수 없는 지속성 천식 환자의 경우 항류코트리엔제를 사용하는 것이 바람직하다. 또한 알레르기 비염이 동반되거나 운동 유발성 천식, 높은 기도 과민성이 있는 환자에서는 항류코트리엔제의 추가 사용이 추천된다. 각각의 추가 치료로도 증상 조절이 되지 않는 경우 두 가지 약제를 함께 추가하여 사용할 수 있다.

 

흡입제는 어린 소아에서는 투여하기 쉽지 않으나 경구용은 순응도가 좋아 어린 소아에게는 항류코트리엔제를 사용하는 것이 순응도를 높일 수 있다. 지속성 베타2항진제 중 호쿠날린 패치는 먹지 못하는 소아에서도 순응도가 높고 야간 발작에 효과적이다.

 

지속성 베타2항진제와 스테로이드 흡입제가 함께 있는 복합제제가 비용면에서는 항류코트리엔제를 추가하는 것보다 저렴하다. 테오필린은 가격이 저렴하고 기관지 확장 효과 및 항염 효과가 있으며, 경구용이어서 순응도는 좋으나 치료 범위가 좁고 부작용이 비교적 흔하게 나타날 수 있다.

 

 

 결론

 

 

유지 치료를 받아야 하는 지속성 천식 환자 중 스테로이드 흡입제만으로 증상 조절이 안되는 환자들은 스테로이드 흡입제 용량을 증가하는 것보다 2차 약제를 추가 치료하는 것이 더욱 효과적이다. 추가 치료할 수 있는 2차 약제의 종류로는 지속성 베타2항진제, 항류코트리엔제, 테오필린 등이 있으며 어떠한 약제를 사용할지는 환자 개개인의 특성에 따라 결정해야 하겠다.

 

{출처 : Dia Treat VoL.8, NO.2}