[내과] 여성 호르몬 요법의 최신 진료 지침 - 심혈관 질환과 유방암 중심-

 

이병석(좌) 최영식(우)

 

연세의대 세브란스병원 산부인과

 

 

 

 

 

 

 

 

폐경 여성에서 여성 호르몬 요법(hormone therapy, HT)은 오랜 역사를 가지고 있다. 1960년대에는 폐경이 예방 가능한 질환으로 간주되었으며 여성 호르몬 요법이 널리 사용되었고 1970년대에는 에스트로젠(estrogen)이 자궁내막암을 유발할 수 있다는 사실이 밝혀졌으며 이 후 프로게스토젠(progestogen)이 자궁내막을 보호한다고 밝혀지면서 1990년대에는 미국 및 유럽에서 폐경 여성들의 20~30%가 여성 호르몬 요법을 사용하였다. 이 시기에는 여성 호르몬 요법이 폐경 증상의 완화, 골다공증 예방은 물론 치매, 대장암, 그리고 심장질환의 예방에도 효과가 있다고 믿어져 왔고 따라서 모든 폐경 여성은 특별한 사유가 없는 한 필수적으로 처방 받아야 할 약제로 권유되어 왔다. 그러나 2002년 Women’s Health Initiative(WHI) 연구의 결과가 처음 발표되면서 여성 호르몬 요법은 현저하게 감소하는 추세이다.

 

 

WHI 연구에서 에스트로젠-프로게스토젠 치료(estrogen-progestogen therapy, EPT)가 유방암 및 심부 정맥혈전증의 위험도를 증가시키며 골절 및 대장 직장암의 위험도를 감소시킨다고 보고하였다. WHI 연구는 현재까지 폐경 후 여성 호르몬 요법에 관한 가장 대규모의 연구로 특히, 고령의 미국 여성들에 있어서 다양한 건강상의 문제와 관련된 여성 호르몬 요법의 효과를 연구하기 위하여 고안되었으며 연구에 포함된 여성들의 평균 연령이 63세에 달한다(Rossouw, 2002). WHI 연구는 60세 미만의 젊은 폐경 여성이 단지 1/3만 차지하고 있으며 50~54세 여성은 13%에 불과하고 더욱 중요한 것은 단지 16%에서만 5년 내에 마지막 월경이 있었던 여성들이었으므로 WHI 연구 결과는 폐경과 폐경 증상의 치료를 위하여 여성 호르몬 요법을 시작함에 있어 폐경된 지 오래되지 않은 젊은 폐경 여성들에 대한 근거를 제공하지는 못한다. 또한 WHI 연구의 결과는 다른 용량, 제형, 투여 방법, 기간, 투여 경로에 따른 정보를 제공하지 못한다. 즉, WHI 연구결과가 다른 나라의 여성, 60세 이하의 젊은 폐경 여성, 다른 제형이나 투여경로의 여성 호르몬 요법을 시행하는 여성에서의 효과를 대표할 수 있을지는 논란이 있는 실정이다. 

 

 

본 연제에서는 최근 발표된 폐경 후 여성 호르몬 요법에 관한 지침과 연구들을 토대로 여성 호르몬 요법이 심혈관 질환과 유방암에 미치는 영향에 대하여 기술하고자 한다.

 

Cardiovascular disease

 

 

1. Coronary heart disease

 

많은 관찰 연구(observational study) 및 전임상 연구(preclinical study)들은 관상동맥질환의 위험도를 줄이는데 있어 전신적 여성 호르몬 요법이 잠재적인 이득을 준다는 것을 지지하는 결과를 보고하였으나 대부분의 무작위 환자대조군 연구(randomized controlled trial, RCT)들은 상반되는 결과를 보고하였다.

 

그러나, 관찰 연구에 포함된 여성들의 특성이 무작위 환자대조군 연구에 참여한 여성들과는 현저하게 차이가 있으며 이러한 인구학적, 생물학적 차이가 기저 심혈관 질환의 위험도 및 심혈관 위험도에 대한 여성 호르몬 요법의 효과에 영향을 준다고 이해하고 있다(Utian et al. 2008).

 

 

관상동맥질환을 가진 폐경 여성들에서 시행된 HERS(Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study)에서 CEE/MPA를 사용한 호르몬 요법이 관상동맥질환의 위험도를 변화시키는지에 관한 연구결과가 보고된 바 있는데 4년의 추적 관찰 기간 동안 관상동맥질환의 위험도가 감소하는 것을 입증하지 못하였고 치료 1년후, 2년후 관상동맥질환의 위험도는 52% 증가하였으며 정맥혈전색전증은 3~4배 증가하였다고 보고한 바 있다(Hulley, 1998).

 

 

2002년 WHI 연구는 5.2년의 추적관찰기간 후 부정적인 심혈관 효과 및 global index의 악화로 인하여 조기에 종결이 되었다. CEE/MPA를 사용한 호르몬 요법이 관상동맥질환의 예방 효과를 제공하지도 못하였고 관상동맥질환과 관련된 이벤트는 29%(37 versus 30 per 10,000 person-years)나 증가하였는데 무작위 배정 후 얼마 되지 않아서 발생하였다. 대부분의 관상동맥질환 이벤트는 치명적이지 않은 심근경색이었고 전체적인 관상동맥질환에 의한 사망에서는 차이가 없었다.  

 

 

1)  Timing of initiation

 

최근의 호르몬 요법의 심혈관 질환의 보호 효과를 주장하는 근거들은 최근에 폐경이 된 여성들은 오래전에 폐경이 된 여성들보다 호르몬 요법의 이득이 더 있을 것이라는 “timing hypothesis” 가능성에 대한 논란을 불러 일으켰다. 관찰연구와 무작위 환자대조군 연구 결과의 차이는 나이 및 폐경 후 여성 호르몬 요법을 시작할 때까지의 시간과 부분적으로 관련이 있다. 관찰연구에 참여한 대부분의 여성들은 여성 호르몬 요법이 시작되었을 당시 55세 미만이거나 폐경 후 2~3년 이내의 여성들이었지만 무작위 환자대조군 연구에 참여한 여성들은 평균 63~64세였고 폐경 후 10년 이상된 여성들이었다. 여성 호르몬 요법을 시작할 당시 연령 및 폐경 후로부터의 기간에 따라 분석하였을 때 여성 호르몬 요법이 더 젊고 최근에 폐경이 된 여성들에서 시작한 경우 관찰연구에서의 결과와 일치하였다.

 

WHI 연구 결과의 이차 분석에서 50~59세에 ET군에 무작위 배정된 여성에서 심근경색, 관상동맥 혈관이식, 관상동맥질환으로 인한 사망율에서 유의한 감소가 있었다(HR 0.70; 95% CI 0.51-0.96). WHI 연구의 ET군과 EPT군을 함께 분석하였을 때 관상동맥질환에 대한 여성 호르몬 요법의 효과가 폐경 후 시간에 따라 차이를 보여 폐경 후 10년 이후 여성 호르몬 요법을 시행한 여성은 관상동맥질환의 위험도가 증가하며 10년 내에 여성 호르몬 요법을 시작하면 관상동맥질환의 위험도가 감소하는 경향을 보인다고 보고하였다(Rossouw et al. 2007). 

 

 

2) Duration of therapy

 

관찰 연구들은 여성 호르몬 요법의 기간이 길수록 관상동맥질환 및 이로 인한 사망률이 감소한다고 주장하였다. WHI 무작위 환자대조군 연구 및 관찰연구는 5년 이상 동안 여성 호르몬 요법을 사용했던 여성에서 관상동맥질환의 위험도가 감소하는 패턴을 보고하였으나 아직 결론을 내리기는 어렵다.

 

WHI의 연령군별 분석에서는 여성 호르몬 요법을 시작할 당시 70세 미만인 여성은 8년의 추적관찰기간 동안 위약군과 비교하여 여성 호르몬 요법이 관상동맥질환의 위험성의 증가가 없었다 (Rossouw et al. 2007). 관찰연구들이 더 장기간의 여성 호르몬 요법시 관상동맥질환의 위험도 감소를 보고하였을 지라도 향후 이러한 결과를 확인하기 위한 장기간의 무작위 환자대조군 연구가 시행될 것 같지는 않다. 대조적으로 여성 호르몬 요법 시작 당시 폐경 이후 기간이 긴 여성들은 단기간 내에 관상동맥질환이 증가하는 것과 관련이 있다(Utian et al. 2008).

 

 

3) Coronary artery calcium

 

관찰 연구들에서 장기간 여성 호르몬 요법 사용시 죽상판 (atheromatous plaque) 및 임상적 관상동맥 질환의 향후 위험도와 밀접한 관련이 있는 관상동맥 칼슘의 축적이 감소한다는 결과들을 보고하고 있다.

 

WHI ET군의 60세 미만의 젊은 여성들에서도 유사한 결과가 보고되어 최근에 폐경이 된 여성들에서 ET를 시작하는 경우 죽상판의 발달을 늦출 수 있음을 시사하였다(Manson et al. 2007).

 

 

 

2. Stroke

 

뇌졸중의 위험도에 관한 관찰 연구들은 상충되는 결과들을 보여왔다. WHI 연구에서는 EPT군 및 ET군에서 허혈성 뇌졸중의 위험도가 증가하며 출혈성 뇌졸중의 위험도에는 영향이 없다고 보고하였다. 이 연구에서 EPT군에서 뇌졸중이 41% 증가하여 매년 만명당 8건의 뇌졸중이 추가로 발생하였으며(29 versus 21 per 10,000 person-years) 치료 1~2년째에 뚜렷하였다. ET군에서는 11건이 추가로 발생하였다. 최근 EPT군 및 ET군을 통합하여 분석하였을 때 연구에 참여할 당시 50~59세 젊은 폐경 여성들은 뇌졸중의 위험도에서 유의한 증가가 없다고 보고되었다 (RR 1.13; 95% CI 0.73-1.76). 폐경 후 5년 내에 WHI 연구에 무작위 배정된 여성들에서 EPT 시행 시 매년 만명당 3건의 뇌졸중이 있었고 통계적 유의성이 없었다(Rossouw et al. 2007). 뇌졸중의 위험도는 Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study(HERS)(Simon et al. 2001) 및 Women’s Estrogen for Stroke Trial(WEST)에서는 증가되지 않았다. Nurses Health Study(NHS) 결과로 50~59세 여성들에서 현재 EPT 사용자에 대한 뇌졸중의 위험도는 증가되었고(RR 1.34; 95% CI 0.84-2.13) 현재 ET 사용자에서는 유의하게 증가되었다(RR 1.58; 95% CI 1.06-2.37). 저용량의 에스트로젠은 뇌졸중의 위험도가 증가하지 않았으나 비교적 적은 수의 여성들의 결과에 근거하였다는 제한점이 있다(Grodstein et al. 2008).

 

 

모든 연구들에서 폐경 후 여성 호르몬 요법은 기존에 심혈관 질환이 있는 여성에서 반복적인 뇌졸중의 위험도를 줄이거나 뇌졸중의 첫 발생을 예방하기 위해서 효과적이지 않고 뇌졸중의 처음 발생률을 증가시킬 수 있다고 보고하고 있다. 여성 호르몬 요법은 뇌졸중의 일차 및 이차 예방을 위하여 권장되지 않는다(Utian et al. 2008).

 

 

3. Venous thromboembolism

 

관찰 연구들 및 무작위 환자대조군 연구들은 경구 여성 호르몬 요법시 정맥 혈전색전증의 위험도가 증가한다고 보고하였다. WHI 연구에서 EPT의 경우 매년 만명당 18건(34 versus 16 per 10,000 person-year), ET의 경우 7건의 추가적인 정맥 혈전색전증이 발생하였다. 무작위 환자대조군 연구들에서 정맥 혈전색전증의 위험도는 여성 호르몬 요법을 시작한지 처음 1~2년에 나타났고 시간이 경과함에 따라 위험도가 어느 정도 감소하는 경향이었다. WHI 연구에서 여성 호르몬 요법을 60세 이후에 시작한 여성보다 60세 미만에 시작한 여성에서 정맥 혈전색전증의 위험도가 더 낮아서 50~59세 여성들에서 EPT를 시작한 경우 매년 만명당 7건, ET를 시작한 경우 4건의 정맥 혈전색전증이 추가로 발생하였다 (Rossouw et al. 2007).

 

 

혈전증의 과거력이 있거나 Factor V Leiden mutation이 있는 여성들은 여성 호르몬 요법시 정맥 혈전색전증의 위험도가 증가한다. 정맥 혈전색전증은 경구 투여와 관련이 있고 경피 투여 에스트로젠과는 관련이 없다는 관찰연구의 결과가 있지만 무작위 환자대조군 연구는 없다.

 

Estrogen and ThromboEmboism Risk(ESTHER) 연구는 위약군에 비하여 경구 에스트로젠을 사용하는 여성에서 정맥 혈전색전증의 위험도가 3.5배 증가한다고 보고하였고(95% CI 1.8-6.8) 경피 투여군과 위약군 간에는 차이가 없다고 보고하였다 (Scarabin et al. 2003). 저용량의 경구 호르몬 요법이 고용량 치료보다 위험도가 적을 것으로 추정되지만 역시 이에 대한 무작위 환자대조군 연구 결과도 없는 실정이다(Utian et al. 2008).

 

 

여성 호르몬 요법의 심혈관계 효과와 관련하여 어느 연령의 여성에서도 관상동맥질환의 예방을 위하여 일차 적응증으로 권장되지 않는다. 50~59세 여성 또는 폐경 후 10년 이내의 여성에서 폐경 관련 증상을 치료하기 위한 목적으로 호르몬 요법을 시작하는 것은 관상동맥질환의 위험도를 증가시키지 않는 것 같고 초기 폐경기에 여성 호르몬 요법을 시작하면 관상동맥질환의 위험성을 감소시킬 수 있다는 근거들이 나오고 있다(Utian et al. 2008).

 

 

 

Breast cancer

 

 

WHI 연구 결과가 발표된 이후로 여성 호르몬 요법의 사용이 감소하였고 이와 동시에 유방암의 감소가 보고되고 있다(Kumle 2008; Ravdin et al. 2007). Ravdin 등은 National Cancer Institute Surveillance, Epidemiology and End Results(SEER)를 사용하여 유방암의 발병율이 6.7% 감소하였다고 보고하며 이러한 감소가 여성 호르몬 요법의 감소와 평행하다고 주장하였으나 유방암 발병율의 감소가 WHI 결과 발표 이전부터 이미 시작되었다는 모순을 가지고 있다(Ravdin et al. 2007). 또한 유방암의 감소는 스크리닝 정책의 변화와 순응도의 변화와 같은 요인들에 기인할 수도 있다(Gompel et al. 2008).

 

 

이전 관찰 연구들의 77%, 메타분석의 87%에서 에스트로젠을 사용한 여성 호르몬 요법을 과거에 사용했거나 현재 사용하고 있는 폐경 여성과 여성 호르몬 요법을 시행하지 않은 여성을 비교하였을 때 유방암에 대한 hazard ratio의 증가가 없다고 보고하였다.

 

그러나, 폐경 후 호르몬 요법을 지속하는 여성들은 기간에 따라 유방암 발병의 위험도가 증가된다고 보고된 바 있고(Nelson et al. 2002) 이러한 결과들은 HERS study(Hulley et al. 1998)와 WHI의 EP arm에서도 그대로 나타났다. 3~5년 이상 EPT를 시행하는 경우 유방암이 증가하지만 WHI 연구에서 이런 위험도의 증가는 5년 이상 EPT 시행시 매년 만명당 4~6건의 유방암이 증가하는 ‘rare category’에 속한다. 또한 이러한 유방암의 위험도는 임상시험에 참여하기 전 EPT 사용과 유의하게 관련이 되어 있다.

 

WHI 연구의 ET arm에서는 7.1년의 평균 사용기간 후에 유방암의 위험도가 증가하지 않았으며 통계적으로 유의하지는 않을지라도 ET 시행 시 매년 만명당 6건 정도 유방암이 감소하는 결과를 보였다. 이러한 위험도의 감소는 50~59세, 60~69세, 70~79세의 모든 연령군에서 공히 관찰되었다. 현재까지의 근거에 따르면 5년 미만의 ET 사용은 유방암의 위험도에 거의 영향이 없다(Utian et al. 2008).

 

 

유방암의 과거력이 있는 여성에서 여성 호르몬 요법에 관한 문제는 제한된 역학적 연구들이 상충된 결과를 보이고 장기간의 무작위 환자대조군 연구가 없어 결론을 내리기 어렵다. 유방암의 위험도가 높은 여성에서 여성 호르몬 요법의 사용에 관해서도 아직 논란이 있는 상황으로 유방암의 위험도가 높은 폐경 여성들을 선별하기 위한 방법들이 개발되고 있으며 유방 촬영시 유방 치밀도, 고령, 인종, 가족력, 유전적 요인(BRCA1, BRCA2 유전자의 변성), 호르몬 요인(초경연령, 첫 아이 출산 연령, 폐경 연령, 호르몬 농도, 분만력, 수유, 에스트로젠 노출), 생활 습관(음주, 지방 섭취, 흡연, 신체 활동의 결핍, 비만), 환경요인 등이 포함이 된다.

 

 

Tibolone은 synthetic selective tissue estrogenic activity regulator(STEAR)로 조직 특이적인 대사, 효소 조절, 수용체 활성화에 기인하여 표적 장기에서 다른 효과를 가지게 된다. Tibolone은 혈관운동 증상 뿐만 아니라 sexual well-being mood, 비뇨생식기 위축에 효과가 있으며 골소실의 예방에도 ET 및 EPT와 유사한 효과를 보인다. 또한 endometrial proliferation을 일으키지 않아서 프로게스토젠의 추가가 필요없으며 질출혈 및 유방통이 적어 환자들의 순응도가 좋고 유방치밀도에 영향이 없다고 알려져 있다. Tibolone은 미국에서는 허가를 받지 못하였지만 많은 나라에서 폐경 증상의 치료 및 골소실의 예방에 대하여 허가를 받아 사용되고 있다. Long-Term Intervention on Fractures with Tibolone(LIFT) 연구의 결과가 최근 발표되었는데 이 연구는 골다공증 환자에서 척추골절을 감소시키는데 있어 Tibolone의 효용성을 보기 위하여 고안되었다. 위약군에 비하여 일차 척추골절의 위험도는 45%, 비척추골절의 위험도는 26%, 침윤성 유방암은 68%, 대장암은 69% 감소하였고 관상동맥질환 및 정맥 혈전색전증에는 영향이 없었으나 3년간의 추적관찰시 뇌졸중의 위험도가 2배 증가하여 연구가 중단이 되었다고 보고하였다. 또한 자궁내막암이 Tibolone군에서만 4례가 발생하였다(Cummings et al. 2008). 유방암 세포 에서 Tibolone의 항증식 활성 및 세포자연사유발 활성은 유방암의 위험도를 감소시킬 것으로 예측할 수 있는데 LIFT연구에서 일치하는 결과를 보였다. 그러나 유방암의 과거력이 있는 폐경 여성에서 갱년기 증상을 조절하는데 있어서 Tibolone의 효용성 및 안정성을 연구하기 위한 Livial Intervention following Breast Cancer; Efficacy, Recurrence, Tolerability Endpoints(LIBERATE) 연구는 위약군에 비하여 Tibolone(2.5mg/day)을 복용하는 여성에서 유방암의 재발이 증가하여(HR 1.40, 95% CI 1.14-1.70) 조기 중단되었고 최근 연구 결과가 발표되었다(Kenemans, 2009). 관찰연구인 Million Women Study에서 Tibolone의 사용이 자궁내막암 및 유방암의 위험도 증가와 관련이 있다고 보고하였으나 약물사용에 대한 정보가 암의 진단 수년 전에 얻어졌다는 사실을 포함하여 연구 디자인 상의 제한점을 가진다(Bliss and Gray 2003; Rossouw et al. 2007).

 

 

 

Conclusions

 

 

전형적인 나이에 폐경이 된 60세 이상의 여성들은 관상동맥질환, 뇌졸중, 정맥 혈전색전증, 유방암의 기저 위험도가 증가되어 있으므로 불가피한 적응증이 없다면 여성호르몬 요법을 시행하여서는 안된다(Utian et al. 2008).

 

 

최근의 호르몬 요법에 대한 가이드라인들은 관상동맥질환의 예방을 목적으로 호르몬 요법을 하지 않도록 권고하고 있다. 호르몬 요법을 폐경 후 10년 이내에 시작하거나 60세 이전에 시작한 폐경 여성들에서 총 사망률 및 관상동맥질환의 발병율이 감소하며 뇌졸중 및 정맥 혈전색전증의 위험도가 더 낮다는 보고들이 있다는 사실을 주지하여야 하며 향후 폐경이 된지 오래지 않은 젊은 폐경 여성에서 호르몬 요법의 효과에 대한 전향적 무작위 연구의 결과가 나올 때까지는 최근의 지침을 따라야 할 것으로 사료된다.

 

 

유방암에 대한 걱정으로 호르몬 요법을 시작하지 못하는 폐경 여성들이 많은데 이런 여성들에서는 병합 호르몬 요법이 유방암의 위험성을 증가시키지만 이러한 증가가 지금까지 잘 알려진 유방암의 위험성, 즉 가족력, 폐경 후 비만, 알코올 섭취 등을 상회하지는 않으며 위험도를 설명할 때 절대 위험도를 사용하여 설명하는 것이 필요하다.

 

처음으로 호르몬 요법을 시작하는 젊은 폐경 여성에서는 유방암의 위험도가 처음 7년까지는 증가하지 않으며 자궁이 없는 여성에서 에스트로젠 단독 요법은 유방암의 위험도가 증가하지 않고 오히려 위험도가 약간 감소하는 경향을 보인다는 사실, 총 사망률에서의 이득을 설명하는 것도 중요하다(Birkhauser, 2008).

 

호르몬 요법을 시행하는 임상의들은 여성 호르몬 요법의 이득 및 손실에 대한 개개인의 잘못된 인식을 적절한 인식으로 바꿀 수 있도록 최신 견해에 익숙해져야 할 것으로 사료되며 이를 기반으로 호르몬 요법을 시행할 것인지, 어떤 방법으로 할 것인지에 대하여 환자에게 충분한 정보를 제공하고 개개인의 이득과 잠재적 위험성에 대한 개별화 된 평가를 통한 개별화된 치료(individualized therapy)를 하는 것이 필요할 것으로 사료된다.