[내과] 뇌전이암의 진단과 치료

 

이 승 훈

 

국립암센터 뇌척수종양 클리닉

 

 

 

 

 

 

 

암은 우리 국민 사망의 가장 큰 원인으로 4명 중 1명이 암으로 사망한다.  암이 치명적인 것은 무엇 때문일까?  이유는 암이 생명유지 기관인 간, 폐, 뇌 등으로 퍼지기 때문이고 이렇게 퍼지는 현상을 암 전이라고 하며 전이된 암을 전이암이라고 부른다.

 

따라서 뇌전이암이란 폐암, 간암, 대장암 등의 다른 장기의 암세포가 혈류를 따라서 뇌로 옮겨져서 뇌에 생긴 암을 말한다. 뇌전이암은 대부분의 암에서 나타나는 비교적 흔한 합병증이라고 할 수 있고, 최근에 들어서 암 치료 기술의 발달로 암 환자들이 오래 살게 되면서 암의 뇌전이가 예전에 비해 많이 발견되고 있다.

 

뇌전이암은 단순한 뇌종양이 아닌 전신적인 질환으로써 치료 시에 다양한 측면을 고려하여 각 환자에 가장 도움이 되는 치료법을 선택하여야 하는 고도의 전문성을 가진 의료팀을 필요로 하는 질병이다. 

 

 

 

얼마나 많이 발생하는가?

 

 

예전에는 뇌전이암은 치료해도 생명 연장에 도움이 되지 않는다는 인식으로 정확한 통계조차 알려지지 않았다. 뇌전이암은 뇌종양 중 가장 흔한 병으로 미국에서 인구 10만 명당 28명꼴로 발생하여 매년 10만 명 이상의 환자가 생긴다. 암 환자의 20% 안팎에서 사체 검사에서 뇌전이 소견을 보이며, 1998년 미국암학회 보고에 의하면 암으로 사망한 564,800명 중 112,960 내지 141,200명이 뇌전이 소견을 보였다. 특히 폐암이 증가하고, MRI 등 진단기술의 발전, 암 치료의 발전, 그리고 고령화에 따라서 증가한 것으로 보인다.

 

 

 

어떤 암 환자에서 뇌전이가 잘 일어나나?

 

 

1. 암의 종류

 

종류에 관계없이 모든 암이 뇌로 전이될 수 있다. 뇌전이의 발생 빈도를 보면 폐암, 유방암, 흑색종, 신장암, 대장암 순서이다.  폐암을 가진 환자 중 30~60%에서 뇌전이가 발생되고 유방암은 두 번째로 많으며 유방암 환자 중 20~30%에서 뇌전이가 발생된다.  그밖에 신장 그리고 대장암 환자에서도 뇌전이가 드물지 않게 생긴다.  그밖에 원발성암이 어디 있는지 모른 상태에서 뇌전이암이 먼저 발견되는 경우도 있는데 이를 소위 MUO(metastasis of unknown origin)라고 한다.

 

 

2. 환자의 나이

 

암이 많이 걸리는 나이에 뇌전이암도 많이 발견되어 40~60대 사이에서 가장 많다. 뇌전이의 가능성은 소아암이 성인암보다 낮다. 어린이인 경우 백혈병이 가장 많은 뇌전이암의 원인이고 림프종, 골육종에서도 뇌전이가 되는데 대부분 15세 이전에 발생한다. 

 

 

3. 환자의 성별

 

뇌전이암은 남자와 여자에서 비슷하게 발생하고 암종에 따른 뇌전이 확률도 성별에 관계없다.  단지 남성에서는 폐암이, 여성에서는 유방암이 가장 흔한 뇌전이암인데 이것은 폐암은 남성에게, 유방암은 여성에게 많이 발생하기 때문이다. 

 

 

 

뇌전이암의 형태 해부학적 특징

 

 

뇌전이암은 타원형의 덩어리로 주변의 정상 뇌조직과 경계가 명확하며 표면은 핑크빛 또는 회색이며, 대개 뇌전이암의 중심에는 조직이 괴사하여 괴사성 액체를 포함하고 있고 비교적 부드러운 조직이다. 뇌전이암의 경계가 육안적으로 명확하나 미세한 침윤이 있어 현미경으로 보면 5mm 이내에서 암세포의 침윤이 관찰된다. 특히 폐암, 흑색종, 대장암 등에서 미세 침윤이 자주 발견되어  수술 후 재발할 가능성이 있다.

 

뇌전이암의 가장 큰 특징은 주변부위에 심한 뇌부종을 동반하는 것인데 이는 뇌전이암의 크기와 상관관계가 없는 것으로 알려져 있다.

 

종양의 크기가 직경 1mm 이상이 되면 신생혈관의 생성과 혈관의 투과성이 증가한다. 뇌전이암 주위에 부종이 생기는 것도 Blood-Brain-Barrier(BBB)가 약해져 혈관 투과성이 증가하여 체액, 단백질 등이 뇌백질 세포 밖 공간으로 빠져나와서 생긴 혈관성 부종(Vasogenic edema)이다. CT와 MRI에서 조영제에 의한 대조강화 역시 BBB의 결함 때문이다. 이러한 BBB의 불안정성이 오히려 뇌전이암의 항암치료에 도움이 될 수 있다.

 

 

뇌전이암의 80~85%가 대뇌에 위치하며, 소뇌에 10~15%에 분포한다. 이러한 분포는 뇌 혈류량 및  뇌의 크기와 관련이 있다.  소뇌 즉 후두개와(posterior fossa)에는 골반 및 소화기암의 전이 빈도가 높은데 이유는 바트순 정동맥(Batson’s venous plexsus)을 경유하기 때문이라고 알려져 있다.

 

뇌전이암의 특징 중의 하나가 다발성 전이다. 암으로 사망한 환자 중 전체의 60~85%가 부검에서 다발성 뇌전이가 발견되었다고 한다. 폐암과 유방암, 대장암에서 다발성을 보이는 반면 신장암은 단발성인 경우가 많다.  CT상 단발성 전이가 있는 경우는 37~50%로 보고되었으나, 그러나 CT에서 단발성이라도 MRI로 보면 다발성으로 나타나는 경우가 많았다. 따라서 최근에는 MRI를 이용한 진단을 한다.  암이 진행하여 뇌에 전이되는 기간은 암 종류에 따라 차이가 있는데 폐암은 초기 진단 후 뇌전이 까지 간격이 가장 짧아 6~9개월이다. 또한 폐암 진단과 동시에 뇌전이 소견을 보이는 경우도 적지 않다. 보고에 의하면 뇌 증상이 없는 폐암 환자에서 CT를 해보면 6%에서 뇌전이암이 발견된다고 한다. 유방암은 초기진단 후 평균 2~3년 정도 지나서 뇌전이가 발생하며, 대장암은 평균 2년, 신장암은 평균 1년 후 뇌전이 소견을 보인다.

 

 

 

뇌전이암을 어떻게 진단하나

 

 

1. 증상 그리고 증후

 

뇌전이암 환자 중 2/3 에서 두통과 같은 신경학적 증상이 나타나며, 증상이 없는 경우도 적지 않다. 최근에는 암이 발견되면 환자의 병기를 결정하기 위하여 CT나 MRI 검사를 하기 때문에 증상이 없거나 미미한 작은 뇌전이암이 많이 발견된다. 

 

 

증상 및 증후는 일반적인 뇌종양과 유사하여 두개강 내 뇌압의 상승과 국소적 자극 및 뇌조직 손상에 기인한다. 두개강 내 종양과 뇌부종이 생기면 그 부피만큼 뇌압이 상승하게 되고 그로 인해서 두통, 울렁거림, 구토, 의식 혼미, 무기력증 등의 증상이 나타나며, 심해지면 뇌조직의 탈출로 사망에 이르게 된다. 그밖에 소뇌에 종양이 발생하면 뇌척수액이 이동하는 실비우스 수도관(aqueduct of sylvius) 또는 제4뇌실(4th ventricle)을 막아서 폐쇄성 수두증으로  뇌압이 올라간다.

 

 

종양에 의한 국소적 자극이나 뇌조직의 손상에 의한 증상은 종양이 위치한 부위에 따라 차이가 있다. 운동중추인 측두엽에 종양이 있으면  반신마비, 경련발작, 시력에 관계된 후두엽에 종양이 있으면 시야장애, 언어중추에 있으면 언어장애 등이 나타난다.

 

대부분 일정기간 동안 서서히 진행하는데, 2008년 국립암센터에서 Cancer 저널에 발표한 자료를 보면 폐암이 뇌로 전이되었을 때 뇌전이암의 doubling time이 약 2개월로 일반적인 예측보다 서서히 진행한다는 것을 알 수 있다.

 

그러나 간혹 종양 내 출혈 등으로 급작스런 진행을 보이는 경우도 있다. 융모성암(Choriocarcinoma) 그리고 흑색종이 출혈을 잘하는 것으로 알려져 있다. 

 

 

2. 영상검사

 

MRI가 뇌전이가 의심되는 환자에게 가장 유용한 검사로, 종양의 숫자, 위치, 뇌부종 정도에 대한 정보뿐만 아니라 치료 후 추적 검사로 어떤 다른 영상검사보다 우수하다. 

 

병변부위는 타원형이며 T1 강조영상에서 신호증강 소견을 보이며, 종양이 큰 경우 중심부는 괴사로 주변부만 조영증강 된다. 종양 주변부 부종은 T1 강조영상에서 신호감소로 나타난다.  조영제는 gadolinium-DTPA를 사용하며 조영제 투여 전에 나타나지 않은 병변이 조영제 사용 후 명확하게 나타나기 때문에 뇌전이암의 진단에는 조영제를 사용해야 한다.

 

 

 

 

3. 감별진단

 

암환자가 MRI 검사에서 한 개 이상의 뇌종양이 발견되면 뇌전이암으로 진단하는데 무리가 없다. 

 

그러나 암을 앓은 적이 없는 환자에서 뇌종양의 증상이 있고, MRI상 다발성인 경우 뇌전이암을 의심해야 한다. 이러한 경우에는 폐 CT, 복부 초음파, 골 스캔, 종양표지자 검사, 소화기 내시경검사, 유방 검사, 자궁 검사 등 다른 신체 부위에 암이 있는지를 검사해야 한다. 최근에는 전신 PET로 단시간 내 종양을 찾아내는 방법이 유용하게 쓰이고 있다. 이런 방법으로도 진단이 불가능한 경우 뇌수술을 시행하여 조직학적 진단을 해야 한다. 뇌전이암과 감별해야 할 가장 중요한 것은 뇌농양이 있는데 이는 MRI와 PET로 감별이 대부분 가능하다.  

 

 

 

어떻게 치료를 해야 하나

 

 

뇌전이암의 치료의 목적은 환자의 증상을 완화시켜 삶의 질을 높이며 생존기간을 연장하는 것이다. 그러나 다양한 암이 뇌로 전이되고, 다양한 시기에 발견되며 환자마다 전신 상태와 증상이 다르다. 또한 환자나 보호자의 바람과 삶의 철학이 저마다 다르다.  이와 같이 여러 가지 요소가 복잡하게 얽혀 있기 때문에 뇌전이암의 치료는 표준화가 불가능하고 의사들의 견해도 차이가 있다. 

 

 

현재 사용되고 있는 치료방법으로는 증상 완화를 위한 부신피질 호르몬제, 적극적인 치료법인 수술, 방사선치료, 뇌정위적 방사선 수술 및 항암화학요법 등이 단독 또는 병용으로 사용되고 있다.  어떤 치료방법이 한 환자에게 가장 유용한가는 환자마다 특이한 임상적 요인과 환자와 상담을 통해서 결정된다.

 

 

종전의 뇌전이암 치료법의 알고리즘은 먼저 단발성이냐 다발성이냐가 우선 되었고, 단발성이고 수술이 가능하면 수술로 제거하고 방사선치료를 병행하며, 다발성인경우는 방사선치료를 하는 것이 보편적이었다. 그러나 MRI가 보편화되고, 스크리닝 방법으로 뇌 MRI 검사가 시행되면서 CT 검사상 전이암이 발견되지 않았거나 단발성으로 진단된 경우에도 2㎜ 내외의 작은 종양이 발견되는 경우가 많아지고, 특히 증상이 없는 뇌전이암 발견이 늘어나면서 새로운 가이드라인의 제시가 요구되고 있다.

 

 

1. 부신피질 호르몬제

 

부신피질 호르몬은 덱사메타존이 가장 널리 사용되고 있고 생존기간이 늘지는 않지만 뇌전이 환자의 증상을 완화해주는 좋은 치료법이다. 그런데 부신피질 호르몬제가 빠른 증상의 완화를 이룰 수 있으나 장기 사용 시 부작용인 쿠싱씨 증후군, 말초성 근육병, 고혈압과 고혈당 등이 나타날 수 있다.

 

따라서 전문 의료진에 의해서 적절하게 투여하면 환자에게 삶의 질 향상 등 많은 도움을 줄 수 있다. 간혹 뇌전이암이 발견되면 치료를 포기하고 병원을 찾지 않는 분들이 있는데 수술이나 방사선치료와 같은 적극적인 치료법을 받지 않더라도 꼭 덱사메타존 치료를 받도록 권유해야 한다.

 

 

2. 수술

 

수술적 절제는 뇌압상승으로 인한 효과 및 종양으로 인한 증상을 최단기간 내 해소시켜줄 수 있다. 또한 뇌전이암은 주변과 경계가 분명하기 때문에 모든 종양세포를 제거할 수 있다면 완치의 가능성도 있다. 

 

수술하는 경우에는 첫째, 신경학적 증상이 있어야 하고, 팔다리가 마비된다거나 환자가 심한 두통이 있어서 정상적인 생활을 할 수 없을 경우 수술한다.  둘째, 원발암이 조절이 되어 6개월 이상 생존할 수 있는 경우, 셋째, 종양이 2~3개 미만인 경우에 수술을 하게 된다.  물론 수술이 가능한 전신상태, 수술을 당장 하지 않으면 사망할 경우, 원발암을 찾지 못하는 경우도 수술의 대상이 된다.

 

 

결국 뇌전이암 환자 중 약 20% 정도만 수술의 대상이 되는데 뇌로 전이했을 때 상당히 진행된 경우가 많고, 원발암의 조절을 실패한 경우가 대부분이고 또 3개 이상 다발성으로 있는 경우가 상당히 많기 때문이다.

 

단발성 뇌전이암의 치료결과를 보면 수술과 방사선치료를 같이하는 것이 가장 치료 성적이 좋은 것으로 알려졌다.  최근에는 내비게이션, 영상유도 수술장비 등의 발달로 다발성 종양도 신속하고 정확하게, 뇌손상을 최소화하면서 제거할 수 있게 되어 수술의 영역이 확대되고 있다.

 

 

뇌전이암도 수술 후에 재발하게 되는데 재발은 두 가지 형태가 있다. 하나는 수술한 부위에서의 재발이고 다른 하나는 수술부위와 떨어진 곳에 새로운 종양이 발생하는 것이다. 30~40%에서 재발을 하는 것으로 알려져 있고 5~15%는 국소 재발이고 10~20%는 원격재발을 보인다.  국소재발은 불완전 적출이 가장 큰 원인이다. 

 

 

국립암센터에서는 조직학적 완전적출술이라는 새로운 수술법을 개발하여 뇌전이암을 치료한 결과 방사선 치료 없이도 국소재발률을 획기적으로 감소시키는 수술법을 발표한 바가 있다. 이 수술법은 전이성 뇌암 주변의 뇌조직을 5mm 정도 추가적으로 제거하여 주변으로 침윤하는 암세포들을 완전하게 제거하고 수술 시 바로 조직검사를 통하여 암세포가 남아있지 않는 것을 확인하는 수술법이다. 이런 방법으로 수술함으로써 국소 재발 확률을 3분의 1로 줄일 수 있었으며 특히, 방사선치료와 병행하였을 때는 국소재발이 전혀 일어나지 않았다.

 

 

 

 

3. 전뇌 방사선 치료

 

방사선치료에는 크게 두 가지가 있는데 첫째 전체 전뇌 방사선치료, 둘째 감마나이프, 사이버나이프, 노발리스 등 종양부위에만 방사선을 집중하여 치료하는 방사선 수술법이다.

 

 

전뇌 방사선치료는 증상 완화와 생명의 연장을 얻을 수 있는 간단하고 비침습적인 방법으로서 가장 많이 사용된 방법이다. 특히 다발성 전이를 보이는 모든 환자들에게 전뇌 방사선치료만을 시행하기도 한다. 또한  수술 또는 뇌정위적 방사선수술후에 재발을 막기 위하여 추가적인 전뇌 방사선치료를 시행하기도 한다.

 

전뇌 방사선치료만을 시행했을 때 환자의 수명연장이 3~6개월 된다. 그러나 치료 효과는 전신적인 병의 진행 정도, 치료 시의 환자 상태, 종양의 방사선 감수성 등의 여러 인자에 의해 결정된다.  특히 폐암 중 소세포암은 폐암이 조절된 상태라면 방사선치료만으로 일 년 정도 생존이 가능하다. 그 이외에 뇌전이를 일으키는 비소세포성 폐암, 신장암 그리고 대장암 등은 대부분 방사선치료 효과가 낮다.

 

전뇌 방사선치료에도 합병증이 있다. 특히 최근에는 항암제의 발달로 장기 생존 암환자가 늘어나면서 방사선치료의 부작용에 대한 논란이 발생하고 있다.

 

방사선치료 후 즉시 나타나는 부작용을 급성이라 하며 건성 피부박리, 탈모증, 두통, 뇌압상승에 이르는 뇌부종 등이 나타나고 특히 치료 후 1~4개월 후 피로가 매우 증가하여 삶의 질이 저하된다. 

 

수개월 뒤에 나타나는 부작용으로 지연성 효과가 있는데 급성 부작용에 비해 훨씬 심각하다. 방사선 괴사, 뇌 위축 그리고 치매 등이 나타나고, 일 년 이상 생존자 중 11%에서 치매가 보고되고 있고 2년 이상 생존자의 50%에서 나타난다. 특히 수술로 뇌전이암을 제거 받은 환자의 경우 일 년 이상 생존하는 경우가 흔하기 때문에 추가적인 전뇌 방사선치료를 받는 경우 방사선으로 인한 치매가 보다 중요한 문제가 될 수 있다. 

 

 

4. 정위적 방사선 수술

 

정위적 방사선 수술법은 렉셀에 의해 1951년 스웨덴에서 처음으로 개발되었다. 렉셀에 의해 처음으로 개발된 정위적 방사선 수술 기기는 감마나이프로 알려지게 되었고 이후 선형가속기의 변형으로 다양한 기기들이 개발되었다. 현재 국내에서 사용되고 있는 기기로는 감마나이프, 사이버나이프, 노발리스 등이 있다.

  

방사선 수술 기계는 다음과 같은 기능을 갖추고 있어야 한다. 1) 3차원적으로 두 개강 내 병변을 나타낼 수 있어야 한다. 2) 병변에 방사선을 집중할 수 있어야 한다. 3) 정상조직에는 방사선의 노출을 최소화하여야 한다. 방사선량은 보통 일 회에 조사한다.

 

정위적 방사선 수술의 뇌전이암과 관련된 장점은 수술적 치료가 용이하지 않은 병변을 치료할 수 있고, 치료가 비관혈적이어서 위험이 적고 입원기간이 짧다는 것이다. 뇌전이암은 특히 방사선 수술이 좋은데 1) 전이암이 보통 모양이 구형이고 2) 처음 발견될 당시 크기가 보통 3cm 이하로 작고, 3) 주변 정상 뇌와 경계가 명확하다는 점 때문이다. 재발한 뇌전이암이나 수술 접근이 불가능한 뇌전이암의 경우 정위적 방사선 수술이 적합하다.

 

 

비침습적이고 환자에게 안전한 장점이 있는 치료법이긴 하지만 수술적 제거에 비해서 방사선 수술의 가장 큰 단점은 치료 효과가 나타나는데 시간이 걸린다는 점과 치료 후 뇌부종이 심한 경우가 많은데 방사선 수술은 고용량의 스테로이드를 수술보다 장기간 필요로 한다.  그러나 종양의 크기가 2㎝보다 작은 경우에는 치료 성적이 우수한 것으로 보고되고 있고, 다만 그보다 큰 경우에는 방사선조사량이 많아서 뇌부종의 가능성이 높고 치료효과가 지연된다. 

 

 

방사선수술이 좋은가 혹은 수술이 좋은가에 대한 상반된 보고들이 있다. 그러나 대체적으로 두 치료법의 최종 치료성적은 유사하다. 다만 종양의 크기, 치료 효과가 나타나는 기간과 부작용 그리고 무엇보다도 환자 개개인에 맞추어 상황에 따라 적절한 치료를 해야 할 것이다. 

 

 

5. 항암화학요법

 

뇌전이암에서 항암제를 사용하는 데에 중요한 이론적 근거가 있다. 항암제는 수술이나 방사선 수술과 달리 전체 뇌를 치료할 수 있으며 전신 암에 대해서도 동시에 치료할 수 있다. 불행하게도 항암제 치료의 가치는 제한되어 있는데 그 이유는 1) 뇌-혈관 장벽 2) 뇌전이암의 상대적 약물 저항성 3) 항암치료에 실패한 환자에서 뇌전이암이 발생하는 경우가 많다는 점 4) 약물 용량의 부족 등을 들 수 있다.

 

뇌전이가 잘되는 암 중에서 소세포성 폐암, 유방암, 생식세포암이 항암제에 반응을 잘하는 편이다. 생식세포암의 뇌전이는 항암제 치료가 표준치료로 인정받고 있으며 소세포암이나 유방암의 뇌전이암은 전신암과 비슷한 정도로 항암제에 반응한다.

 

최근에는 새로운 항암제가 보급되면서 치료 패러다임이 변하고 있는데, 이레사를 사용한 경우 뇌전이암이 치료되는 것을 볼 수 있다.

 

국립암센터에서는 2001년부터 2004년까지 증상이 없거나 경도의 신경학적 증상만 가지고 있는 뇌전이암이 있는 비소세포폐암 32명을 대상으로 chemotherapy를 하여 그 성적을 분석한 결과 폐암에서 치료효과가 있었던 22예 중 19예인 86%에서 뇌전이암에서도 치료효과가 있었고 이를 전체 환자에서 보면 뇌전이암이 항암제에 반응을 보였던 예가 약 65%였다.

 

원발암에 효과가 있는 항암제는 대부분의 경우 뇌전이암에도 효과가 있었다. 따라서 이상적인 치료는 원발암과 뇌전이암을 동시에 치료하는 방법으로 증상이 없는 뇌전이암의 경우 전신 항암제치료를 우선 고려하여야 한다. 그리고 비소세포폐암환자에서 뇌전이암의 사망이 원발암에 의한 경우가 대부분이기 때문에 특히 뇌전이암 수술 후 원발암을 치료할 수 있는 항암제치료를 우선 선택하여야 한다고 생각된다.

 

결론

뇌전이암은 뇌종양 중에서 가장 많은 부분을 차지한다. 대부분의 환자는 전신암이 매우 진행된 상태에서 뇌전이가 발생되어 고식적 치료만을 받게 된다. 그러나 암에대한 치료방법이 발달하면서 전신암은 조절이 된 상태에서 뇌전이암이 발견되는 환자의 수가 늘어 뇌전이암을 효과적으로 치료하는 것이 점차 중요해지고 있다. 이같은 환자에서는 수술이나 방사선수술이 가장 좋은 방법으로 생존기간을 18~24 개월 연장 시킬 수 있다. 최근 들어서 수술기법의 발달로 거의 모든 뇌전이암이 수술로 제거될 수 있고, 암의 분자생물학적 기전이 밝혀지면서 각종 신호전달차단제, 생물학적 제재 등이 등장하면서 항암제 치료의 폭이 넓어지고, 새로운 방사선치료법 들이 개발되고 있다. 

 

뇌전이암은 전신적인 질환으로 신경외과, 혈액종양내과, 방사선종양학과 등의 다학제적인 접근이 필요한 질환이다. 다양한 환자 상태와 그리고 환자와 보호자의 요구 등을 고려하여 여러 의료진이 협력하여 수술, 방사선 수술, 방사선치료, 항암제 치료 등 가능한 치료 방법을 적절히 조합하여 치료하면 환자의 증상을 완화시키고 삶의 질을 향상시키면서 생존 기간을 연장시킬 수 있다.