[가정의학과] 비만 약물 치료 및 비만 치료 중 합병증 관리

비만 약물 치료 및

비만 치료 중 합병증 관리

 

 

 

2010년 식욕억제제인 Sibutramine이 심박수 증가 등의 이유로 약제 복용을 통해 심혈관질환의 위험이 증가할 수 있다는 부작용으로 시장에서 퇴출된 지 5년이 경과되었다. Sibutramine 퇴출 이후 비만 약제 시장은 크게 축소되었으나 그 사이에 몇 가지 새로운 비만 치료제가 개발되었고, 새롭게 시장에 소개됨으로써 비만 치료에 있어 새로운 전기를 맞을 수 있으리라 기대감이 피어오르고 있다.

 

이에 현재 사용되고 있는 비만 치료 약물 및 새롭게 개발되어 출시된 혹은 출시를 앞두고 있는 약물을 소개하고, 비만 치료 중에 흔히 발생할 수 있는 부작용의 관리에 대해 이야기하고자 한다.

 

 

비만 치료 약물 기준

 

비만 치료 약물로 미국 FDA를 통과하는 기준은 생각보다 까다롭지 않다. 즉, 우리가 예상하는 수준보다 훨씬 적은 체중 감량 효과로도 비만 치료를 인정하고 있다. 미국 FDA의 비만 치료 약물 인정 기준은 다음과 같다.

1) 대조군(위약군)에 비해 5% 이상의 체중 감량이 있을 것, 2) 최초 임상 연구 시점에 비해 5% 이상의 체중 감량을 보인 군이 대조군의 2배 이상이거나 전체 참여 연구자의 35% 이상일 것으로 정하고 있다. 예를 들어 60 kg 환자가 비만 치료제를 복용하였을 때 5% 이상의 체중 감량, 즉 3 kg의 체중 감량 효과를 보이면 임상적으로는 약물 치료를 통한 의미 있는 체중 감소라고 인정할 수 있다는 뜻이다.

 

실제로 임상 현장에서는 약물 치료를 받은 환자가 단지 5%의 체중 감량만을 이뤘을 때 만족할 만한 결과라고는 할 수 없다. 이는 약물 치료만으로는 충분한 체중 감량을 얻을 수 없을 가능성이 높다는 것을 의미하고 약물 치료 외에 더 많은 노력이 환자와 의사에게도 필요하다는 의미이기도 하다. 그럼에도 불구하고 5%의 체중 감량은 상당한 의미를 가질 수 있는데, 기저 상태에 비해 5%의 체중 감량만으로도 당뇨병이나 고혈압과 같은 대사성 질환의 예방이나 치료에 의미가 있음은 이미 입증된 바가 있다.

 

 

현재 사용되고 있는 비만 치료제

 

현재 사용되고 있는 비만 약물 중 장기 복용이 허가된 약물은 지방흡수 억제제인 Orlistat가 유일하다. Orlistat은 십이지장에서 pancreatic lipoprotein lipase에 의해 지방이 분해되는 것을 억제하는 메커니즘을 가지고 있다. 섭취된 지방은 십이지장에서 분해되어야만 소장에서 흡수될 수 있는데, Orlistat를 통해 지방이 분해되는 양이 줄어들게 되어 소장에서 전체 지방 흡수가 상당 부분 억제된다. 미국 FDA에는 1997년 비만 치료제로 승인 받았고, 우리나라에는 2001년에 도입된 약물로 우리나라에서만 처방한 지 15년 가까운 역사를 가지고 있는 약물이다.

 

Orlistat의 가장 큰 장점은 중추신경계나 자율신경계에 직접적으로 작용하지 않기 때문에 다른 비만 치료제들이 가지고 있는 심혈관계 질환의 위험 부담이 적다는 것이다. 거의 모든 환자에게서 큰 부담 없이 사용할 수 있다는 장점이 있으나 비만 치료 효과는 지방 섭취량이 적은 우리나라에서는 상대적으로 적다는 단점이 있고, 흡수되지 않은 지방이 변으로 배설되어 지방변을 보게 되는 단점이 있다. 지방 흡수 저하로 지방변이 배설되는 중에 다소간의 복통이나 복부 불쾌감이 있을 수 있고, 변실금의 위험이 있어 환자에게 충분한 주의를 시키는 것이 좋다.

 

체중 감량 효과는 4년간 사용했을 때 6~7 kg 정도까지도 기대해 볼 수 있고, 위약군에 비해 37%, 약 3 kg 정도의 추가적인 감량 효과를 보고한 바 있다. 체중 감량 효과가 생각보다 적다고 하더라도 지방 흡수 억제로 인한 중성지방 감소와 같은 대사적인 긍정적 효과는 충분히 발생하는데, VLDL, TG 등의 유의미한 감소는 체중 감량 정도와 무관하게 생길 수 있다.

 

앞서 말한 지방변 외의 부작용으로는 지용성 비타민인 비타민 K의 결핍으로 인한 출혈 경향이 있을 수 있는데, 일반적인 경우에는 크게 문제가 되지 않으나 간 기능이 좋지 못하거나 와파린을 사용하는 것과 같은 출혈 경향의 위험이 있는 환자에는 주의를 해야 한다. 대장암 발생과 관련된 이슈가 한 때 논의되었으나, 대장암 발생이 의미 있게 증가한다는 결론은 내리지 못하였다.

 

단기 처방이 가능한 식욕 억제제는 Sibutramine 개발 전에 사용되다가 거의 사용되고 있지 않았던 Phentermine이 Sibutramine 퇴출 이후 처방 횟수가 급증하여 현재는 식욕 억제제로 비만 치료 약물 시장의 상당 부분을 차지하고 있다. Phentermine은 1992년에 “Fen-Phen 요법”이라 불리는 Fenfluramine과의 병합요법으로 각광을 받았으나, 5-HT agonist인 Fenfluramine이 심장판막의 증식을 일으켜 폐고혈압(Pulmonary hypertension)을 일으킬 수 있다는 이유로 퇴출되면서 함께 처방 횟수가 급감하였다.

 

그러나 실제로 Phentermine은 5-HT와는 상관이 없는 약물이다. Phentermine은 amphetamine mimetic drug으로 hypothalmus에 작용하여 adrenal gland에서 norepinephrine 분비를 증가시키는 기전이 있다. 이를 통해 식욕이 억제되고 말초에서 지방의 분해가 다소 증가하는 것으로 알려져 있다. 미국 FDA에는 1959년에 비만 치료제로 허가를 받은 오래된 약물이다. 체중 감량 효과와 관련된 연구로 국내 임상 연구가 이미 진행된 바 있다. 비만 환자를 대상으로 한 국내 연구에서는 평균적인 체중 감량 효과가 약 6.7 kg 정도 되었고, 허리 둘레는 6.2 cm의 감소 효과를 보였다. 5% 이상의 체중 감량 효과를 보인 경우가 85.7%, 10% 이상의 체중 감량을 보인 경우가 50%에 달하는 것으로 보고되었다. 이후에 개발된 diffuse controlled release 제형에 대한 국내 연구에서도 약 10 kg에 가까운 체중 감량과 7 cm 정도의 허리둘레 감소 효과를 보였고, 5% 이상의 체중 감량이 86.5%, 10% 이상의 체중 감량은 48.6%에서 있는 것으로 보인다.

 

체중 감량 효과는 충분히 입증되었으나 교감신경 흥분으로 인한 입마름, 심계항진 등에 대해 주의를 주어야 하고 특히 고혈압이 있는 환자에서는 약제 복용 초기에 심박수 증가를 동반한 혈압 상승이 있을 수 있어 close monitoring 하는 것이 좋다. 약제 복용 후에도 충분한 체중 감량 효과가 없다면 약물 복용을 중단해야 하고 심계항진, 불면증 등의 부작용이 심할 경우 역시 사용을 중단하는 것이 좋다.

 

 

새롭게 출시된 비만 치료제

 

2015년에 새롭게 국내 시장에 출시된 Lorcarserin은 5-HT2C agonist로 2012년에 미국 FDA에서 비만 치료제로 허가를 받았고, 우리나라에는 2013년에 승인을 받았다가 2015년 2월 시장에 선을 보였다. 앞서 언급되었던 Fenfluramine을 비롯한 기존의 5-HT agonist들은 심장판막에 영향을 미친다는 이유로 비만 치료제로 허가를 받지 못하거나 비만 치료제로 개발하다가 개발이 중단되었는데, 심장판막에는 5-HT2B 수용체가 주로 분포되어 있고 hypothalamus에서 식욕을 조절하는 기능은 5-HT2C 수용체에 의한다는 것이 밝혀짐으로써 선택적인 5-HT2C 수용체를 개발하여 심장판막에 미치는 영향을 없애고 식욕 조절에만 기능이 있도록 개발된 약물이 바로 Lorcarserin이다.

 

5-HT2C 수용체가 hypothalamus에서 어떻게 식욕을 억제하는지는 기전이 완전히 밝혀져 있지는 않지만 melanocortin을 통한 기전, Corticotropin-releasing H. (CRH), Neuropeptide Y (NPY)나 Orexin (-1, and -2), Oxytocin과 같은 호르몬이나 신경전달 물질에 의한 기전 등으로 설명되고 있다. 그중 Melanocortin 기전은 이미 많이 밝혀진 바가 있는데 POMC의 5-HT2C 수용체가 자극을 받으면 a-MSH (Melanocyte stimulating Hormone)이 분비되고 이를 통해 Melanocortin 4 수용체(MC4R)에 영향을 미쳐 식욕이 조절되는 것으로 보인다. MC4R를 통한 체중 감량 효과는 동물실험 등을 통해 운동량과 무관하게 식욕이 억제되어 일어남이 보고되었다.

 

Lorcarserin의 최초 임상 연구는 2008년에 있었는데 469명을 대상으로 대조군, Lorcarserin 10 mg을 한 번 먹는 군, 15 mg을 한 번 먹는 군, 10 mg을 두 번 먹는 군으로 나누어 진행되었고, dose dependent한 체중 감량 효과를 보였고, 85일간 평균 2.5~3 kg 정도의 체중 감량을 보고하였다.

 

이후 대규모 임상 연구가 진행되었는데 대중에 많이 알려진 연구가 바로 BLOOM study이다. BLOOM study는 대조군 1,595명, Lorcarserin 10 mg bid 복용군 1,586명과의 비교 연구로 연구 완료 시점에서 Lorcarserin 복용군에서 기저에 비해 5% 이상의 체중 감량을 보인 사람이 전체 47.5%, 평균 5.8 kg의 체중 감량 효과를 보고하였고, 10% 이상의 체중 감량을 보인 사람도 전체의 22.6% 정도에 달하였다. 아울러 허리둘레 6.8 cm, BMI는 2 정도의 감소가 있는 것으로 보고하였다. 그러나 이는 연구에 처음 참여하기 시작했던 전체 참가자들을 대상으로 한 연구 결과였고, 연구를 모두 끝까지 완료한, 소위 Completer의 결과만으로 분석하였을 경우 훨씬 더 좋은 결과를 보이는데 5% 이상의 체중 감량자는 전체의 66.4%, 평균 8.1 kg의 체중 감량을, 10% 이상의 체중 감량자는 36.2%까지 보고하였다. 가장 우려했던 부작용인 심장판막의 변화는 위약 대조군과의 비교에서 유의한 차이를 보이지 않음으로써, 5-HT2C 수용체에 대한 선택적 작용 효과는 임상적으로도 충분하리라 생각된다.

 

Lorcarserin 10 mg을 하루 한 번 먹는 군과 두 번 먹는 군을 비교한 BLOSSOM study에서는 역시나 dose dependent한 체중 감량 효과를 보고하였다. 그러나 당뇨병 환자들을 대상으로 시행되었던 BLOOM-DM study에서는 오히려 10 mg을 한 번 먹는 군과 두 번 먹는 군의 체중 감량 차이가 없는 것으로 보고되기도 하였다. 모든 임상 연구에서 우려했던 심장판막의 변화는 보고되지 않았다. 아울러 기존 식욕 억제제들이 가지고 있었던 심계 항진이나 혈압 상승과 같은 심혈관계 위험의 부작용도 보고되지 않았고, 오히려 혈압은 체중 감량으로 인해 다소 떨어지는 것으로 보여 비교적 안전하게 사용할 수 있을 것으로 기대된다.

그러나 임상 연구 중 의미 있는 부작용으로 두통이 흔할 것으로 보고되었고, 시장에 약물이 출시된 지 6개월 가까이 지난 이후 두통이 이 약물의 가장 흔한 부작용으로 알려지고 있어 평소 두통이 있는 환자에게서는 사용 중 주의를 요하고 아직 심장판막 질환에 대한 부작용이 보고되지는 않았으나 장기 치료의 심장판막에 대한 효과는 아직 불확실하다는 문제를 안고 있다.

 

Qnexa는 처음 개발될 때는“Qsmya”라 명명되었다가 이름이 바뀐 약물이다. Qnexa는 기존에 사용하고 있던 Phentermine과 Topiramate를 병합하여 사용하는 약물이다. Topiramate는 항 간질 약물로 알려져 있으나, Topiramat 자체가 식욕을 억제하고 이로 인한 체중 감소가 일어난다는 점이 밝혀져 비만 치료제로서의 가능성이 제기되었던 약물이었다. Topiramate가 어떻게 식욕을 억제하는지는 기전이 완전히 밝혀져 있지는 않으나 GABA 수용체에 작용하거나 Carbonic anhydrase를 억제하거나 Glutamate의 agonist로 작용하는 기전 등이 제기되고 있다.

 

그러나 그간에는 Topiramate를 식욕 억제 효과를 보고 사용하기에는 감각 이상이나 두통 등의 부작용이 심하여 비만 치료제로 허가 받지 못했다가 Phentermine과 병용하면서 용량을 조절하여 사용할 경우 부작용을 줄이고 식욕 억제 효과를 충분히 볼 수 있음을 보고하면서 결국 2012년에 미국 FDA에서 비만 치료제로 승인을 받았다.

 

Qnexa의 대규모 임상 연구는 CONQUER study이다. CONQUER study는 약 2,500명을 대상으로 1,000명의 위약 대조군, 500명의 저용량군(Phentermine 15 mg/Topiramate 46 mg), 1,000명의 고용량군(Phetermine 30 mg/Topiramate 92 mg)으로 나누어 진행이 되었다. 연구 결과 저용량군에서 5% 이상의 체중 감량자가 전체 참가자의 62%, 10% 이상의 체중 감량자가 전체 참가자의 37%에 달하였고, 고용량군에서는 5% 이상의 체중 감량자가 전체 참가자의 70%, 10% 이상의 체중 감량자가 전체 참가자의 48%까지 보고하였다. 기저 상태와 비교했을 때 저용량군의 체중 감소 효과는 8.1 kg, 기저 상태 대비 7.8%의 평균 체중 감소를, 고용량군은 기저에 비해 9.8 kg, 8.6%의 체중 감소를 보고하여 기존 비만 치료제 중 가장 뛰어난 체중 감량 효과를 보고하였다. 그러나 입마름, 감각 이상, 변비, 입맛 변화 등의 부작용이 뚜렷하다는 문제가 있었다.

 

이후 진행되었던 EQUIP study는 CONQUER study의 저용량의 절반 용량인 Phetermine 7.5 mg/Topiramate 23 mg을 저용량군으로 다시 설정하고 Full dose인 Phetermine 30 mg/Topiramate 92 mg을 고용량군으로 두고 진행된 연구였다. 연구 결과 용량 비례한 체중 감소 효과는 분명히 보였으나 저용량에서는 기존에 보고되었던 입마름, 감각 이상, 변비 등의 부작용이 의미 있게 발생하지는 않은 것으로 보였다.

 

2년간의 장기 연구 결과를 보고하기 위해 CONQUER study를 2년까지 연장한 SEQUEL study는 2년 가까이 약물 복용을 할 경우에, 고용량군과 저용량군의 체중 감량 차이 정도가 거의 같아지는 것으로 보고되기는 했으나, 어느 경우에서도 위약 대조군에 비해 충분한 체중 감량 효과를 유지하고 있으며 아울러 혈압, 혈당, 지질대사 전반에 걸쳐서도 유의미한 긍정적인 효과를 보고하였다.

 

이러한 연구들을 기초로 설정된 Qnexa의 복용 방법은 다음과 같다. 최초 사용할 때는 Phentermne 7.5 mg/Topiramate 23 mg의 저용량으로 2주 정도 사용하여 신경학적 부작용이 발생하지 않도록 적응 기간을 가진 후, Phentermine 15 mg/Topiramaten 46 mg의 중간 용량을 사용하도록 권장되고 있다. 만일 중간 용량으로 3개월간 사용했음에도 불구하고 체중 감량 효과가 5%에 도달하지 않을 경우, Phentermine 30 mg/Topiramate 92 mg의 고용량의 사용을 고려해 볼 수 있다.

 

부작용으로는 앞서 말한 신경학적 이상 외에도 임산부에서는 Cleft lip의 발생을 우려하여 사용을 금기하여야 하고, 안압 상승 등의 문제로 녹내장이 발생하거나 기존 녹내장 환자의 경우 상태 악화가 우려되기도 한다. 간, 신장 기능이 좋지 못한 경우에 고용량을 사용하지 않도록 하고, 어느 경우에서도 고용량을 사용했을 경우에는 점차적으로 약물을 줄여가면서 끊도록 해야 한다. 일부의 경우에 있어서 인지 기능의 저하나 자살 사고의 위험이 증가한다는 보고가 있어 이에 대해서도 주의하도록 한다.

 

가장 최근에 승인 받은 비만 치료제는 Contrave이다. Contrave는 Bupropion과 Naltrexon의 복합제로 두 약물은 이미 중독 치료제로 사용되고 있는 약물들이다. Bupropion과 Naltrexon의 병합요법을 통한 임상 연구는 2009년에 최초로 보고되었는데, 위약 대조군이나 Bupropion, Naltrexon 단일요법에 비해 두 약물의 병합요법이 약물 용량과 관계 없이 체중 감량 효과가 분명하게 있음을 보고하였다.

 

Contrave의 대규모 임상 연구는 COR-I study로 위약 대조군 511명, Naltrexon 상용량에 Bupropion 16 mg을 사용한 저용량군 471명, Naltrexon 상용량에 Bupropion 32 mg을 사용한 고용량군 471명의 56주 동안의 체중 감량 효과를 비교한 임상 연구였다. COR-I study 연구 결과 5% 이상의 체중 감량자는 저용량군에서 39%, 고용량군에서 48%로 보고하였고, 10% 이상의 체중 감량자는 저용량군에서 20%, 고용량군에서 25%까지 보고하였다. 기저에 비해 평균적으로 저용량군은 5%, 4.9 kg의 체중 감소를, 고용량군은 6.1%, 6.1 kg읠 체중 감소를 보고하였다.

 

고용량 약물 복용 외에 행동요법을 병행한 COR-BMOD study에서는 5% 이상의 체중 감소를 고용량군에서 66.4%, 10% 이상의 체중 감소를 41.5%까지 보고하였고, 연구를 끝까지 완료한 자들만을 대상으로 분석한 결과에서는 5% 이상의 체중 감량자가 80.4%, 10% 이상의 체중 감량자가 55.2%까지 이른다고 보고하였다. 기저에 비해 체중 감소 정도는 평균 9.1% 감소에 이르고, 연구 완료자들을 대상으로 분석해 보면 기저에 비해 11.5%의 체중 감소 정도에 이를 수 있음을 보고하였다.

 

그러나 2011년 미국 FDA로부터 심박수 증가와 같은 심혈관계 부작용에 대한 안전성 등을 이유로 승인이 거절되었고, 이후 체중 감소와 비만 관련 위험인자들에 대한 3상 연구를 다시 시행하였는데 2012년에 보고된 이 study를 COR-II study라 부른다. COR-II study에서도 역시 임상적으로 의미 있는 체중 감량 효과를 보고하였으며, 심박수 증가가 분당 0.3회 정도에 이르는 매우 미약한 수준임을 입증하여 미국 FDA로부터 비만 치료제로 승인을 받았다.

 

최근 개발된 Locaserin, Qnexa, Contrave의 임상시험 연구 결과만으로 효과를 비교한 결과를 Table 1에 제시하였다.

 

 

그 외 체중 감소 효과 약물들

 

비만 치료제로 승인 받지는 않았으나 당뇨병 치료 약물 중 최근에 개발된 약제들이 일부 체중 감소의 효과가 있을 것으로 기대되고 있다. 기존 당뇨병 약물은 췌장에서 인슐린 분비를 증가시키거나 말초에서 인슐린 감수성을 증가시켜 주는 약물이었는데, 이는 결국 인슐린으로 인한 동화작용을 강화시켜 혈당 저하는 가져올 수 있으나 궁극적으로 지방 합성이 증가하여 체중 감소에는 악영향을 끼치는 결과를 초래하곤 하였다.

 

그러나 최근에 개발된 경구 혈당 강하제는 이러한 문제를 해소한 것들로 체중 감량 효과가 어느 정도 기대되고 있다. 기존 사용되는 경구 혈당 강하제 중 비만 환자에게 우선적으로 사용할 것을 권고되는 약은 metformin이지만, metformin 자체의 체중 감량 효과는 크게 기대하기는 어려운 실정이었다. 최근에 각광 받고 있는 DPP-IV 억제제는 대체적으로 체중 감소 효과는 보이지 않지만 체중 증가도 보이지 않는, 체중 조절에 있어서는 중립적인 효과를 보고하였다.

 

GLP-1 agonist인 Exenatide와 Liraglutide 역시 의미 있는 체중 감량 효과가 있는 것으로 보고되어 향후 당뇨병 약물로 비만인 환자에게 사용할 수 있는 좋은 약으로 기대되고 있다.

 

신장의 세뇨관에서 당 재흡수를 억제하는 SGLU-2 억제제 역시 체중 감소에 좋은 효과를 보이고 있다. 2015년에 국내 시장에 출시된 SGLU-2 억제제인 Dapagliflozin 역시 체중 감소 효과를 보고하였는데, 동화 호르몬인 인슐린 주사 치료를 병행하였음에도 불구하고 체중 감소가 일어나는 것으로 보였다.

 

 

비만 치료 중 발생하는 합병증

 

비만 치료 중 발생하는 합병증은 대부분 약제 부작용인 경우가 많은데, 이는 앞서 약제의 설명 부분에서 언급하였으므로 생략하도록 한다. 일반적으로 비만 치료 중에 발생하는 부작용으로는 전반적인 기운 저하(General weakness), 저혈당, 변비 등이 생길 수 있다. 지나친 경구 섭취량의 저하나 섭취 열량의 부족은 위의 부작용을 발생시킬 수 있어 한꺼번에 너무 많은 양의 경구 섭취량 감소를 하지 않도록 환자에게 주의를 시키는 것이 좋다. 아울러 무기질 섭취량이 줄어들어 골다공증이나 만성 피로감이 발생할 수 있어 복합 비타민제나 칼슘 섭취를 고려해야 한다.

 

갑작스런 체중 감소가 발생하면 담석증의 발생이 많아지는 것으로 보고되고 있다. 특히 체중 감소 기저에 비만도가 심한 사람일수록 담석증의 발생 위험이 높아지는 것으로 알려지고 있다. 체중 감소 중 발생하는 담석증의 발생을 줄이기 위해 Ursodeoxycholine acid (UDCA)의 사용을 고려해볼 수 있다. 일반적으로 경구 섭취량이 줄어들면 담낭 운동성이 떨어지게 되고 이로 인해 담즙 내 콜레스테롤의 과포화가 발생하고, 콜레스테롤 결정이 증가하는 것으로 알려지고 있다. UDCA는 담즙 내 콜레스테롤의 과포화를 억제하고 담석 내 콜레스테롤을 용해시키는 기전으로 담석 생성을 억제한다. 실제로 UDCA를 사용하였을 경우, 초저열량 식이를 통한 체중 감소나 비만 수술을 통한 체중 감소 모두에서 담석의 발생을 유의하게 억제하는 것으로 보였다.

출처: 디아트리트 VOL. 15 NO. 3 (p6008-6013)