[류마티스내과] 고령 환자의 골관절염 치료 시 고려사항

고령 환자의 골관절염 치료 시

고려사항

 

골관절염(osteoarthritis)은 연골의 손상과 함께 관절을 구성하고 있는 활막세포, 인대, 근육 등에 병적인 손상이 발생한 관절부전(joint failure) 상태를 나타내는 질환으로 주로 노인에서 발병한다.  

골관절염의 치료 목표는 관절 통증 완화, 관절 운동의 유지 및 개선, 관절 기능의 장애 방지에 있다. 골관절염의 치료 방법으로 약물, 수술, 재활치료 등이 있으며 사용되는 약물로는 acetaminophen, 비스테로이드 항염제(nonsteroidal anti-inflammatory drug, NSAIDs), tramadol. Duloxetine 등의 경구 약제와 steroid, hyaluronic acid 등의 관절 내 주사 약제가 있다(Fig. 1). 이외에 연골 손상을 감소시켜 관절을 보호하는 질환조절제(disease modifying OA drugs)에 대한 연구와 개발이 계속되고 있다. 

골관절염 치료 약제를 선택할 때는 약물의 효과와 부작용, 약제간의 상호 작용, 동반 질환과의 상호 작용을 고려해야 한다. 65세 이상의 한국인을 대상으로 실시된 연구에 의하면 6개 이상의 약제를 복용하고 있는 경우가 86.4%, 11개 이상 44.9%, 21개 이상 3%로 노인의 경우 여러 약제를 복용하는 경우가 많았다. 여러 가지의 약제를 복용할 경우에는 약물 상호 작용의 가능성을 고려해야 한다. 2개 약물을 복용할 경우 약물 상호 작용이 발생할 확률이 18%, 4개는 약제 50%, 8개는 90%로 알려져 있어 여러 약물을 복용하고 있는 골관절염 환자에게 약물을 처방할 경우에는 약물 상호간의 작용을 염두에 두고 약물을 선택해야 한다. 그리고 노인에서는 관절염 이외의 동반 질환을 가지고 있는 경우가 많기 때문에 관절염의 치료 약물과 동반 질환과의 상호 작용 또한 고려해야 한다.

본고에서는 노인 관절염 환자에서 약물을 선택할 때 고려해야 할 점에 관해서 알아보고자 한다. 

아세트아미노펜 (Acetaminophen)

Acetaminophen은 경증의 골관절염 환자에서 우선적으로 추천되는 약물이다. Acetaminophen은 위장관 계통의 부작용이 적다고 알려져 있지만 하루 3,000 mg 이상 장기간 복용하면 위장관 부작용으로 인한 입원율이 비선택적 비스테로이드 항염제에 의한 것과 비슷하다고 보고된 바 있다. Acetaminophen 복용 횟수와 양이 많을수록 심혈관계 부작용의 발생 가능성이 증가하며, 그 정도는 비스테로이드 항염제와 비슷하다고 알려져 있다. 간기능에 이상이 있거나 탈수 상태에서 ace- taminophen의 복용은 간독성을 유발할 수 있다.

골관절염의 경우 acetaminophen은 하루 최대 4,000 mg까지 복용하는 것이 추천되어 왔다. 그러나 간독성의 부작용 때문에 최근 미국 FDA에서는 하루 3,000 mg 이하로 복용하는 것을 권고하고 있다. 미국노년의학회에서는 노인 환자에서 acetaminophen 복용량을 하루에 2,600 mg 이하로 복용하도록 권장하고 있다. 한편 acetaminophen에 의해 warfarin의 작용이 증대될 수 있으므로 INR 변화를 주의 깊게 관찰해야 한다.

비스테로이드 항염제 (Nonsteroid Anti-inflammatory Drug, NSAID)

중등도 이상의 골관절염 또는 acetaminophen에 대해 치료 효과가 충분하지 않을 경우에는 비스테로이드 항염제가 추천된다. 세포막에 있는 phospholipid는 phospholipase에 의해 arachidonic acid로 전환되고 이후 cyclooxygenase 1 (COX-1), cyclooxygenase 2 (COX-2)가 작용하여 다양한 종류의 프로스타글란딘이 생성된다. 비선택적 비스테로이드 항염제는 염증 발생과 관련된 COX-2를 억제하여 항염 효과를 나타내지만 몸의 항상성 유지에 관계하고 있는 COX-1도 억제하기 때문에 상부 위장의 궤양, 신기능 손상, 출혈 등의 부작용이 나타날 수 있다.

반면에 선택적으로 COX-2를 억제하는 COX-2 선택적 비스테로이드 항염제는 COX-1를 억제에 의해 나타나는 상부 위장관 궤양과 출혈이 비선택적 비스테로이드 항염제에 비해 훨씬 적게 나타난다(Fig. 2).

비선택적 비스테로이드 항염제 사용에 의한 상부 위장관 궤양 발생의 위험인자로 65세 이상, 소화성 궤양의 병력, 스테로이드 또는 항응고제 복용, aspirin 사용, 고용량의 비스테로이드 항염제 복용, H.pylori 감염 등이 알려져 있다. 따라서 노인에게 비선택적 비스테로이드 항염제를 사용할 때는 프로스타글란딘 E 유사체, 고용량의 H2 수용체 차단제, 양성자 펌프 억제제 등과 같은 위장관 보호 약제를 같이 투여하거나 COX-2 선택적 비스테로이드 항염제를 사용하는 것이 바람직하다. 위장관 보호 약제 중에는 양성자 펌프 억제제가 가장 추천된다.

최근에는 캡슐내시경 및 이중풍선 소장내시경의 개발로 전체 소장에 대한 검사가 가능해지면서 소장의 궤양, 천공, 출혈 및 협착 등의 비스테로이드 항염제에 의한 소장병(enteropahty)의 발생 빈도가 높다는 여러 보고들이 있다. 비스테로이드 항염제에 의한 소장병의 위험인자로 노화, 비스테로이드 항염제 의한 위장관 손상 병력, 장 게실 등이 있다. 비스테로이드 항염제에 의한 소장병의 예방에 metronidazole, sulfasalazine, rebamipide, lansoprazole, misoprostol, eupatilin, probiotics 등이 효과가 있음이 알려져 있다. 일부 연구에서는 COX-2 선택적 비스테로이드 항염제인 celecoxib가 비선택적 비스테로이드 항염제와 양성자 펌프 억제제의 병합 투여보다 하부 위장관 손상을 줄이는 데 효과적이라는 보고들이 있다. 따라서 노인에서 비스테로이드 항염제를 사용할 경우 상하부 위장관 부작용을 고려할 때 celecoxib 투여를 고려해 볼 만하다.

비스테로이드 항염제를 사용하면 심혈관질환 증가, 혈압 상승, 심부전 악화, 부정맥 등의 부작용이 증가한다. 2000년 발표된 VIGOR 연구에서 COX-2 선택적 비스테로이드 항염제인 rofecoxib가 비선택적 비스테로이드 항염제인 naproxen에 비해 심혈관계 부작용이 4배 가량 높다고 보고된 이후로 비스테로이드 항염제에 의한 심혈관계 부작용에 관한 많은 연구결과들이 발표되었다.

2005년 미국 FDA에서는 비선택적 비스테로이드 항염제 및 COX-2 선택적 비스테로이드 항염제 모두 심혈관계 부작용을 유발할 수 있다고 발표한 바 있고, 2015년도에는 모든 비스테로이드 항염제가 동일한 정도로 심혈관계 부작용을 일으키지 않지만 특정 비스테로이드 항염제가 심혈관계 부작용을 덜 또는 더 많이 일으키는지에 대한 충분한 자료는 없다고 발표하였다. 이러한 미국 FDA의 입장 변화는 VIGOR 연구 결과를 비롯하여 일부 연구들에서 고용량의 naproxen이 심혈관 보호 작용이 있다는 것을 반영하고 있는 것으로 보여진다.

2013년에 발표된 메타 분석에 의하면 celecoxib가 naproxen에 비해 주요 심혈관계 부작용의 발생 빈도가 유의하게 높았고, 상부 위장관 부작용은 유의하게 낮았다. 한편 2015년 유럽심장학회에서 발표된 SCOT (Standard care versus Celecoxib Outcome Trial) 연구에서 60세 이상의 심혈관질환을 가지고 있지 않은 골관절염 또는 류마티스 관절염 환자 총 9,297명의 환자를 무작위로 나눠 평균 3.2년간 관찰한 결과 celecoxib와 비선택적 비스테로이드 항염제 사이에서 심혈관 위험 발생률은 유의한 차이가 없는 것으로 발표되었다.

비스테로이드 항염제 간의 심혈관계 부작용 발생 위험성에 차이가 있는가에 관한 연구는 맹검 연구가 아닌 메타 분석 등을 근거로 결과가 발표되고 있어 결과 해석에 한계가 있을 수 있다. 현재 골관절염과 류마티스 관절염 환자를 대상으로 celecoxib, naproxen, ibuprofen의 심혈관계 부작용을 비교하는 맹검, 전향적 무작위 비교 연구인 PRECISION 연구가 진행 되고 있어 어떠한 결론이 나올지 결과가 기대된다.

노인 골관절염 환자 중 저용량의 aspirin을 복용하는 경우에는 aspirin이 COX-1을 억제하여 상부 위장관 궤양 발생률이 증가하므로 비스테로이드 항염제를 함께 복용하게 되면 상부 위장관의 부작용이 더욱 증가할 수 있어 주의를 요한다. Aspirin과 celecoxib를 같이 복용하면 비선택적 비스테로이드 항염제와 aspirin을 같이 복용하는 것보다 상부 위장관 궤양이 적게 발생한다고 알려져 있다.

비스테로이드 항염제를 복용하면 심혈관계 부작용이 증가하므로 심혈관계 질환 예방 목적으로 aspirin을 함께 복용하는 경우 aspirin의 혈소판 응집 억제를 통한 심장질환 예방 효과가 유지될 것인가에 대한 의문점이 생길 수 있다. 이에 대한 연구결과에 의하면 ibuprofen을 aspirin보다 먼저 복용할 경우에는 aspirin에 의한 심혈관질환 예방 효과가 나타나지 않고 ibuprofen 단독에 의한 심혈관계 부작용보다 오히려 더 부작용이 발생한다고 알려져 있다. 일부 연구에서는 naproxen도 ibuprofen처럼 aspirin과의 약물 상호 작용이 있다고 보고하고 있다.

2015년도에 미국 FDA에서는 ibuprofen과 naproxen이 aspirin과의 약물 상호 작용에 의해 aspirin의 혈소판 응집 억제를 통한 심혈관 보호 작용이 줄어들 수 있음을 발표한 바 있다. Ibup- rofen과 naproxen을 aspirin과 같이 복용할 경우에는 aspirin 복용 30분 이후에 NSAID를 복용하는 것이 추천된다. 한편 celecoxib는 aspirin의 혈소판 응집 억제 작용을 저해하지 않는다.

골관절염 환자에서 비스테로이드 항염제를 사용할 경우에는 위장관 위험인자, 심혈관질환 위험인자, aspirin과의 약물 상호 작용을 고려해서 선택해야 한다(Fig. 3).  

Clopidogrel을 복용 중인 노인 관절염 환자가 양성자 펌프 억제제를 복용하고 있을 경우 이들 약제간의 약물 상호 작용을 고려해야 한다. Clopidogrel은 cytochrome p450 효소에 의해 활성화되어 혈소판 응집 억제 효과를 나타낸다. Esomeprazole과 omeprazole은 CYP2C19 효소를 억제하기 때문에 clopidogrel의 활성화가 감소되므로 이에 따른 혈소판 응집 효과가 감소된다고 알려져 있다. 2011년 미국 FDA에서는 esomeprazole과 omeprazole를 사용해야 하는 경우에는 혈소판 응집 억제 목적으로는 clopidogrel 이외의 다른 약제를 사용할 것을 추천하고 있다.

비스테로이드 항염제를 사용하면 비선택적 비스테로이드 항염제 및 COX-2 선택적 비스테로이드 항염제 모두 부종과 신기능 감소와 같은 부작용이 비슷한 빈도로 나타날 수 있다. 비스테로이드 항염제 사용에 따른 급성 신기능 손상의 유발인자로 효과적인 혈액량(effective blood volume) 감소, 절대적인 혈액량(absolute volume) 감소, 만성 콩팥병, 약제, 노화 등이 알려져 있다(Table 1).

사구체 여과율이 40세가 지나면서 1년에 0.75~1.0 mL/min/1.73㎡씩 감소되어 90세에는 20세에 비해 약 25~50% 정도가 감소한다. 비스테로이드 항염제 사용에 따른 신장 부작용은 주로 장기간 사용한 환자에서 발생하지만 한 연구에 의하면 비스테로이드 항염제를 복용한 노인 환자 중 약 13%에서 복용 후 5~7일 후에 질소혈증(azotemia)이 발생하였다는 보고가 있다. 따라서 노인에서는 짧은 기간 동안 비스테로이드 항염제를 복용하더라도 신장 부작용이 나타날 수 있음에 주의해야 한다.

Tramadol

Tramadol은 약한 -opioid 수용체 작용제(agonist)이며, 중추신경계에서 세로토닌과 노르에피네프린의 재흡수를 억제하는 기전을 통해 진통 효과를 나타낸다. Tramadol은 CYP2D6에 의해 대사가 이루어진 후에 활성화 형태로 되어 진통 효과를 가지게 된다. CYP2D6를 억제하는 약제로는 amiodarone, chloroquine, cimetidine, clomipramine, diphenhydramine, duloxetine, fluoxetine, hydroxychloroquin, paroxetine, propafenone, propoxyphene, quinidine, terbinafine 등이 있으며 CYP2D6를 활성화시키는 약제로는 dexamethasone, rifampicin, glutethimide 등이 알려져 있다. Tramadol을 CYP2D6를 활성화시키는 약제와 같이 복용하면 tramadol의 효과뿐만 아니라 부작용도 함께 증가할 수 있으므로 주의를 요한다. 

Tramadol은 간에서 대사되어 신장으로 배출되며 1일 최대 400 mg까지 투여할 수 있으나 크레아티닌 배설률이 30 ml/분 이하이면 200 mg이 하루 최대 용량이다. 75세를 초과하는 노인에서는 tramadol의 배설이 감소할 수 있기 때문에 투약 간격을 늘이는 것이 바람직하다. 

Tramadol은 어지럼증, 구역 등의 부작용이 심하게 나타날 수 있으므로 저용량으로 시작해서 점차적으로 양을 늘려나가는 것이 필요하다.

Tramadol은 노인 환자에서 중추신경계 부작용 때문에 낙상에 의한 골절 등의 문제가 발생할 수 있기 때문에 주의하여 사용해야 한다.

Duloxetine

비스테로이드성 항염제 사용에도 관절 통증이 잘 조절되지 않을 경우에는 항우울제 약제인 duloxetine이 도움이 될 수 있다. Duloxetine는 중추신경계에서 세로토닌과 노르에피네프린의 재흡수를 억제하여 통증을 경감시키는 작용을 나타낸다. 노령 인구에서는 우울증의 유병률이 높은 것으로 알려져 있으며 특히 중증도의 슬관절염을 가진 환자에서는 우울증을 동반 빈도가 매우 높다는 보고가 있다. 따라서 우울증을 동반한 골관절염 환자에서는 duloxetine의 사용을 고려해볼 만하다.

Duloxetine은 1일 1회 30 mg을 1주일간 투여한 후 1일 1회 60 mg으로 증량한다. Duloxetine은 CYP2D6와 CYP1A2에 의해 대사가 이루어진다. CYP2D6 억제 약제는 fluoxetine, paroxetine 등이 있으며 CYP1A2 억제 약제는 cimetidine, ciprofloxacin, enoxacin 등이 있다.

CYP2D6와 CYP1A2 억제제를 같이 복용하는 경우에는 duloxetine의 부작용 발생이 증가할 수 있기 때문에 duloxetine의 용량을 조절하는 것이 필요할 수 있다. Duloxetine은 CYP2D6를 억제하는 작용이 있기 때문에 삼환계 항우울제, codeine, beta blockers (carvediol)처럼 CYP2D6에 의해 대사되어 비활성화되는 약제들의 부작용이 발생할 수 있으므로 주의가 필요하다.

출처: 디아트리트 VOL. 15 NO. 4 (p6112-6116)