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임상최신지견

[호흡기내과] 만성 기도 질환에서 사용될 새로운 흡입 약제

김덕겸 (서울의대 보라매병원 호흡기내과)










만성 기도 질환에서 사용될

새로운 흡입 약제


서론


만성 기도 질환의 대표적인 예인 만성 폐쇄성 폐질환(이하 COPD) 및 천식은 호흡기류의 폐쇄와 만성적인 기도 염증을 특징으로 한다. 두 질환은 병태생리 특성의 차이가 있는 별개의 질환이지만, 치료 약물에 있어서 호흡기류 폐쇄와 기도 염증을 호전시키기 위한 기관지확장제와 항염증작용 약물이 중요한 역할을 담당한다는 공통점이 있다.
만성 기도 질환의 약물 치료 측면에서 전신 부작용을 줄이고 보다 높은 농도로 기도나 폐실질에 약물을 전달하기 위해서 흡입 약제가 우선시된다. 최근 기도 질환 치료에 중요한 역할을 담당하는 기관지확장제와 흡입 스테로이드제 포함 약물과 관련해서 새로운 약제가 국내에 소개되고 있어 이에 대해서 간략히 살펴보고자 한다.


기존 치료 약물의 제한점 및 새로운 약제의 필요성


COPD에서 호흡기류 폐쇄, 폐의 과팽창으로 인한 호흡곤란의 악화 및 이로 인한 운동능력 저하, 삶의 질 저하가 주된 임상 증상이며, 직간접적으로 급성 악화, 질환의 악화 및 사망률 증가에 기여한다. 따라서, COPD 약물 치료의 목표는 증상의 완화와 질환의 악화, 급성 악화 및 사망률 등의 미래 위험을 낮추는 것이다.
기존에 사용되고 있는 흡입 약물들은 사망률 감소에 대한 명백한 효과가 증명되지는 않았으나, 위약군에 비해서 증상 완화, 폐기능 개선, 삶의 질 개선 및 급성 악화 감소에 효과적이라고 알려져 있다.
현재까지 사용해 온 약물이 흡입 항콜린제(티오트로피움, tiotropium) 및 흡입 스테로이드제(inhaled corticosteroids, ICS)와 지속성 베타작용제(long acting beta-2 agonist, LABA) 복합제(플루티카손/살메테롤, 부데소나이드/포모테롤)이다. 또한, LABA 단독 제제인 인데카테롤도 국내에 사용 중이다. 증상 완화를 목적으로 사용되는 속효성 기관지확장제로는 살부타몰과 이프라트로피움이 대표적이다(Fig. 1).



하지만, 현재 사용 중인 약물로도 환자의 증상 개선이나 급성 악화 감소의 효과가 완벽하지 않아서 보다 나은 효과를 나타낼 수 있는 약제에 대한 요구도는 지속되고 있다. 또한, 흡입 스테로이드의 경우 장기간 사용하는 경우에 발생할 수 있는 폐렴의 위험도 증가, 결핵 재발 가능성, 골다공증, 구강 내 캔디다증 발생 증가에 대한 보고가 반복적으로 보고되고 있다. 특히, 고령의 환자가 많은 COPD 환자군에서는 이런 약제 부작용의 가능성을 염두에 두고 약제 사용의 득실을 따져야 한다.
또한, 약제별로 다양한 흡입기구를 사용해야 하므로 복합요법 사용시 2~3개의 흡입기구에 숙달되어야 하는 문제가 있어서 흡입기구 사용 시 오류나 약제순응도의 감소가 있었다. 또한 약제의 특성상 1일 2회 요법이거나 1일 1회 요법 등이 복합되어 환자들이 사용에 애로가 많았다.


COPD 영역의 새로운 약제 개발에서 다양한 약제 및 병합 방법 중(Fig. 2), 기존의 기관지확장제 약물 성분의 효능 개선과 복합제의 개발이 가장 먼저 임상적 활용에 이르렀다. LABA/LAMA 복합제의 이론적 장점은 서로 다른 기전의 기관지 확장 효과를 통해서 기관지 확장 효과를 극대화할 수 있고, 수용체와 신경전달 통로의 상호작용을 통해서 기존 단독 약제의 효과를 향상시키며, 교감/부교감 신경계의 일간 변동을 최소화할 수 있다는 점이다.



흡입 지속성 항콜린제의 경우는 기존의 tiotropium 이외에도 제약사별로 glycopyrronium, umeclidinium, aclidinium 등의 항콜린제가 개발되었으며, 흡입 지속형 베타작용제(LABA) 성분은 기존의 salmeterol, formoterol 및 indacaterol 외에도 vilanterol 및 olodaterol이 개발되었다.
현재 국내에서 사용 가능한 흡입 항콜린제 단독 제형은 tiotropium과 alclidinium이며, 흡입 베타작용제 단독 제형은 indacaterol이다.


COPD에서 사용 가능한 새로운 기관지확장제의 특성


1. COPD에서 사용되는 새로운 LAMA/LABA 흡입 약제의 특성
첫째, 약제들의 특성상 약제의 작용시간이 길어져서 1일 1회 요법이 가능해졌다는 점이다.
흡입 항콜린제는 tiotropium 이외에도 제약사별로 glycopyrronium, umeclidinium, aclidinium 등이 개발되었으며, 공통적으로 M3 수용체에 대한 선택성이 높아서 기관지 확장 효과가 크고 오래 지속되며, 부작용을 감소시킬 수 있고, 상대적으로 작용시간이 빠르다.
Glycopyrronium, umeclinidium은 tiotropium과 같이 1일 1회 요법이 가능하며, aclinidium은 1일 2회 요법으로 사용된다. 현재까지 국내에서는 항콜린제 단독 제제로는 tiotropium과 aclinidium만이 사용 가능하다.
흡입 지속형 베타작용제(LABA) 성분은 indacaterol 외에도 vilanterol 및 olodaterol이 개발되었으며, 모두 1일 1회 요법이 가능한 지속형이며, 작용 시작시간이 상대적으로 빠르다.
두 가지 새로운 약제들의 조합에 따라서, glycopyronium/indacaterol, umeclidinium/vilanterol, tiotropium/olodaterol의 LAMA/LABA 복합제가 시장에 나와서 임상 효과가 발표되고 있다.


둘째로 새로운 흡입기구가 개발되거나 기존에 효과가 증명된 건조분말 흡입기구나 미스트 흡입기구을 사용하여 새로운 LAMA/LABA 복합제를 투여할 수 있게 되었다.
각 제약사별로 breezhaler, ellipta, genuair, respimat inhaler 등의 흡입기구를 적용하게 되어(Fig. 3) 기존의 흡입제보다 사용이 편리해져 흡입기기 작동의 오류를 줄일 수 있고, 보다 효과적으로 기도 내로 약제를 전달할 수 있을 것으로 기대된다.
또한, 기존에 두 개의 흡입기구를 사용하던 번거로움에서 벗어나 하나의 기구로 사용하면서, 약제순응도가 높아질 수 있고 이에 따라서 치료 효과도 커질 것으로 기대되며, 약제 비용 측면에서도 이득이 있다.




2. COPD에서 사용될 새로운 LAMA/LABA 흡입 약제의 임상적 유용성
각 복합제별로 약제의 효과를 증명하기 위한 다양한 3상 임상 연구결과들이 발표되었으며, 가장 많은 임상결과가 발표된 QVA149 (glycopyronium/indacaterol)을 중심으로 간략히 결과를 소개한다. 약제별로 특성의 차이가 있을 수 있고, 각 연구결과가 LAMA/LABA 전체를 대표하는 것이 아닐 수 있고, 비교하는 LAMA 단독 제형, ICS/LABA 제형 또한, 각 약물 그룹을 대표하는 것은 아니므로 모든 결과를 해석할 때에 이점을 고려해야 한다.
폐기능 개선 측면에서 일관되게 기존의 LABA나 LAMA/LABA 복합제에 포함된 LABA 단독 제제보다는 통계적으로 우월하게 보고되고 있다. Trough FEV1을 기준으로 할 때, 단독 제형보다 QVA149는 60~70 mL의 증가가 있었고, 한 가지 ICS/LABA 약제와 비교한 결과에서는 FEV1 AUC 기준으로 138 mL의 차이를 보여 주었다. 증상 개선의 측면에서도 호흡곤란 개선 효과도 위약이나, 기존의 LAMA 단독 제제나 ICS/LABA 제제에 비해서 나은 보고들이 있다. 급성 악화 감소 측면에서도 QVA149가 glycopyrronium 단독이나 open label tiotropium에 비해서 효과적인 것으로 보고되었으며, 속효성 증상완화제의 사용도 LAMA 단독이나 ICS/LABA와 비교하여 줄였다는 보고가 있다.
약제의 안전성 측면에서 기존의 LABA, LAMA 약제에서 반복적으로 제시되던 심혈관계 관련 안전성과 관련해서도 기존 약물에 비해서 빈도가 높지 않았다고 보고하였다. 다만, 임상연구의 특성상 고위험군이 사전에 배제되었을 가능성이나 장기간의 추적결과에 대한 결론은 내릴 수 없다는 제한점은 있다.


COPD/천식에서 사용 가능한 흡입 스테로이드를 포함한 새로운 복합제의 특성

및 다양한 ICS/LABA 복합제의 사용


기존 ICS/LABA 복합제에서 흡입 스테로이드 성분은 fluticasone propionate, budesonide, beclomethasone 등이었다. Flutiform furoate는 기존 fluticasone propionate에 비하여 17-a fuorate ester가 당질 스테로이드 수용체와의 결합력이 큰 것으로 알려져 있으며, 비강분무액으로 사용하던 상황이었다. 최근 새로운 LABA인 vilanterol이 개발되면서 fluticasone furoate와 vilanterol 복합제인 새로운 ICS/LABA 복합제가 국내에 소개되었다.
하루 1회 요법으로도 천식 환자에서 복합제를 사용하는 경우 fluticasone furoate 단독 사용보다 심한 천식 악화 경험을 약 25% 감소시키는 것으로 보고하였다. COPD 환자에서는 fluticasone furoate/vilanterol 복합제가 vilanterol 단독 사용시보다 중등증 및 중증의 급성 악화를 줄이는 것으로 보고되었다.
새로운 ICS/LABA 복합제도 1일 단독 사용의 장점과 새로운 흡입기구의 장점이 있으므로 천식 또는 COPD 환자에서 효과적으로 약제를 기도 내로 전달하고 약제순응도를 개선시킬 것으로 기대된다.
ICS/LABA 복합제와 관련해서 최근 국내 흡입 약제 시장의 또 다른 특징의 하나는 정량 흡입기(Metered dose inhaler, MDI) 형태의 약제가 증가되고 있다는 것이다. 이미, fluticasone propionate/sametrol, beclomethasone/formoterol, fluticasone propionate/formaterol이 MDI 형태로 소개되어 사용되고 있다. 또한, 기존의 건조분말 흡입제인 budesonide/formoterol이 rapihaler라는 형태의 MDI로 국내에 소개된다. 새로운 MDI는 분사 속도나 입자의 크기 측면(fine particle fraction, MMAD 등)에서 보다 효과적으로 흡입 약제가 기도 말단 부위까지 전달되도록 개선되고 있다.


결론


비교적 짧은 기간에 새로운 LAMA, LABA 약물을 기반으로 한 다양한 기관지확장제 및 ICS/LABA 복합제, 새로운 MDI 등이 소개되어 만성 기도 질환의 약물 치료에 있어서 보다 선택의 폭이 넓어지게 되었다. 새로운 LAMA/LABA 복합제를 COPD 치료의 어느 단계부터 적용할지에 대해서는 아직 정립된 의견이 없는 상태이고, 국내 현실을 고려한 치료안이 제시되어야 하는 상황이다. 하지만, 기존에 사용하던 단독 제제로 충분한 효과를 보지 못하는 환자의 폐기능 개선 및 증상 개선을 위해 적극적으로 고려해 볼 수 있는 새로운 옵션이다. COPD나 천식 치료 측면에서 기존 약제보다 효과가 있을 것으로 기대하는 약제들을 보다 효과적으로 약물 전달을 도울 수 있는 흡입기구의 개발과 맞물려서 환자들의 편의를 개선했다는 점도 중요하다. 국내에 새롭게 소개되는 약제의 올바른 사용을 통해서 약제순응도를 높이고, 효과적으로 약물 치료를 수행하여 보다 많은 만성 기도 질환자들이 치료 효과를 얻기를 기대한다.



출처: 디아트리트 VOL. 16 NO. 1 (p6212-6216)