[류마티스내과] 개원가에서의 류마티스관절염 진단과 약물 처방

안중경 (성균관의대 강북삼성병원 류마티스내과)



개원가에서의 류마티스관절염

진단과 약물 처방

서론

류마티스관절염은 관절의 종창, 압통, 파괴를 특징으로 하는 원인이 알려져 있지 않은 만성 전신성 염증 질환으로, 이환된 관절에 구조적 손상과 기능 손실을 동반한다. 류마티스관절염의 유병률은 지역에 따라 적게는 0.2%에서 많게는 3.6%까지 보고되지만, 일반적으로 1% 정도로 알려져 있다. 보통 1:3 정도의 비율로 여자에서 더 많이 발생하며 30~50대 연령에서 주로 발생하지만 모든 연령에서 발병할 수 있다. 여성의 발병은 45세까지 지속적으로 증가하는 것으로 알려져 있고, 남성은 젊은 나이에서는 여성보다 적게 발병하다가 65세 이상에서는 여성과 비슷한 빈도로 발생하는 것으로 보고되고 있다.

2010년 류마티스관절염의 분류 기준

류마티스관절염은 관절 증상이 나타나고 2~3년 내에 골 미란(erosion)과 같은 관절 파괴가 발생하며, 특히 관절 손상이 첫 1년 이내에 가장 급격히 진행되는 것으로 알려져 있다. 이때 적절한 치료를 하지 않으면 심한 관절 파괴와 함께 회복할 수 없는 장애를 남기며, 일단 관절의 파괴가 진행하기 시작하면 병의 진행을 억제하기가 쉽지 않다. 따라서 조기 진단과 조기 치료가 매우 강조되고 있다.

초기에 관절 증상이 나타난 이후 골 미란과 같은 골 파괴가 일어나기 이전까지의 시기를 “기회의 창(window of opportunity)”이라 하는데, 이 시기에 조기 진단과 더불어 적절한 치료를 하게 되면 관절 파괴를 줄일 수 있을 뿐 아니라 관해(remission)에 도달할 가능성이 많아지게 된다. 그러나 우리가 알고 있는 1987년의 미국류마티스학회의 분류 기준은 류마티스관절염을 오래 앓은 진행된 환자를 대상으로 하였고, 구조적 손상이 분류 기준에 이미 포함되어 있기 때문에 류마티스관절염의 조기 진단이라는 측면에서 문제점으로 제기되었다. 따라서 류마티스관절염을 조기에 진단할 수 새로운 진단 기준이 필요하게 되었고, 이런 이유로 만들어진 것이 2010년에 발표된 류마티스관절염 분류 기준이다(Table 1).

새로운 류마티스관절염의 분류 기준은 4개의 영역(domain)으로 구성되어 있고, 각 영역을 점수화하여 총합이 6점 이상이면 류마티스관절염으로 진단할 수 있다. 이런 새로운 류마티스관절염의 분류 기준을 적용하기에 앞서 2가지 전제 조건을 만족해야 하는데, 먼저 관절의 종창과 같이 활막염(synovitis) 소견이 적어도 1개 이상은 관찰되어야 하고, 이러한 활막염은 다른 질환과 연관이 없어야 한다. 관절 침범에 있어서는 대칭성이나 손이나 손목관절 침범에 큰 의미를 두지 않았고 큰 관절과 작은 관절로 구분하여 침범한 관절 개수에 따라 점수를 부여하였다.

그리고 기존의 류마티스 인자 이외에도 항-CCP 항체, 그리고 급성 염증 반응 물질인 적혈구 침강 속도(Erythrocyte sedimentation rate, ESR)와 C-반응 단백(C-reactive protein, CRP)을 새로운 평가 항목으로 포함하였다. 류마티스 인자나 항-CCP 항체의 역가에 따라 점수를 부여하였다. 류마티스 인자의 경우 음성 또는 양성인 경우로만 표시된 경우에는 양성인 경우 1점으로, 그리고 증상이 6주 이상의 지속되는 경우에도 1점으로 하였다.

이 분류 기준에서는 조기 진단을 위한 것이 목표이므로 진행된 류마티스관절염에서 볼 수 있는 류마티스 결절이나 골 미란과 같은 기존의 분류기준 항목은 제외되었다. 한편 류마티스관절염에 합당한 방사선학적 소견이 관찰된다면 새로운 진단 기준의 충족 여부에 상관없이 류마티스관절염으로 진단할 수 있도록 하였다.

Tight control과 질병 활성도

류마티스관절염의 진단이 이루어지면 질병 활성도를 측정하는 것이 중요하다. 류마티스관절염의 경우에는 질환 활성도를 파악할 수 있는 단일 검사법이 없어 환자의 주관적인 증상 호전 여부에 따라 약물을 조절해왔던 측면이 있지만 최근에는 당뇨 조절에 있어 당화혈색소를 이용하는 것과 같이 류마티스관절염에서도 관해(remission)나 낮은 질병 활성도(low disease activity)라는 목표에 도달하고자 하는 노력을 했을 때, 치료 성적이 좋은 것으로 되어 있다.

질병 활성도를 측정하기 위해 여러 가지 측정 도구들이 이용되는데, 여기서는 생물학적 제제의 보험기준으로 이용되고 있는 Disease Activity Score-28 joints (DAS-28)를 소개하고자 한다. DAS-28은 류마티스관절염에서 흔하게 침범하는 발목이나 발 관절이 포함되어 있지 않다는 단점이 있지만 비교적 간단하게 외래에서 시행될 수 있기 때문에 많이 사용되는 방법 중의 하나이다. <Fig. 1>에서 보는 바와 같이 28개의 관절에 대해 종창 관절 수와 압통 관절 수, 그리고 ESR 또는 CRP, 그리고 환자의 global assessment를 측정해서 공식에 대입하게 되면 질병 활성도 정도를 판가름할 수 있게 된다. 질병 활성도는 DAS-28의 점수에 따라 2.6 미만인 경우를 관해라 하고, 3.2 미만인 경우는 low disease activity, 그리고 3.2~5.1인 경우 moderate, 5.1 이상인 경우는 high로 정의하게 된다.

그 외에도 SDAI, CDAI, RAPID3 등과 같은 여러 가지 질병 활성도 측정 도구들이 알려져 있다. 어떤 측정 도구를 이용하든 매 1~3개월마다 질병 활성도를 평가하면서 관해 내지는 낮은 질병 활성도에 도달하도록 치료 전략을 수정하는 것이 무엇보다도 중요하다.

치료

류마티스관절염의 치료에 있어 기본 원칙이 있는데, 첫 번째는 조기 치료이다. 가능한 빠른 시기에 치료를 하면 더 좋은 결과를 보이며, 임상적 관해(clinical remission)의 가능성을 더 높일 수 있다. 둘째는 항류마티스제 사용에 있어 메토트렉세이트가 가장 우선적으로 선택되어야 할 약제로 추천되고 있다. 세 번째는 tight control이다.

류마티스관절염의 치료 목표는 통증 감소, 염증 감소 그리고 관절 손상을 억제뿐만 아니라 관해를 유도해서 정상적인 삶을 영위할 수 있도록 하는 것이다. 그 목적에 따라 류마티스관절염의 약물치료에 흔히 사용되는 약물을 구분하면 비스테로이드 항염제, 글루코코르티코이드, 항류마티스 약물, 생물학적 제제 등이다.

1. 비스테로이드성 항염제(Nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)
비스테로이드성 항염제는 염증과 통증을 조절할 목적으로 사용하게 되지만 류마티스관절염의 진행을 막지는 못하기 때문에 류마티스관절염에서 NSAIDs 단독 투여는 적절한 치료 방법이 아니다. 또한 다양한 동반 질환이 존재할 때 NSAIDs 선택에 주의를 기울일 필요가 있는데, 전통적인 NSAIDs의 경우 COX-1도 같이 억제하기 때문에 소화성 궤양이나 하부 위장관 출혈과 같은 위장관 합병증, 고혈압이나 심근경색증과 같은 심혈관계 합병증, 신기능 이상 등의 부작용을 일으킬 수 있기 때문에 이런 질환을 가지고 있는 환자에서 NSAIDs의 투여는 신중할 필요가 있다. 위장관 부작용을 줄이기 위해 COX-2만을 선택적으로 억제하는 NSAIDs가 많이 사용되고 있는데, 신기능이나 심혈관계 합병증도 함께 줄이는 효과가 있는 것은 아니다.

2. 글루코코르티코이드(Glucocorticoids)
글루코코르티코이드는 빠르게 염증을 감소시키는 데 가장 효과적 약물이지만 가능한 빨리 중단해야 하는 약제이다. 류마티스관절염 환자에서 글루코코르티코이드를 사용할 때 주의할 점을 살펴보면, 항류마티스 약제 없이 단독으로 장기간 사용해서는 안되고, 일반적으로 류마티스관절염에서는 프레드니솔론 10 mg 정도의 용량에서도 충분한 효과를 보이며, 효과가 나타나면 가능한 빨리 감량해야 한다. 또한 항류마티스제가 충분한 효과가 나타나기까지는 1달 이상의 기간이 소요되므로 이 기간 동안 글루코코르티코이드를 병합 사용할 필요가 있다.

글루코코르티코이드의 대표적인 부작용으로는 달덩이 얼굴(moon face), 골다공증, 그리고 골 괴사가 발생하거나 피부가 얇아지고 멍이 쉽게 들 수가 있다. 이외에도, 녹내장이나 백내장. 그리고 두통이나 감정 변화, 불면증 등의 증상, 고혈압이나 이상지질혈증, 그리고 드물지만 근육병증, 건 파열(tendon rupture) 등도 나타날 수 있다.

3. 항류마티스제(Disease modifying anti-rheumatic drugs, DMARDs)
항류마티스제라 하면 화학적으로 어떤 연관성도 없지만 류마티스관절염에서 질병의 악화와 방사선학적 진행을 늦추는 약물을 지칭한다. 최근 생물학적 제제가 개발되면서 류마티스관절염의 치료 패러다임에 엄청난 변화가 있었다.

항류마티스제라 함은 크게 전통적(conventional) 또는 비생물학적(non-biologic) 항류마티스제와 생물학적(biologic) 항류마티스제로 나눌 수 있는데, 전통적 또는 비생물학적 항류마티스제는 메토트렉세이트(methotrexate), 레프루노미드(leflunomide), 하이드록시클로로퀸(hydroxychloroquine), 설파살라진(sulfasalazine) 등이 이에 해당되고, 생물학적 항류마티스제라 함은 TNF-α 억제제, IL-6 수용체 억제제, T 세포 억제제, B 세포 제거제 등이 여기에 포함된다.

비생물학적 항류마티스제의 대표적 약물인 메토트렉세이트는 1주일에 1번 복용하게 되며, 7.5~10 mg weekly 용량으로 시작하고, 임상 경과와 부작용, 순응도를 고려하여 2~4주 간격으로 2.5~5 mg씩 증량하여 15~20 mg까지 사용할 수 있다. 메토트렉세이트는 간독성, 최기성(teratogenicity; 기형 발생), 구내염(stomatitis) 등이 발생할 수 있으며, 구내염과 부작용을 줄이기 위해 엽산을 함께 투여하게 된다. 또한 간질성 폐렴이 있는 경우 메토트렉세이트 사용에 주의해야 하며, 임신에서는 절대 금기이며, 임신을 계획한다면 3개월 전에 중단해야 한다.

레프루노미드는 피리미딘 합성 억제제(pyrimidine synthesis inhibitor)로서 메토트렉세이트와 비슷한 부작용을 보이는데, 특히 이 약물은 최기성이 있으며, 몸에서 장기간 존재하기 때문에 가임기 여성에서는 이 약물의 사용을 피할 것을 추천하다. 설파살라진은 2~3 g/day로 사용하며, 부작용으로 피부 발진이나 소화기 불편감을 호소하기도 한다.

하이드록시클로로퀸은 약한 disease modifying effect를 가지고 있어서 나쁜 예후 인자를 가지는 경우 단독으로 사용하지는 않는 약물이다. 이 약물은 특별한 부작용은 없지만 망막병증(retinopathy)이 발생하면 비가역적이므로 망막 검사를 주기적으로 시행해야 한다. 타크로리무스(tacrolimus)도 전통적인 항류마티스제에 효과 없는 경우 메토트렉세이트와 병합해서 사용하면 좋은 효과를 보이는 것으로 알려져 있다.

류마티스관절염의 병태생리가 밝혀지면서 이를 바탕으로 한 다양한 약물이 개발되었고, 이로 인해 2000년대부터 류마티스관절염 치료의 르네상스 시대가 열리게 되었다. 류마티스관절염의 악화에 중요한 역할을 하는 TNF-α, IL-6를 표적으로 하는 생물학적 제제들이 개발되었고, 또한 T 세포의 활성화를 억제하는 T 세포 이차신호 억제제, 자가항체 생산이나 항원 의존적 세포독성을 방해하기 위해 B 세포를 제거하는 약물이 개발되어 현재 임상에서 사용 중이며, 좋은 치료 결과를 보이고 있다.

<Table 2>는 현재 사용 중인 생물학적 제제의 특징을 정리한 것이다. 이런 약물들의 부작용으로 주입반응(infusion reaction)이나 주사 부위의 통증이나 발적, 가려움, 두드러기 등이 발생할 수 있다. 또한, 감염, 악성 종양, 자가면역질환, 탈수질환, 심부전, 범혈구감소증 등이 발생할 수 있다. 특히 TNF-α는 육아종 형성에 중요한 역할을 하기 때문에 TNF-α 억제제를 사용하게 되면 결핵 발생의 위험도가 증가하므로 TNF-α억제제를 사용하기 전에 반드시 잠복결핵 여부를 확인하여야 한다.

마지막으로 세포 내에서 염증이 발생하는 경로를 억제하는 약물인 토파시티닙(tofacitinib)은 생물학적 제제에 불응성인 경우 사용할 수 있는 2차 약제로서 최근 보험 급여를 받았다. 이 약물의 특징은 단독 투여로도 충분한 효과를 보이며, 생물학적 제제는 피하 또는 정맥 주사인데 반해 이 약물은 경구제라는 특징이 있다.

결론

기본적으로는 류마티스관절염 진단 후 가능한 빨리 약물치료를 시작하며, 완전 관해나 낮은 질병 활성도를 목표로 치료하는 것을 치료 원칙으로 제시하고 있다. 약물을 시작할 때는 항류마티스제의 병합 치료보다 단독 치료를 우선 시작하고, 이때 선호되는 항류마티스제로 메토트렉세이트를 추천하고 있다. 항류마티스제 치료에도 불구하고 중증도 이상의 질병 활성도를 보이는 경우, 항류마티스제의 단독 치료보다는 항류마티스제 병합 치료나 TNF-α 억제제와 같은 생물학적 제제 사용을 권고하고 있다. TNF-α억제제에 반응이 없는 경우 TNF-α를 표적으로 하지 않는 다른 기전의 생물학적 제제를 사용할 수 있으며, 그럼에도 반응이 없는 경우 토파시티닙을 사용해 볼 수 있다. 또한 치료 중임에도 불구하고 갑자기 악화되거나 중증도 이상의 활성도를 보이는 경우 10 mg 미만의 글루코코르티코이드를 가능한 짧게 사용할 것을 권고하였다.

2000년대 이후에 류마티스관절염의 병태생리가 밝혀지면서 항-CCP 항체와 같은 진단적 생물학적 지표가 발견되고 더불어 생물학적 제제가 개발되면서 치료 패러다임에 많은 변화가 있었다. 현재도 다양한 표적에 대한 새로운 치료제가 개발되고 있고 향후에도 진단이나 치료적인 면에서 많은 변화가 있을 것으로 생각된다.

출처: 디아트리트 VOL. 16 NO. 1 (p6222-6226)