라파티닙, 전이성유방암 진행 두배 억제

GSK, 저분자 이중 키나아제 억제제 관련 임상자료 발표

글락소스미스클라인(GSK)은 2일 저분자 이중 키나아제 억제제 라파티닙(성분명: 라파니닙 디토실레이트)의 대규모 주요 무작위 3상 임상시험의 최신 결과를 발표했다.
 
이번 연구는 트라스투주맙(제품명: 허셉틴) 및 다른 암 치료제로 치료받은 후 질병이 진행된 난치의 진행성 혹은 전이성 ErbB2 양성 유방암에 걸린 여성들을 라파티닙과 카페시타빈(제품명: 젤로다) 병용 치료군과 카페시타빈 단독 치료군으로 나누어 질병이 진행되기까지의 시간을 측정한 것으로, 카페시타빈 단독 치료군이 19.7주(4.5달)이었던데 대해 병용치료제군은 36.9주(8.5달)로 거의 두 배가 연장된 것으로 나타났다.
 
GSK는 지난 4월 독립적 자료모니터링 위원회(IDMC)의 만장일치 권고에 따라 연구 등록을 중단했다. 중단 사유는 이 연구가 질병이 진행되기까지의 시간과 관련된 일차 유효평가변수를 달성하고 선결 중단 범주를 초과했기 때문이다.
 
라파티닙은 연구중인 약물로 현재 아직 어떤 나라의 허가당국에서도 판매승인을 받지 않았다.
 
이번 결과와 함께 라파티닙과 관련된 다른 주요 연구들이 지난 2일 조지아주 애틀란타에서 개최되고 있는 미국임상종양학회(ASCO) 연례회의에서 발표됐다.
 
GSK는 2006년 하반기에 미국과 유럽에서 라파티닙에 대한 신약승인신청서를 제출할 예정이다.
 
펜실베니아 피츠버그에 위치한 앨러게이니 종합병원의 유방암 종양학과 원장이자 이번 연구의 수석 연구원 찰스 게이어 박사는, “ErbB2 양성 유방암은 트라스투주맙으로 치료받고 있거나 치료를 마친 후에도 결국에는 진행이 될 수 있으므로, 다른 방법을 통해 ErbB2의 작용을 성공적으로 차단할 수 있는 효과적인 대체 치료제가 필요하다,” 며 “이번 연구결과는 트라스투주맙이 질병 관리에 더 이상 도움이 되지 않는 것으로 나타날 경우, 라파티닙이 대체 치료제가 될 수 있음을 나타낸다.”고 말했다.
 
라파티닙은 경구 투여하는 저분자로, ErbB1 수용체 및 ErbB2 수용체의 타이로신 키나아제를 억제한다. ErbB1 과 ErbB2의 자극은 세포 증식 및 종양의 진행, 침투, 전이와 관련된 여러 과정들과 연관되며, 여러 종류의 인간 종양들에서 이 두 수용체의 과발현이 보고되고 있으며, 이는 좋지 않은 예후 및 전반적인 생존율 감소와도 연관된다.
 
GSK의 종양치료제개발센터 부사장 파올로 파오레티 박사는 “이번 연구결과는 타이커브가 진행성 유방암에 걸린 여성들에게 필수적인 치료요법으로서 중대한 가능성을 갖는다” 며 “전세계적으로, 매년1백만 명 이상의 여성들이 유방암으로 진단받고 있으며, 이는 암과 관련된 사망의 주요 원인이 되고 있다. ASCO에서 발표된 내용은 암이 언젠가는 만성질환이 될 것이라는 희망과 함께 암에 걸린 여성들의 치료 패러다임을 바꾸기 위해 GSK가 지속적인 노력을 하고 있음을 보여주고 있다.”고 말했다.
 
다국가, 다기관, 공개표지 연구(EGF 100151)에서는 ErbB2 과발현으로 인한 진행성 또는 전이성 유방암 환자로서, 트라스투주맙과 다른 암 치료제들로 치료받은 후 질병이 진행된 392명의 환자들이 참여했다. 중간 분석에는 321명의 환자들이 포함되었다. (160명은 라파티닙-카페시타빈 병용치료군으로, 그리고 161명은 카페시타빈 단독치료군으로 배정).
 
치료를 중단하게 했던 이상반응은 라파티닙-카페시타빈 병용치료군(14%)과 카페시타빈 단독치료군(11%)에서 전반적인 이상반응들로서 서로 유사했다. 라파티닙-카페시타빈 병용치료군에서의 이상반응에는 설사, 수족증후군 및 발진이 있었다. 심전도를 통해 관찰된 심장의 강도를 측정하는 좌심실 분출율(LVEF)에서는 20% 이상의 무증상 상대적 감소가 병용치료군 환자의 2.5%에서 발생했으며 카페시타빈 단독치료군상에서는 환자의 1% 미만이 발생했다. 모든 환자들이 정상 LVEF를 회복했다.
 
지난 4일에 발표된 또 다른 초록에서는 라파티닙으로 치료받은 환자들에서 심장질환의 발생이 낮은 것으로 나타났다. 현재까지 모든 임상연구에서 타이커브로 치료받은 여성들의 심장 기능을 분석한 결과 라파티닙을 투여받은 2,812명의 여성들 중 37명(1.3%)이 LVEF의 감소를 경험한 것으로 나타났다(33건은 무증상이었으며 4건은 증상이 나타났다.)
  
유방암으로 인한 뇌전이시 타이커브의 효능
 
ErbB2 과발현 및 전이성 유방암에 걸린 여성의 3분의 1이 중추신경계(CNS) 나 뇌 전이로 발전됨에 따라, 뇌 전이의 치료는 의학적으로 아직 해결되고 있지 못한 중대한 영역이다.
 
질병이 일단 이 단계로 진행되면, 약 20%가 진단 후 생존기간 평균 1년으로, 전반적인 질병 예후가 좋지 못하다. EGF100151 연구(Late-breaking Abstract)의 추가적인 분석에서는 라파티닙이 뇌 전이의 발생을 줄이는 역할을 할 것이라고 예상하고 있다. 실제로, 중간 분석에서는, 라파티닙-카페시타빈 병용치료군에서 단 4명의 환자들만이 CNS 재발을 경험한데 비해, 카페시타빈 단독치료군에서는 11명이 CNS 재발을 경험한 것으로 나타났다.
 
2일 ASCO에서 발표된 또 다른 연구에서는 타이커브가 유방암에 의한 뇌 전이 치료에도 효과가 있을 것임을 나타내는 사전 근거를 제공하고 있다. 이 2상 임상시험은 노스 캐롤라이나 대학교 다나-파버/하버드 암센터와 조지타운 대학교 연구자들에 의해 시행되었으며, 미국립암센터의 암치료제 평가프로그램(CTEP)으로부터 후원을 받았다. 이 연구에서는 트라스투주맙으로 치료받는 동안 중추신경계 전이를 일으킨 39명의 ErbB2 양성 유방암 환자들에서의 라파티닙의 효능을 평가했다.
 
초록에서 보고된 바와 같이, 두 명의 환자가 고형 암종을 측정하는 RECIST로 측정했을 때 부분 관해를 나타냈다. 추가적으로 5명의 환자들은 16주 이상의 기간 동안 질병이 불변이었다. 보다 정밀한 3차원 종양 용적 측정기 분석이 20명의 환자들을 대상으로 실행되었다. 이들 중 8명(40%)은 중추신경계 병변에서 용적상의 감소를 보였는데, 5명은 30% 이상의 용적 감소를 보였고, 나머지 3명은 15-30%의 용적 감소를 보였다.
 
이 연구는 비록 RECIST로 측정했을 때 가정했던 정도의 효과를 보여주지는 못했지만, 라파티닙이 중추신경계에 침투할 수 있다는 것을 나타내는 사전 임상 효과의 근거는 충분하다고 결론짓고 있다. 라파티닙의 가장 흔한 부작용은 설사(3급, 21%), 피로(3급, 16%), 그리고 발진(3급, 5%)였다.
 
CTEP의 고무적인 연구결과에 따라 GSK는 현재 GSK에서 용적측정기인 MRI(자기공명영상장치)를 이용하여 뇌의 병변을 모니터링 함으로써 뇌 전이에 있어서의 라파티닙의 단독요법의 효과를 평가하는 대규모의 다국가 무작위 2상 임상시험을 진행하고 있다.
 
2일 ASCO에서 발표된 또 다른 연구는 재발성 혹은 난치성 IBC 환자들에서 라파티닙의 단독 요법을 평가했다. 이 연구에서는 57명의 환자들이 두 군 중 하나에 배정되었다. 첫 번째 군은 ErbB2 과발현 군이고 두 번째 군은 ErbB2 비과발현군이었다. 두 군은 매일 라파티닙으로 치료받았다. 발표된 분석자료에 따르면 ErbB2 과발현 환자군의 62%가 타이커브에 임상적으로 반응했다.(24명 중 15명)
 
이 연구에서 일반적으로 타이커브의 내약성은 뛰어났으며, 라파티닙과 관련된 부작용의 대부분은 1/2등급의 피부 및 소화기계와 관련된 것이었다.
 
타이커브 사용확대 프로그램
타이커브는 아직 연구중인 약물이고 어떤 허가당국에서도 판매승인을 받지 않았지만, GSK는 현 개발 프로그램 단계에서 의사들이 지금까지의 임상근거에 기초하여 라파티닙을 특정 환자들에게 사용할 것을 고려해보고 싶어한다는 점을 잘 알고 있다.
 
이에 따라 GSK는 FDA와의 논의 및 동의를 거친 후, 2일 라파티닙을 카페시타빈과 병용한 전세계적인 사용확대 프로그램(EAP, Expanded Access Program)을 진행할 예정임을 발표했다.
 
라파티닙에 관하여
라파티닙은 유방암 및 기타 고형암 치료제로 경구 투여하며, GSK에서 개발하고 있다.
 
GSK는 타이커브에 반응하는 환자들을 보다 잘 찾아내기 위해 약물생체반응학을 포함한 최신기술을 사용하고 있다. GSK는 2006년 하반기에 미국과 유럽에서 신약승인신청서를 제출할 예정이다. 이 물질은 이미 ErbB2 과발현이면서 이전에 치료에 실패한 경험이 있는 여성들의 난치성의 중증 혹은 전이성 유방암 치료제로서 FDA의 신속심사 승인을 받은 바 있다.  
강희종 기자([e-mail])
2006-06-05