RAAS system in Chronic Kidney Disease

              

이강욱충남대학교병원 신장내과      


 
Renin-angiotensin-aldosterone system(RAAS)은 신장질환을 비롯하여 고혈압, 심근비대와 심근경색 등 심혈관계 질환의 병태생리에 중요한 역할을 담당하고 있습니다. RAAS의 핵심물질은 angiotensin II(AII)이며 혈류역동학적 작용 이외에 proinflammatory effect, 다양한 endocrine, autocrine 그리고 paracrine effect들이 알려지면서 RAAS의 활성화는 신장질환의 진행에 있어서 가장 중요한 요인들 중의 하나로 밝혀졌습니다. 전신적인 RAAS와는 별도로 신장을 비롯한 주요 장기에 국소적 RAS가 존재하고 질환의 진행과 밀접한 관련이 있다고 합니다. 그리고 적절한 혈압조절과 더불어 이러한 RAAS의 억제는 신장조직손상을 억제하는 가장 중요하고 기본적인 치료방법으로 연구되고 있습니다.
 


Renin-angiotensin-aldosterone system 의 구성 및 작용
Glycoprotein의 일종인 angiotensinogen 은 간에서 생성되어 순환혈류내로 분비되고 신장의 juxtaglomerular cell(JG cell)에서 분비되는 aspartyl protease renin에 의해 angiotensin I(AI)으로 분해됩니다. 이 펩타이드는 비활성이고 혈관 내피세포에서 형성되어 이곳에 부착되어 있는 angiotensin converting enzyme(ACE)에 의해 활성물질인 angiotensin II(AII)로 다시 분해됩니다. 이러한 AII 는 세포표면에 있는 AT1, AT2 수용체에 결합하여 혈압상승 등 다양한 생리적 반응을 매개합니다. 이러한 비활성 AI 으로부터 AII 의 생성은 ACE가 없이도 다른 경로를 통하여 형성될 수 있다고 알려져 있는데 chymase, cathepsin G, cathepsin A, chymostatin-sensitive AII generated enzyme(CAGE), tissue plasminogen activator(t-PA)와 toin 등 non-renin enzyme을 통하는 우회 경로들입니다(Fig. 1).


 
Angiotensinogen 및 renin
혈청 angiotensinigen은 angiotensin I(AI) 의 재료로서 간은 angiotensinogen mRNA 및 단백합성이 일어나는 주된 장기입니다. 그러나 중추신경계, 신장 및 심장, 혈관, 부신, 혈관조직과 백혈구에서도 angiotensinogen mRNA 가 발견되는데 국소적 RAAS 의 존재를 시사하는 결과입니다. 신장에서는 신피질부위의 근위세뇨관에 가장 많고 사구체에서도 mRNA 발견된다고 합니다. Renin 은 사구체 granular juxtaglomerular cell(JG cell)에서 주로 생성되고 저장되지만 submandibular gland, 간, 뇌, 전립선, 고환, 난소, 비장, 폐, 뇌하수체 및 흉선에서도 생성되며 Circulating renin 은  대부분 신장에서 생성된 것입니다. Renin 의 주 작용은 angiotensinogen 의 leucine-valine 결합을 끊어 angiotensin I 을 생성하는 것입니다.
 

Angiotensin converting enzyme(ACE)
ACE 는 zinc를 포함하는 dipeptidyl carboxypeptidase 로 AI 으로부터 AII 를 생성합니다. 주된 ACE 의 생산부위는 pulmonary vasculature 이고 Renin과 달리 ACE 는 다른 작은 peptide 들인 enkephaline, substance P, leuteinizing hormone-releasing hormone)도 cleave 할 수 있습니다. 또한 ACE는 bradykinin을 불활성 fragment 로 분해합니다. ACE 억제제(ACEi)투여시 bradykinin 등의 혈중 농도가 증가하게 되고 ACE 는 plasma와 pulmonary endothelium 그리고 신장을 포함하는 vascular bed 들에 많이 분포합니다. 다양한 많은 조직에서 ACE가 생성될 수 있으나 혈관 내피세포로부터 생성되는 ACE가 혈압조절에 중요한 역할을 담당할 것으로 생각됩니다.
 

Angiotensin II receptors
AII 는  AT1 및 AT2 수용체와 반응합니다. AII 의 혈관수축, 알도스테론 분비, 세포성장 및 교감신경전달자극 등 일반적으로 알려진 작용들은 AT1 수용체를 통해서 일어나고, AT2 를 통한 작용은 antiproliferative effect, apoptosis, differentiation 과 혈관확장작용이 알려져 있습니다. 최근의 연구에 의하면 AII 의 proinflammatory, growth-stimulatory, profibrogenic effect 는 AT1 수용체만을 통해서 일어나는 것이 아니며 AT2 수용체들의 활성화도 이러한 기전에 관여한다고 합니다.
 
1. AT1 수용체
일반적인 항고혈압 약제인 angiotensin receptor inhibitor (ARB)들의 작용부위입니다. AT1 수용체는 AT1A 와 AT1B 로 나누며 AT1A 는 신장, 폐, 간 그리고 혈관평활근에 분포하고, AT1B 수용체들은 부신 및 뇌하수체 전엽에 분포합니다.
AII 는 통상적인 항고혈압약제인 AT1 수용체 길항제와의 결합부위는 다르며 5가지 고전적인 세포내 신호전달과정을 거친다고 합니다.  AT1 수용체는 신장, 뇌, 부신, 혈관 등에 분포하며, 신장에서는 사구체 메산지움 세포와 간질세포, 그리고 근위세뇨관 상피세포에 주로 분포합니다.  AII 는 혈관 수축작용과 더불어 basic fibroblast growth factor(bFGF), TGF-β1, PDGF 등 신장조직의 섬유화와 관련된 유전자발현과 분비를 촉진시킵니다.
 
2. AT2 수용체
신장내에서 AT2 수용체는 사구체, 근위세뇨관 및 혈관에 분포합니다. AT2 수용체는 태아조직에 많이 분포하여 태아발육에 중요한 역할을 할 것으로 추정됩니다. 또한 AT2 수용체를 통한 AII 의 작용은 혈관확장 및 혈압조절에 있어서 중요한 역할을 할 것으로 생각됩니다. 최근 연구에 의하면 부분신절제 동물모델에서 AT2 수용체 차단제가 신장내 세뇨관간질손상, 세뇨관세포증식, 염증세포침윤 및 단백뇨를 억제하여 신조직 손상에 AT2 수용체를 통한 기전이 일부 작용한다는 보고도 있습니다.
 


Intrarenal renin-angiotensin aldosterone system
 전통적으로 RAAS 는 circulating AII를 표적 장기에 전달하는 내분비계로 생각되었으나 최근의 연구들은 신장내에 angiotensinogen, renin, ACE, AT1, AT2 수용체 등 모든 RAAS 의 요소들을 사구체와 세뇨관등 신장조직내에서 직접생산하고 있다는 사실이 점차 밝혀지게 되었습니다. 최근의 연구들에 의하면 신장내 간질조직, JG cell 그리고 세뇨관세포내에서도 AII 의 생성이 일어날 수 있으며 또한 angiotensinogen, renin, ACE 와 AT1 및 AT2 수용체에 대한 mRNA와 각각에 해당되는 단백질들이 근위세뇨과 상피세포에서 확인되었고 근위세뇨관 내부에 AII 의 농도는 혈청보다 100~1000 배 높다고 합니다. 이처럼 근위세뇨관은 endogenous RAAS을 가지고 있으며 국소적으로 형성된 AII 는 이 부위에 대한 autocrine 또는 paracrine effect를 나타낼 것으로 추정됩니다. 신원의 다른 부위에서의 국소적인 AII 형성에 대한 것은 아직 잘 알려져 있지 않으나 AII 의 AT1 수용체는 신원의 모든 부위와 renomedullary interstitial cell에 분포하고 있는 것으로 알려져 있습니다. 신장질환이 진행하면서 이러한 전신적인 RAAS와 별도로 신장내 국소적인 RAAS 의 활성화가 나타난다고 합니다.
 


Pathophysiologic effects of RAAS in kidney disease
대부분의 진행성 만성 신장질환은 원인에 관계없이 신장실질의 위축 및 섬유화를 보이는 공통적인 조직소견을 보입니다. 사구체는 사구체 모세혈관의 상실과 국소적 세포증식 및 scar formation, 세뇨관의 위축 및 주변 염증세포의 침윤과 섬유화성 병변이 공통적으로 나타나며, 이러한 미만성 섬유화는 세포외간질조직에  많은 콜라겐의 침착과 lipid의 침착 그리고 섬유아세포(fibroblast)의 증가가 동반됩니다. 이러한 일련의  진행에는 AII 에 의한 autcrine, paracrine 및 endocrine effect가 관여합니다. 많은 만성 신장질환에서 ACEi 의 효과는 잘 알려져 있는데 systemic RAS 가 활성화되어 있지는 않은 점으로 미루어 신장질환의 진행에 있어서 국소적 intrarenal RAS 가 이러한 과정에 관여하고 있음을 강력하게 시사합니다.
 
당뇨병, 고혈압 및 사구체 염증성질환은 진행성 신장질환의 중요한 원인들인데 이러한 질환에서 사구체내 변화는 mesangial expansion 및 과량의 세포외간극물질의 누적입니다. 이러한 변화는 사구체모세혈관의 폐쇄와 사구체여과율감소 및 신부전증으로 진행합니다. 사구체내 구성세포는 mesangial cell, capillary endothelial cell 과 epithelial cell 이며 이들은 모두 AII 에 의한 영향을 직ㆍ간접적으로 받고 있습니다.
AII 는 혈류역동학적인(hemodynamic) 작용이외에도 비혈류역동학적인(non-hemodynamic) 작용기전으로 사구체에 손상을 일으키는데,  AII 는 mesangial cell 의 비후 및 증식을 일으키고 이는 AT1 수용체 길항제에 의하여 억제되는 점으로 미루어 주로 AT1 수용체를 통하여 이러한 기전이 일어나는 것으로 생각됩니다. 많은 연구에서 TGF-β1 AII 의 사구체 손상기전은 TGF-β1은 직접적으로 mesangial cell hypertrophy를 일으키고 세포외간극물질의 생성을  촉진시켜 사구체경화증의 진행에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있습니다(Fig. 2).

 
사구체신장질환에 있어서 사구체는 손상이 시작되는 부위지만 전체적인 신장의 기능은 세뇨관간질조직의 손상과 더욱 밀접한 관계가 있습니다. 부분신절제 후 JG apparatus(JGA) 에서의 renin 생성은 억제되지만 신세뇨관에서의 renin 생성이 지속적으로 일어납니다. 세뇨관의 국소적 de Novo RAAS 는 손상에 대한 비특이적인 반응으로 추정되는데 이와 함께 세뇨관의 TGF-β, collagen IV발현도 증가합니다. 이러한 모델에서 ACEi 치료는 JGA 에서의 renin 합성은 다시 증가되면서 세뇨관에서의 renin, AII 협성은 억제된다고 합니다.
 
당뇨병성 신증에서도 전신적인 RAAS 활성화의 증거는 없지만 국소적 RAAS 활성화의 증거는 여러 연구에서 확인되고 있습니다. 특히 근위세뇨관에서의 renin 및 angiotensinogen 의 발현이 증가되어 있음이 확인되었습니다. 당뇨병성 신증 모델에서 전신적인 고혈압이 없이도 사구체 여과압의 증가와 사구체 과여과 현상은 ACEi 치료에 의하여 완화되고 장기적인 치료는 신장조직의 손상을 완화시킬 수 있었습니다. 당뇨병성 신증에서는 RAAS 활성화와 관련되어 TGF-β, RANTES, MCP-1, PDGF, NF-kB 활성화 및 ECM 증가 등이 관련되는 것으로 알려져 있습니다. 최근 대규모 임상연구들에서 type 1, type 2 당뇨병환자들에서 ACEi 및 AT1 수용체길항제의 장기적인 치료가 신장조직손상의 진행 억제작용이 있음이 밝혀졌습니다.


 
만성신장질환에서 RAAS 억제치료
최근 미국신장재단의 K/DOQI권고안에 따르면 당뇨병성 신장질환이나 비당뇨병성 신장질환이나 혈압 목표치 혈압은 130/80 mmHg 미만으로 유지하는 것이 중요하며 이를 위하여 ACEi 또는 Angiotensin II AT1 수용체길항제들이 우선적으로 추천됩니다. 이러한 약제만으로 목표치 혈압에 도달하지 못할 때에는 이뇨제, 칼슘통로 차단제, 베타차단제 등을 함께 병합하여 사용해야 합니다. 신장기능이 감소한 경우 대부분 2~3가지 이상의 혈압약제들을 조합하여 사용해야 하는 경우가 많습니다. 또한 혈압이 높지 않더라도 소변내 protein to creatinine ratio가 200 mg/g 이상이면 만성신질환 진행의 억제를 위하여 이러한 약제들의 사용을 권고하고 있습니다. RAAS의 억제 단계는 renin 단계, ACE 단계, AII 수용체단계 그리고 aldosterone 수용체 단계 등 다양한 단계가 있는데(Fig. 3) 어느 한부분만을 억제할 경우 부경로를 통하여 활성화 되는 등 완벽하게 차단하지 못하는 경우가 있습니다.

 
최근 RAAS 의 보다 효과적인 억제를 위해서는 각 단계의 억제제들을 병합 사용하여 단백뇨 억제효과를 향상시킬 수 있다고 합니다(Fig. 4).

 
신장기능이 감소한 경우 이러한 RAAS 억제제들을 사용할 때에는 고칼륨혈증을 주의해야 하며 이러한 약제사용 후 혈중 크레아티닌 치가 급격하게 상승하지 않는지 모니터링 해야 합니다.





연 제
1. RAAS system in Chronic Kidney Disease : 이강욱 교수(충남대병원 신장내과)
2. Hypertension in Chronic Kidney Disease : 김석영 교수(대전성모병원 신장내과)
3. Proteinurea, Risk factor of Chronic Kidney Disease Progression : 나기량 교수(충남대병원 신장내과)
4. Diabetic Nephropathy : 권순길 교수(충북대병원 신장내과)
5. Role of PPARγ agonist in Chronic Kidney Disease : 장윤경 교수(대전성모병원 신장내과)