[소아과] 새로운 약독화 인플루엔자 생백신 (Live, Attenuated Influenza Vaccine)

손 영 모 전 연세의대 소아과 교수 네이브키즈 연세 소아과 원장 Young Mo Sohn  M.D. & D.M.Sc. Navekids Pediatric Clinic

서 론   2003년 미국 FDA는 새로운 형태의 독감 약독화 생백신(Live, Attenuated Influenza Vaccine, LAIV) 사용을 승인하였다. MedImmune사에서 개발한 약독화 인플루엔자 생백신  FluMistTM 는 기존의 사백신과 동일하게 A형 바이러스주 2개 항원과 B형 바이러스주 1개 항원이 포함되어 있지만  사백신 접종 방법과는 달리 코 점막을 통해 투여하는 방식으로  영하 15도 이하에서 보관하였다가 사용하기 전에  녹여서 분무하도록 되어 있으며 5~49세의 제한된 연령층을 대상으로 작년부터 북미 지역에서 접종되고 있다.     LAIV 바이러스의 특징   세포배양을 통해 안정적으로 약독화 된 A형 , B형 인플루엔자 master donor virus (MDVs, A/Ann Arbour/6/60 and B/Ann Arbor/1/66) 는 점차적으로 온도를 낮춘 환경에서 SPF(specific pathogen free) primary chick kidney cells 계대 배양을 거쳐  낮은 온도에 적응되고, 온도에 예민한 (cold-adapted, temperature-sensitive), 약독화된 바이러스의  특징을 갖고 있으며  ca, ts 와 att 의 표현형으로 나타낸다. LAIV 백신 바이러스는 이러한 성격을 갖고 있는  MDVs 에다가 현재 유행하는 야생주 인플루엔자 바이러스의  hemagglutinin (HA) and neuraminidase (NA) 표면 항원의 유전자를 재조합 시켜 만든  변종 백신 바이러스주로 현재 유행하는 독감 바이러스의 HA, NA 표면 항원을 갖고 있으면서 낮은 온도에서만 효율적으로 생존하고 증폭된다는 특징을 동시에 갖고 있다.   아직 ca, ts 와 att 에 관여하는 6개의 non-glycoprotein MDV 유전자의 서열이 모두 정확히 파악되지는 않고 있지만  최소한 3개의A형 MDV internal gene 과 2개의 B형 MDV internal gene이 ts 의특성에 관여하는 것으로 밝혀졌다. FluMist 백신에 포함된 3종류의 독감 백신 바이러스는 ca, ts 와 att 표현형에 관여하는 non-glycoprotien 6개의 internal gene segment를 포함하고 있으며 2개의 gene은 그해에 유행되는 독감 바이러스의 surface glycoprotein, hemaggulutinin (HA), neuraminidase (NA)를 encoding하는 gene segment를 포함하고 있다.  LAIV 바이러스는 인체에 감염되어도 거의 증상이 나타나지 않으며 nasopharyngeal epithelial cells에서 일차 증식된다.   온도에 매우 민감하여 섭씨 38~39도의 온도에서는  생존하지 못하므로 인체의 하부 기도내에서는 증식하지 않는다. 반면 섭씨 25도에서는 효율적으로 증식하는 성격을 지니고 있는데 이러한 특징은 야생주 인플루엔자  바이러스에서는 볼 수 없는 유전적 특성이다. 그러므로 LAIV 바이러스는 인체내의 하기도 보다 온도가 낮은 비강내의 코 점막내에서만 생존이 가능하고 온도가 상대적으로 높은 기관지내 폐에서는 생존하지 못한다. 이러한 특징으로  LAIV는 기존의 사백신과는 달리 인플루엔자 바이러스의 중화에 필요한  HA, NA 표면 항원을 코점막을 통해 직접 인체 면역 시스템에 전달하는 매개체로 이용할 수 있다.   이러한 특징들은 동물 실험에서 증명되었으며 비강내 분무로 충분한 방어면역이 생성되며 하기도에서는 바이러스가 효율적으로 증식되지 않는 것으로 밝혀졌다.  LAIV 백신에 대한 방어면역 기전은 아직 완전히 밝혀지지는 않았지만 혈청 중화항체 뿐만아니라 비점막의 secretory antibody 가 관여되는 것으로 믿어진다. 실험실에서 측정된 결과에 의하면 혈청 중화항체나 비점막 secretory antibody 어느 것도 단독으로 방어면역 효과와 밀접하게 관련성이 있어보이지는 않는다.     LAIV 바이러스의 유전적 안정성   임상시험에서 연구된 백신 접종자에서 검출된 LAIV 바이러스의 형질은 안정적으로 나타났다. 접종 2주 후에 인후부와 비강 swab culture에서 검출된 바이러스의 유전자 분석 결과에 의하면 백신 접종자에서 검출된 모든 LAIV 바이러스는 유전적으로 동일하며  cold-adapted, temperature-sensitive한 형질을 유지하고 있었다.     LAIV 바이러스의 전파 가능성   5~17세 소아 100명과 18~49세 성인 300명을 대상으로 실시된 LAIV 백신의  면역원성에 대한 연구 결과에 의하면,  소아나 성인 모두 LAIV 백신을 투여 받은 후  2일 후 부터는 백신 바이러스를 배출하였으나 바이러스 titer는 독감에 걸렸을 때 야생주 인플루엔자 바이라스의 titer 보다는 현저히 낮았다. 백신 접종 후 분비되는 바이러스는 titer가 낮아 백신 바이러스의 전염을 확산 시킬 정도는 아니지만 드물게 비접종자에게도 감염이 일어났다.    8~30개월 소아를 대상으로  98명에게는 LAIV 백신을 접종하고 99명에게는  위약 백신을 접종한  연구에 의하면 백신 접종아 80%에서 평균 7.6일 이내에 한 종류 이상의 백신 바이러스가 검출 되었으며 B형 인플루엔자 바이러스가 위약 접종 소아에서 분리되었다.   위약 접종아에서 분리된  B형 인플루엔자 바이러스는  cold-adapted, temperature-sensitive, attenuated phenotype으로 확인되었으며 바이러스가 분리된 비접종아는 백신을 접종한 소아에서 나타난 것과 같은 백신 접종 후 증상 같은 것은 관찰 되지 않았다. LAIV 백신을 접종한 소아들과 밀접한 접촉이 있는 경우 1명의 접종아가 백신 바이러스를 확산시킬 확률은  0.58%~2.4% 로 나타났다     소아에서의 LAIV 백신 효능과 효과   3가 LAIV 백신의 방어효능을 확인하기 위하여 2년간 15~71개월의 건강한 소아 1,602명을 대상으로  무작위 이중맹검 위약-대조 임상시험이 실시되었으며  세포배양으로 확인된 독감환자를 대상으로 하였다.   조사 첫해에  60~71개월의 소아 312명을 대상으로 무작위 2:1 (백신:위약군)로 배정하여 접종하였다. 이중 238명 (접종163명, 위약 75명)은 2회 접종하였으며,  74명(접종 54명 위약 20명)은 1회 접종하였다.  두 번째 해에는 60~84개월의 소아 544명(접종 375명, 위약 169명)이 1회 접종 되었으며 이중에는 첫해에서 계속 추적된 소아가 포함되었다.    세포배양검사로 확진된 모든 독감 환아는 기침, 콧물, 인두통을 경험하였고 이중 68%는 발열, 68%는  병원치료를 하였으며 74%는 학교에 결석하였다.  첫해 독감 유행 시즌에는 유행 인플루엔자 바이러스주가 백신주와 일치하였다.  2회 접종한 60~71개월 연령군 238명중 FluMist 접종군(n=161)과 placebo 접종군(n=75)에서  배양검사로 확진된 독감 발생은 3명과 11명으로 FluMist 백신의 방어효능은 87.4% (95% CI: 59.4, 97.9)였다 (Table1).   60~71개월의 연령 군중 1회 접종을 한 74명을 대상으로한 조사에의하면  FluMist 접종군(n=54)과 placebo 접종군(n=20)에서는 0명과 3명의 독감 환자가 발생해 방어효능은 100.0% (95% CI: 47.0, 100)였다.    두번째 해에는 유행한 독감 바이러스는 A/Sydney/05/97 (H3N2) 은 H3N2 항원이 백신주  A/Wuhan/359/95 (H3N2) 와 일치하지 않았다. 첫해의 임상시험에 참여한 소아 중 85%가 두번째 해에 계속 참가 하였으며 두번째 해에 1회 접종하고 참여한 한 소아를 포함하여 모두 60~84개월의 소아 544명(접종 375명, 위약 169명)에 대한 방어효능 결과는 항원 불일치 여부와 상관없이 86.9% (95% CI: 70.8, 94.1)였다(Table 1). 나이와 관련하지 않고 모든 참가들을 대상으로 한 2년간 추적 결과를 통합하면 세포배양으로 확인된 독감환자 발생으로 측정한  예방 효능은 92%였다.   이밖에 열을 동반한 중이염이 27%에서 감소되었고 항생제를 사용한 중이염 빈도도 28%가 감소 하였다. LAIV를 접종하였지만 유행하는 독감 바이러스에 걸린 경우에 중이염과 발열 빈도가 낮았다.     성인에서의 LAIV 백신 효능과 효과   1997~98년 독감 유행 시즌에 18~64세 성인 4,561명을  대상으로 무작위 이중맹검 위약-대조 임상시험이 실시되었는데  이해에는 유행 독감 바이러스주 A(H3N2)가 백신주와 일치하지 않았다. 성인에서의 조사는 방어효능 이외에 독감을 앓는 기간, 결근일수, 의료기관 방문 횟수, 약물복용 등에 대한 여러 종류의 결과 변수를 관찰하였으며 실험실 바이러스 검사에 의한 진단 기준을 사용하지는 않았다.    독감유행시기에 백신 접종군과 위약 대조군을 비교하였더니 이중 18~49세 성인 3,637명(백신 접종 2,411명, 위약 1,226명) 중 백신 접종 군과 위약 대조군 사이의 모든 종류의 발열 빈도에서는 두 군간의 의미있는 차이가 없었으나, 고열과 상기도 감염의 빈도는  각각 19.5% (95% CI: 3.0,33.2)  23.7% (95% CI: 6.7, 37.5)로 접종군에서 의미있게  감소하였다(Table 2).   이외에 백신 접종군이 위약대조군보다 독감을 앓는 기간, 결근일수, 의료기관 방문 횟수, 약물복용 횟수 등이  결근감소는  27%, 병원방문은 18%~37%, 항생제 복용은 41%~ 45%에서 감소하였다. 성인을 대상으로한 다른 무작위 이중맹검 위약-대조 임상시험(LAIV 접종 29명, 사백신 접종 32명, 위약접종 31명)에서는 실험실 진단을 대상으로 하였는데 LAVI 백신은 85% 사백신은 71%로 나타났다       LAIV 접종 대상과 시기   LAIV는 5~49세의 건강한 사람으로 독감 예방접종을 원하면 접종하며 고위험군을 대상으로는 접종하지 않는다.   LAIV의 장점으로는 사백신과는 달리 비강내 점막을 통해 바이러스가 투여되기 때문에 광범위한 점막 면역과 함께 전신적인 면역 반응을 유도 할 수 있으며 비강내 분무를 통한 접종방법이 근육접종하는 사백신 보다 용이하다는 점을 들 수 있다.   5~8세의 소아로 과거에 한번도 독감백신을 접종한 적이 없는 경우 6~10주 간격으로 2회 접종하여야 한다. 그러나 과거에 사백신이나 LAIV를 접종한 경우는 1회 접종한다.  9~49세는 백신 접종 여부와 관련 없이 1회 접종한다. LAIV는 경한 설사나 미열이 동반된 상기도 감염 시에도 접종 할 수 있으나 만일 코점막의 충혈이 심하다고 판단되는 경우 백신의 충분한 효과적 투여를 방해하기 때문에 연기하고 코 점막의 증상이 완화된 다음에 투여한다.    LAIV는 독감에 의한 합병증이 예상되는 고위험군을 대상으로 하지 않으므로 고위험군을 대상으로하는 사백신 접종 시기에서와 같이 엄격하지는 않지만 통상 10월과 11월에 접종하는 것이 좋다. 가능하면 백신이 출시되면 곧 접종하는 것이 필요하다. 특히 5~8세의 소아로 생전 처음 독감 백신을 접종하는 경우에는 LAIV를 2회 접종하여야 하기 때문에 10월 이전에 접종하여야만 6~10주후에 2번째 접종을 하여 독감 유행 시즌 이전에 면역 획득이 효과적으로 가능하다(Table 3).       LAIV 접종 방법   LAIV는 비강 점막에 백신을 분사한다. 백신은 반드시 영하 15도 이하에서 보관하며 접종전에 녹여서 사용한다.  LAIV 는 prefilled single-use sprayer 로  0.5ml의 용액이 충전되어 있으며 한쪽 비강에 0.25ml 씩 분사하도록 되어 있다.  분사시 접종자는 upright position 자세에서 코구멍을 통해 비강에 분사하며 분사 후 재채기를 하여도 다시  분사하지 않는다.   LAIV 와 다른 백신과의 동시투여에 대해서는 아직 연구된 자료가 없으며 미국 소아과학회에서도 동시투여에 대해서는 신중한 견해로 사백신의 경우 생백신에 대한 면역반응에 간섭을 하지 않으나 같은 생백신을 동시에 투여하는 경우 면역원성이나 부작용에 대한 연구 자료가 확인되지 않는 한  4주 정도의 간격을 두고 투여하도록 권장하고 있다(Fig. 1).     LAIV 접종 부작용   FDA 승인을 위하여 안전성에 대한 20개의 전임상 자료가 검토되었다. 약 2만명 이상에게 28,000 도즈가 접종되었다. 이중 4,000명 이상의 5세~17세의 소집단과 2,000명 이상의 18세~49세 성인 소집단을 대상으로한 무작위, 맹검 위약대조군 조사에 의하면 인플루엔자 백신 바이러스가 일으킬 부작용으로 페렴, 기관지염, 모세기관지염, 뇌염 등의 발생을 조사하였으나 위약 대조군과 의미있는 차이가 발견되지 않았다.    소아에서 조사된 백신 접종군에서 위약 접종군 보다 콧물(20~75%), 두통(2~ 46%), 열(0~26%), 구토(3~13%), 복통(2%), 몸살(0~21%) 빈도가 많았으며 첫 접종에서 흔히 나타났다. 모든 증상들은 특별한 조치 없이 저절로 회복되었다 (Table 5).    성인을 대상으로 한 조사에서는 콧물과 코막힘(28~78%), 두통(16~44%), 인두통(15~27%)에 백신 접종 군에서 더 많이 발생하였다.    아직 충분한 자료가 없지만 독감으로인한 심한 합병증이 예상되는 면역기능 저하자나, 만성 폐질환을 앓고 있는 천식, cystic fibrosis, COPD 환자, 65세의 노인들은 LAIV 백신에 의해 예상치 않은 부작용의 위험성 때문에 사백신을 접종하여야 한다.  5~17세의 건강한 소아와 18~49세의 건강한 성인을 대상으로 조사한 심각한 부작용 발생 여부에 대한 조사에서는 1% 미만에서 발생하였으나 좀더 많은 조사가 필요하다(Table 6).     LAIV 접종 주의 사항   LAIV 백신을 접종 한 후 백신 바이러스에 의한 면역 저하자의 감염을 주의하여야 한다. 특히 집안에 면역 저하자가 있는 경우 접종 후 21일간은 밀접한 접촉을 피한다.  특히 소아나 청소년들 중 아스피린 투여를 받고 있는 경우  LAIV 접종을 피한다.   항 바이러스제를 투여 받고 있는 경우 LAIV 접종 48시간 전에 항바이러스 제의 투여를 중단하며 접종 후에도 2주간 중단한다. 다른 백신과의 동시 접종에 대한 평가 자료가 없으므로 다른 생백신과의 동시 접종을 하지 않는다. 생백신의 경우 4주, 사백신의 경우 2주 간격을 두고 접종한다. 태아에 대한 영향에 대하여 연구되지 않아 임신부에 접종하지 않는다. 60개월 미만의 소아와 65세 이상의 노인을 대상으로한 충분한 안전성이나 유효성 자료가 확보되지 않아 접종하지 않는다.     결 론   2004년 6월 현재 약독화 독감 생백신이 아직 국내에 시판되지는 않고있으나 2003년에 일부 대학병원에서 24개월 미만의 소아를 대상으로 임상시험이 진행된바 있으며 국내 제약회사가 Flumist를 개발한 미국 MedImmune사와 국내 공급계약을 맺고 올해 안에 국내에 공급할 것으로 알려져 있다.   관련 업계에 의하면 Flumist가 앞으로 수년내에 세계시장에서 연간 15억달러의 매출을 예상하고 있으며 국내에서는 연간 3백억원 규모인 국내 독감백신 시장의 상당 부분을 차지할 것이며 향후 5년안에 연간 6백억원 이상의 매출을 전망한다고 한다. 그러나 Flumist가 아직 4세 이하 소아 특히 24개월 미만의 영유아에서 안전성이 확인되지 않았으며 독감 고위험군, 면역저하자, 50세 이상의 성인 등이 접종에 제외되고 있다는 상황 등은 향후 개선 되어야 할 점들이다.   [출처 : DiaTreat Vol.4 No.3]