[정신과] 양극성 장애(조울병)의 진단과 치료

김 광 수 가톨릭대 의대 여의도성모병원 정신과 Kwang-soo Kim, M. D.  Dept. of Psychiatry,  St. Mary’s Hospital, the Catholic University of Korea College of Medicine

양극성 장애의 진단   양극성 장애는 유병률이 약 1%로 비교적 흔하며, 치료비 예측 연구에 의하면 초발 조증환자의 경우 11,720 달러, 만성적인 경과를 보이는 치료 불응성 환자의 경우에는   624,785 달러의 비용이 평생 치료비로 소요된다고 보고되는 등 개인 및 사회에 막대한 어려움을 주는 질환이므로 이 장애의 정확한 진단과 적절한 치료는 필수적이다.   개념적으로 보았을 때 양극성 장애의 진단은 질병 경과의 초반부에는 구별하기 어렵고, 정확하지 못한 정보, 불충분한 자료, 부적절한 진단기준의 사용, 같은 질환이라도 다양한 경과를 밟을 수 있고, 동반된 다른 의학적 상태가 증상에 변화를 줄 수 있기 때문에 진단적 변동이 가능할 수 있다. 이상적으로는 양극성 장애 진단이 한번 내려지면 시간의 경과에 따라 진단이 변하지 않아야 하지만, 다음과 같은 이유로 인해서 진단이 변할 수 있는 바, 이를 조금 더 자세히 기술하고자 한다. 첫째, 양극성 장애의 진단이 원인에 의한 진단이 아니고 현상학적인 증상에 의한 진단이기 때문에 다른 질병의 증상과 중첩되면서 시간의 경과에 따라 변할 수 있고, 둘째, 동반된 다른 상태가 질병의 임상양상이나 경과를 변화시킬 수 있으며, 셋째, 각각 관찰한 사람에 따라서 결론이 서로 일치하지 않을 수 있고, 넷째, 민족, 성별, 사회경제적 요인에 따라서 질병의 경과, 환자가 보이는 증상, 혹은 의사의 인식 등이 양극성 장애와 다른 정신질환의 경계를 흐리게 할 수 있다.     초기 평가에서  자세한 정신과적, 내과적 과거력과 철저한 이학적, 신경학적검사, 정신상태검사와 실험실 검사를 시행해야 한다. 기본적인 실험실검사는 전혈구검사, 혈액전해질, 혈당, 간, 신장, 갑상선기능 검사를 포함한다. 갑상선기능저하증 등을 포함한 갑상선기능의 이상은 우울증상, 급속순환(rapid cycling), 혼합상태(mixed state), 치료에 반응하지 않는 우울증상과 관련 될 수 있다. 또한 환자의 나이, 동반된 정신과적 장애나 증후군, 심리적 스트레스, 내과적 질환의 과거력, 이전의 약물치료 여부와 그에 따른 부작용을 평가해야 한다. 이러한 요인은 환자의 치료에 영향을 미칠 수 있기 때문이다. 또한, 환자가 악화된 가장 흔한 원인을 조사하는 것인데, 내과적 질병, 알코올이나 약물남용, 동반된 정신과적 질환, 부작용, 비순응 등을 반드시 평가해야 한다.   현재 대부분의 정신과 의사들이 사용하고 있는 진단기준인 DSM-IV는 조증 삽화에 대한 독립된 기준을 포함하고 있는데, 그 진단 기준은 최소 1주간 지속되는 비정상적 기분이 존재할 것을 요구한다. 가장 최근 삽화의 증상에 기초하여 단일 조증 삽화와 재발성 삽화의 특정 유형에 따라 제 1형 양극성 장애를 세부적으로 구분하고 있다. 제 1 형 양극성 장애는 양극성 장애 - 질병 경과 동안 일어나는 완전한 조증 증상의 집합으로 알려져 있으며 DSM-IV에 따르면 제 2형 양극성 장애는 질병 경과 중의 우울삽화와 경조증 삽화로 특징지어진다. 그러나 조증 삽화(Table 1)는 완전한 조증 증상군의 진단 기준을 온전히 충족시키지는 않는다.   또한, DSM-IV에서는 명백하게 항우울제 치료(예, 약물치료, 전기경련 요법)로 인한 조증 삽화는 제 1형 양극성 장애가 아님을 특별히 언급하고 있다.   1) 제 1형 양극성 장애, 단일 조증 삽화 DSM-IV에 따르면 제 1형 양극성 장애의 진단 기준을 충족하는 조증 삽화를 최초로 경험한 환자들에게 이 진단을 내린다. 이 기준으로 제 1형 양극성 장애의 우울 삽화를 최초로 경험한 환자를 주요 우울장애 환자와 구별할 수는 없다.   2) 제 1형 양극성 장애, 우울삽화 양극성 장애의 우울삽화 진단은 DSM-IV의 진단 기준에 바탕을 두고 있다.   3) 제 1형 양극성 장애, 재발성 DSM-IV에서는 조증이나 경조증의 명백한 증상없이 적어도 2개월 이상의 시간 간격이 있을 때 각 삽화는 분리된 것으로 간주된다. DSM-IV는 가장 최근 삽화의 증상에 기초하여 반복성 제 1형 양극성 장애 진단을 세분화하였다.   4) 제 2형 양극성 장애 제 2형 양극성 장애의 진단 기준은 특정한 정도, 빈도, 조증 증상의 기간 등에 따라 분류된다. 경조증 삽화의 진단 기준은 제 2형 기분 장애의 기준과 별도로 DSM-IV에 기재되어 있다. 진단 기준은 경조증 삽화를 과도하게 진단내리는 것과 주요 우울장애 환자를 제 2형 양극성 장애로 잘못 진단 내리는 것을 감소시키기 위하여 수립되었다. 임상적으로 정신과 의사들이 수개월이나 수년 동안 만성적으로 우울한 환자들에서 발현되는 경조증과 유쾌(euthymia)를 구별하는 것이 쉽지는 않다. 제 1형 양극성 장애와 같이 항우울제 유발성 경조증 삽화는 제 2형 양극성 장애로 진단 내리지 않는다.   5) 재발성 삽화에 대한 경과분류 DMS-IV는 기분 장애에 대한 세가지의 질병 경과를 특징짓는 진단 기준을 포함하고 있다. with rapid cycling, with seasonal pattern, with or without full interepisode recovery는 반복성의 제 1, 2형 양극성 장애에 적용된다. with postpartum onset은 제 1, 2형 양극성 장애에 적용될 수 있다. 급속 순환성 삽화(rapid cycling)의 제 1형 양극성 장애 환자는 여성인 경우가 많고, 우울 삽화와 경조증 삽화를 경험했던 경우가 많다. 가족적인 유전경향이 있는가 하는 자료는 알려져 있지 않으므로 스트레스나 약물 치료와 같은 외부적인 요인이 병인에 관련되어 있을 것이다. DSM-IV 진단 기준은 12개월 기간 이내에 적어고 4회 이상 삽화를 경험한 경우로 정의하였다.   6) 감별진단 양극성 장애에 정신병적 증상이 동반되는 경우 정신분열병과 감별진단이 어려우므로 양극성장애의 진단은 병의 과거 경과를 자세히 조사하여 진단함이 요구된다.     조증 삽화의 치료   현재 조증의 치료에 여러가지 약물들이 효과가 있음이 알려져 있으나 이들 이용 가능한 약물을 투여하여도 급성기 조증을 완화시키고 안정시키는데 2∼4주 정도의 기간을 요한다. 이 동안에는 환자 개인이나 주위 사람들이 치명적인 손상을 입지 않도록 보호하는 것이 중요하다. 증상이 어느 정도 완화되어 환자가 안정을 얻으면 환자가 질병에 대하여 이해하고 심리적으로 통합하여 병전 기능상태를 회복하고 재발을 예방하는데 치료의 초점을 둔다. 조증은 재발하는 성향이 강하여 초발 조증 환자의 80%는 재발하며, 재발 횟수가 늘어날수록 증상이 심하여 삽화의 빈도가 길어지고 치료에 잘 반응하지 않으며 기능적 손상이 증가된다.   일반적으로 경조증 환자는 약물치료에 잘 반응하지만 정신병 증상을 동반하였거나 극심한 과다 행동과 흥분 상태로 나타난 심한 조증, 빠른 주기 조증, 조증과 우울증이 함께 나타나는 혼합형 등은 약물치료에 잘 반응하지 않아 치밀한 치료계획이 요구된다.   Lithium은 조증에서 고양된 기분을 완화시키는 효과가 우수하여 경조증 환자는 lithium에 잘 반응하는데 비하여 조증의 증상이 심한 환자, 빠른 주기 환자, 조증과 우울증이 혼합하여 나타나는 환자, 양극성 장애의 처음 증상이 우울증으로 나타나 조증의 순으로 바뀌는 환자, 가족에서 양극성 장애 병력이 없는 환자에서 lithium에 대한 반응이 제한적이다. 일부 연구자들은 사춘기 이전에 발병한 청소년기 조증에서는 lithium의 효과가 낮아서 40% 정도만이 반응하였다고 보고하였다. 최근 비정형 항정신병약물을 투여한 개방 연구에 의하면 13명의 조증 환자에게 2주간 risperidone으로 치료하여 10명에서 조증 증상이 50%이상 호전되었다고 한다. Lithium에 반응하지 않은 환자에게 risperidone 10mg을 3주간 치료하여 조증이 완전히 해소되었다.   또 lithium의 부작용에 민감한 환자에게 risperidone 3mg을 10일간 투여시  효과적이었다는 연구도 있다. 그러나 이러한 연구 결과들은 제한적이므로 결과를 해석하는데 신중하여야 한다. 또한, 일부 사례보고에 의하면 정신분열병 환자, 분열정동장애 환자에서 risperidone이 조증과 유사한 증상을 유발할 가능성이 제시되어 주의를 요한다.   지금까지 통제된 연구는 lithium과 항정신병약물을 병합투여시 단독으로 사용하는 것보다 효과가 우수한 경향을 보였다. 특히 항정신병약물은 그 효과가 빨리 나타나는데 비하여 lithium은 그 효과가 나타나는데 1∼2주가 소요되므로 치료 초기에는 항정신병약물과 lithium을 함께 사용하는 것이 효과적이라는 의견이 지배적이다. 그러나 lithium과 항정신병약물을 함께 투여할 때 부작용의 빈도가 높으며, 조증에서 회복후 우울증의 빈도가 높고 조증 삽화 사이의 기간이 짧아졌다는 보고도 있어 조증 치료에 항정신병약물의 사용은 신중한 주의를 요한다.   Carbamazepine은  kindling을 예방하여 정신운동성 간질에 효과가 있을 뿐 아니라 간질에 동반한 정신증상을 호전시키는 것으로 알려져 있다. 급성기 조증에 carbamazepine 치료의 개방 연구에서 53%의 효과를, 통제 연구에서는 60∼70%의 호전율을 보고하였다. 일부 연구자에 따르면 carbamazepine과 lithium은 항조증 효과가 비슷하지만, 전형적인 조증 환자에서는 lithium의 효과가 우수한 반면에 기분과 배치되는 망상을 가진 환자에서는 carbamazepine이 우수한 효과를 보였다고 하였다. Carbamazepine은 특히 lithium에 잘 반응하지 않는 빠른 주기 조증 환자와 우울증상이 혼합된 조증 환자들에게 단독 혹은 lithium과 함께 사용시 효과가 우수한 것으로 알려져 있다. Carbamazepine의 치료용량은 단독사용 시에는 1일용량 600mg∼2000mg, lithium이나 항정신병약물과 병합투여시에는 400mg∼1200mg이 추천된다.    Valproate의 조증에 대한 효과는 이중맹검 연구를 비롯, 여러 개방 연구를 통하여 입증되었다. 급성 조증 환자에서 68명의 divalproex, 35명의 lithium, 73명의 위약군을 대상으로 한 통제 연구에서 divalproex군의 48%, lithium군의 49% 및placebo군의 25%에서 조증 증상이 50%이상 호전되었다고 보고되었다. 또한, carbamazepine과 유사하게 lithium 단독이나 항정신병약물과 복합치료시 반응하지  않았던 환자들에게  valproate를 병용하였을 때 증상의 호전이 있었을 뿐 아니라, valproate 단독치료 시에도 효과가 있다고 보고되고 있다. 일부 연구자에 의하면 carbamazepine에 반응하지 않은 환자가 valproate에 호전을 보이는 경우도 있고, valproate에 반응하지 않은 환자가 carbamazepine에 호전을 보이는 사례도 있다고 알려져 있다. Valproate 치료용량은 1일 900mg에서 1800mg이며 혈중농도 50∼100ug/L를 유지하는 용량이 적절하다.    Valproate에 대한 부작용은 두통, 오심, 최면, 현기증, 통증 등이 빈번하게 보고되지만 내약성이 lithium이나 carbamazepine보다 우수하다는 연구 결과도 있다.      우울 삽화의 치료   양극성 장애 환자의 50% 이상에서 첫 번째 삽화는 우울증으로 나타나며, 조증 삽화에 비해 상당히 길다. 20% 이상의 환자들에서 만성경과를 보이며 우울 증상은 보다 점진적으로 발현되는 경향이 있다. 가장 흔한 기분증상은 melancholy, 슬픔과 과민성이다. 가장 흔한 인지와 지각능력에 대한 증상은 자기-변명과 자기-비난적 생각, 집중력 감퇴, 사고의 명료함과 속도의 감퇴 그리고 자살사고 등이다. 조증과 경조증의 과거력이 없다고 해서 양극성 장애의 진단을 배제할 수 있는 것은 아니다. 정신지체나 과다수면, 과식, 정신병적 증상은 단극성 우울증보다는 양극성 우울증에서 흔히 나타난다.   또한 알코올 남용과 자살행동이 더욱 흔하다. 단극성 우울증의 치료에 대해서는 알려진 바가 많지만, 급성 양극성 우울증의 약물치료 효과를 검사한 연구는 미비하다. 대부분의 양극성 우울증에 대한 치료적 접근은 단극성 우울증의 치료경험에서 비롯된 것이다. 양극성 우울증의 치료에 대한 자료가 거의 없기 때문에 양극성 장애 환자를 치료하는 많은 정신과 의사들은 치료 자체의 복잡성으로 인해 양극성 우울증을 치료하는데 어려움을 느끼고 있다. 일반적인 문제는 정서상태의 복잡한 균형을 유지하기 위해 약물을 병용 투여해야 할 필요성에서 비롯되는 것이다. 치료의 기본적 전제는 이들 환자들이 항우울제 없이도 기분안정제에 반응한다는 것과 이들 환자들에서는 항우울제 치료가 조증 삽화와 급속순환을 유발할 위험성이 있으므로 기분안정제에 효과가 없다고 판단될 때까지 보류되어야 한다는 것이다.   Lithium을 이용한 우울삽화의 치료는 임상에 많은 경험이 있으므로 새로운 항경련제를 이용한 치료를 살펴보면, 새로운 항경련제 중 lamotrigine은 전세계적으로 약 70개국에서 간질의 치료에 공인되어 가장 널리 사용되고 있다. Lamotrigine은 제 2형 sodium channel을 차단하고, 시냅스 전 연접부에서 흥분성 amino acid인 glutamate와 aspatate의 방출을 억제하는 기전이 있다. 이외에도 serotonin 재흡수작용을 가진 것으로 보고되고 있는데, 이는 치료 저항성 양극성 우울증 환자의 치료에 있어서 흥미로운 점으로 부각되고 있다. Lamotrigine에 의한 부작용으로는 발진, 두통, 진전, 기면, 현훈 등이 있으며 약 2%의 환자에서 부작용으로 인하여 약물 복용을 중단하게 된다.   가장 심각한 부작용으로 Stevens-Johnson syndrome의 발생 가능성이 있으며 이는 치료받은 성인 환자 중 약 0.1%에서 나타날 수 있다. 가장 적절한 용량 적정법은 주당 12.5∼25mg을 증가시키는 것으로 치료 용량인 100∼200mg/day에 이르려면 약 한달 가량이 필요하므로 정신과 영역에서 제한점이 된다. 개방 연구에 의하면 75명의 치료 저항성 양극성 장애 환자를 대상으로 lamotrigine을 사용 시 항우울 효과 및 항조증 효과가 있는 것으로 보고되었다.   또한, lamotrigine은 급속 순환성 양극성 장애 환자 40명을 대상으로 한 연구에서도 50%인 20명에서 유의한 효과가 있는 것으로 보고되고 있다. 이중맹검 통제 연구에 따르면 192명의 비급속 순환성 양극성 우울증 외래 환자를 대상으로 7주간 50∼200mg/day의 용량으로 lamotrigine을 투여한 경우에 55%의 환자에서 위약군에 비하여 통계적으로 유의한 치료 효과를 보였다. 그러나, lamotrigine의 양극성 우울증 치료에 대한 연구도 현재까지 많지 않고, 대부분 개방연구이며 이중맹검 통제 연구는 부족한 실정이다. 현재로서 정확한 효능 및 내약성에 관한 결론을 도출하기는 어렵지만 다른 새로운 항경련성 약물에 비하여는 비교적 많은 연구 결과가 보고되고 있으므로 상대적으로 임상적 사용에 관한 다양한 약물학적 정보면에서 우위에 있다고 볼 수 있다.   Gabapentin은 GABA동조물로 고안되었지만 실제로 GABA수용체에 작용하지는 않고, 간효소 대사를 유도하지 않는 것으로 알려져 있다. 또한 다른 약물과의 상호작용이 미미한 것으로 알려져 있으며, 흔한 부작용으로 기면, 현훈, 실조증 등이 보고되어 있으나 대부분 일시적이고 경미한 정도이다. 현재까지의 자료에 의하면 gabapentin의 기분 안정제로서의 사용에 관한 연구는 대부분 개방 연구이고 통제 연구는 미비하다. 이중맹검 통제 연구에 따르면 gabapen-tin은 lamotrigine에 비하여 치료 저항성 양극성 장애 환자의 조증 및 우울 삽화에 치료 효과가 상대적으로 미약하고 위약과는 비슷한 것으로 나타났다. 이 연구에서 gabapentin의 치료 용량은 3,600mg/day로 평균 사용량보다 높아 gabapentin은 치료 저항성 양극성 우울 삽화의 치료시 단독 요법보다는 병용요법으로 추천할 수 있다고 제안되었다.   Topiramate는 1996년도에 치료저항성 부분 간질발작에 미식품의약안전청에 의하여 승인이 되었으며 작용 기전이 매우 독특한 약물로 알려져 있다. GABA 동조물의 성상을 지님과 동시에 sodium channel을 차단할 뿐 아니라 glutamate AMPA receptor를 차단하며 carbonic anhydrase inhibitor의 역할도 한다. Topiramate는 lithium, carbamazepine 그리고 valproate와의 약물 상호작용에 관하여는 알려진 것이 없으나, 다른 carbonic anhydrase inhibitor와 병용 투여시 환자의 약 1.5%에서 신장 결석을 신생할 수 있는 것으로 알려져 있다. 다른 부작용으로는 기면, 현훈, 실조증, 정신운동 지체, 언어 장애 등이 발생 가능하고, 특이하게 사용 환자에서 약 1.6∼6.5 kg 정도의 체중 감소가 나타날 수 있다. 이는 주로 치료 시작 후 3개월 동안에 시작되어 15∼18 개월 이후에는 고평기(plateau phase)에 들어서는 것으로 알려져 체중 증가가 문제되는 환자의 경우에 오히려 도움이 될 수 있다. 58명을 대상으로 시행한 후향성 연구에 의하면 제 2형 양극성 장애 및 혼재성 삽화 환자에 topiramate를 투여시 각각 50%, 42%에서 임상적 호전을 보였고, 심각한 부작용의 발생으로 인한 탈락은 없었다고 보고하였다.   현재까지 다소 제한적이지만 향후 다기관, 무작위, 이중맹검, 위약 대조군 모형의 후속 연구들이 시행되어 이에 대한 자료가 축적되면 양극성 우울증의 치료에서 유용한 선택 약물로 고려될 것으로 생각된다. 양극성 우울증의 치료에 사용되는 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)의 경우 carbamazepine을 제외하고는 기분안정제와 중요한 약물상호작용이 적은 것으로 알려져 있다. SSRI의 경우 두개의 이중맹검 위약통제 연구들이 있다. 하루 20∼80mg/day의 fluoxetine, 75∼350mg/day의 imipramine 및 위약을 89명의 양극성 장애 환자들에게 투여한 연구에 따르면 대상 환자들 중 25%가 lithium을 투여받고 있었으며 fluoxetine 투여군의 경우 60%, imipramine 투여군의 경우 40%, 위약 투여군의 경우 17%의 반응을 보여 SSRI의 효능이 입증되었다.   Paroxetine의 경우 제 1형 및 제 2형 양극성 장애 환자 27명을 대상으로 한 위약 대조 연구에서 60% 이상 우울증상의 유의한 개선이 있었다. 이외에도 bupropion, venlafaxine, nefazodone, reboxetine의 양극성 우울증 치료에 대한 연구가 지속되고 있다.   현재까지의 자료만으로 결론을 내리기는 어려우나 일부 환자군에서 효과적인 것으로 보고되고 있으므로 다기관, 위약 대조 연구등의 자료가 축적되면 유용한 치료방법의 일부가 될 것으로 생각된다. 그러나 전통적으로 사용되는 삼환계 항우울제의 경우 적절한 항우울 효과에 비하여 조증을 유발하는 경향이 높아 조심스러운 투여가 요구된다는 것이 일반적인 견해이다.           [출처 : DiaTreat Vol.2 No.1]