[정신과] 외상후 스트레스 장애의 약물치료의 최신지견

채 정 호 가톨릭의대 성모병원 정신과 Jeong-Ho Chae, M.D. & Ph.D. Dept. of Psychiatry, St. Mary's Hospital, The Catholic University College of Medicine.

서 론   인간의 삶은 끊임없이 벌어지는 스트레스 사건에 접해서 적응하고 변화하면서 살아나가는 것이라고 할 수 있다. 이러한 스트레스 사건이 전쟁, 강간, 학대 등과 같이 개인이 감당하기 어려운 외상(trauma)으로 작용할때 나타나는 병적인 반응을 외상후 스트레스장애(post-traumatic stress disorder: 이하 PTSD)라고 한다. 현대 정신의학적 정의에 의하면 PTSD는 “외상적 사건을 겪은 사람이 적어도 1개월 이상 지속되는 세 가지 군집의 특징적인 증상 집단, 즉 재경험, 회피, 과도 각성 등을 나타내는 불안장애”라고 할 수 있다(Table 1)(Fig. 1).   PTSD는 정신의학적으로는 사건, 즉 환경적 변화가 한 개체로 하여금 전혀 새로운 증상 및 질환을 만들어 낼 수 있다는 면, 그러나 항상 동등한 외부 사건이 모든 사람에게 동등한 증상을 야기하는 것은 아니라는 측면에서, 최근 정신과 질환의 가장 중요한 화두라고 할 수 있는 ‘스트레스-체질 (stress-diathesis) 이론’과 관련하여 매우 흥미로운 질환이라고 할 수 있다.    어떤 사람들은 이러한 끔직한 외상적 사건에도 불구하고 잘 견디어 내지만, 어떤 사람들은 외상에 집착하고 이 상처에서 벗어나지 못하게 되므로 스트레스에 대한 내인성(resilience)과 취약성(vulnerability)이 발병에 매우 중요한 인자가 된다. 따라서 PTSD는 이러한 취약성으로 인하여 스트레스 상황 하에서 심리적, 생물학적, 사회적 균형의 항상성(homeostasis)이 깨지면서, 새롭게 변화된 균형 상태로 가는 과정(allostasis)이 일어나면서, 이로 인한 부수물(allostatic loads)에 의하여 개체에 위해(危害) 작용을 하면서 발병하는 것으로 이해할 수 있다.   PTSD는 이렇게 복합적인 질환이므로 약물 치료에 대해서는 그리 많은 성과를 거두지 못하고 있어왔으나, 최근 이 질환의 병태생리에 대한 많은 생물학적 연구가 시행되어 오면서 여러 가지 새로운 방법의 약물치료법들이 제시되고 있다. 이에 본 원고에서는 PTSD의 약물치료의 근거가 되는 생물학적 병태생리와 최신의 약물치료에 대한 지견을 간단하게 기술하고자 한다.     PTSD의 생물학적 병태생리   매우 복합적인 질환인 PTSD의 발병에는 여러 가지 요소가 영향을 준다. 첫째, 외상적 사건 이전 요인으로는, 이번 외상 사건 이전의 외상의 과거력, PTSD의 과거력, 우울증이나 불안장애의 과거력, 공존 축 II 질환, 부모 애착의 파괴, 아동기 외상의 병력 등이 있다. 둘째, 외상적 사건 자체 요인으로는 외상 사건 자체의 양태와 강도가 영향을 미칠 수 있다. 셋째, 외상 후 요인으로는 사회적 지지망의 기능과 형태, 경제적 자원, 부가적인 스트레스 원인 등이 모두 PTSD 발현에 영향을 주는 요인으로 작용할 수 있다.   최근 생물정신 의학과 두뇌 과학이 급속도로 발전하면서 PTSD의 원인에 대한 생물학적인 소견이 다양하게 밝혀지고 있다. 특히 외상 자극에 대한 신체생리 반응의 고양, 노르아드레날린계의 활성 증가, 시상-뇌하수체-부신(Hypothalamic Pituitary Adrenal axis: 이하 HPA)축의 민감화, 내인성 opioid 계의 조절 이상, 세로토닌 계의 조절 이상, 독성으로 인한 해마(hippocampus)의 용적 감소, 편도 (amygdala) 및 대상 (cingulate) 의 과잉활동 및 전전두엽 및 Broca 영역을 중심으로한 두뇌 피질 과소 반응성 등이 가장 특징적이며 현저한  소견으로 알려지고 있다. 이외에도 신경계의 장기 강화 (long-term potentiation) 과정의 장애, 신경세포 가지의 위축, 신경 재생 억제, 신경 독성 증가 등도 PTSD의 발병에 관여하는 과정으로 알려지고 있다(Fig. 2).   특징적으로 내분비계에서는 cortisol 반응의 해리가 나타나는데, 우울증에서는 Corticotropin Releasing Hormone (CRH)와 cortisol이 모두 증가하지만, PTSD에서는 CRH는 증가한 반면에 cortisol 값은 저하되어 있다. 특히 dexamethasone 억제 검사로 평가하는 HPA 축의 기능이 우울증에서는 비억제가 일어나는 반면에 PTSD에서는 과도 억제가 일어난다고 한다. 이처럼 PTSD에서는 cortisol에 대한 반응의 부적 되먹이가 강화되어 있다는 소견을 보인다고 하나 모든 연구에서 일치된 소견을 보이는 것은 아니다.  어떻든 HPA 축의 기능이상이 있다는 것은 명확한 사실이며, PTSD의 신경내분비적 변화는 통상적인 스트레스를 받은 경우나 우울증 환자들과는 다른 양상을 나타낸다. 결론적으로, PTSD는 스트레스 전 상태로 회복되는 상태로 이르지 못한 것을 의미하며, 특히 이러한 양상을 잘 일으키는 생물학적 취약 인자가 있는 것으로 생각된다. 또한 이러한 취약 인자는 과거의 스트레스를 받았던 과거력과 매우 밀접한 관계가 있는 것으로 생각된다.   신경전달물질계에서는 광범위한 이상 소견을 보인다. norepinephrine 의 과도 활성이 현저한 소견이며 이로 인하여 두뇌의 전두엽 기능 손상을 일으킨다고 추정되는 등 catecholamine 계의 이상이 나타난다. 해마의 위축과 관련하여 glutamate 계의 이상이 생긴다고 한다. 또한 스트레스 상황에서는 naloxone의 투여로 역전이 가능한 진통효과가 나타나며, opioid 계통이 주요 스트레스 반응을 억제하는 조절효과가 있으며, opioid 중독에 빠지는 PTSD 환자들이 많다는 점들을 들어 opioid 계에 이상이 생긴다고 할 수 있다. 또한 조절 작용이 있는 serotonin 신경계의 특성 및 SSRI가 치료에 효과가 있다는 점 등에서 serotonin 계도 병태 생리에 영향을 준다는 것을 알 수 있다. 또한 norepinephrine의 활성을 저하시키며 불안의 치료에서의 benzodiazepine 의 역할 등의 소견에 따라서 GABA와의 관련성도 시사되고 있다.   신경인지기능 측면에서 PTSD 환자들은 감각 처리 과정에 장애가 있으며, 경악반응의 증강 등 과도 각성 양상, P300의 이상 등 신경생리적 이상, 감각 정보 유입에서의 정보 여과의 장애 등을 나타낸다.   두뇌 영상 연구에서 주로 해마의 위축이 보고되고 있으며 이러한 소견이 흥분성 아미노 산 신경전달물질 및 glucocorticoid 와 관계되는 것으로 생각되고 있으나 아직 확실한 결론을 내릴 수 있는 단계는 아니다. 가장 확실하게 재현되고 있는 소견은 공포 관련 자극에 의해서 조건화 공포 과정 반응이 나타나는 편도체의 활성화이며 이 편도체가 PTSD의 공포 및 회피 관련 증상과 핵심적으로 관련있는 두뇌 구조로 생각되고 있다.    두뇌 피질의 기능에도 이상이 보고되고 있는데, 스트레스 반응에 대하여 조절효과를 나타내는 전전두엽은 본래 편도체를 억제하는데 이 전전두엽의 억제 기능에 장애가 생기면서 공포반응이 더 강화되는 것으로 이해할 수도 있다. 또한 전전두엽의 기능장애가 외현적 기억의 장애와도 연관이 있는 것으로 생각된다. 또한 전측 대상회는 공포 관련 행동과 관계되어 선택적 집중 과정에 영향을 주는 것으로 알려지고 있다.  안전두부 피질은 소거 및 과잉각성과 연관되며, 감각 연관 및 운동 피질은 외상적 자극에 의하여 재경험을 겪는 것과 관련있다고 한다.    이상을 종합하면, 편도를 거쳐 조건화된 공포 기억이 문제를 일으키고, 이를 부적 되먹이 과정을 통해 억제하여야 하는 전두엽의 기능 저하로 인한 소거 과정의 장애 등으로 공포 반응이 반복적으로 나타나는 것으로 이해되고 있다.  또한 측두엽의 반응성이 증진되고 반복되는 외상적 기억에 점진적으로 민감화된다고 생각된다. 그러나 이러한 두뇌 영상 연구는 아직 초보적인 단계일 뿐이며 확정적인 소견을 제공하지는 못한다고 할 수 있다. 그럼에도 불구하고, 직접 인간의 두뇌 기능을 연구할 수 있다는 점에서 매우 매력적인 수단이다. 결론적으로 현 시점에서는 해마의 위축과 전전두엽의 Broca 영역의 혈류 감소 및 시상/피질 활성의 차이가 매우 중요한 소견으로 관심을 받고 있다(Fig. 3).   이러한 생물학적 과정을 통괄적으로 살펴보면 외상적 사건에 의해 개체가 신경전달물질계, 신경내분비계의 변화에 따라 공포 및 무력감을 겪게 되고 편도, 해마 등의 두뇌 기능 상에 변화에 따라 외상적 기억이 나타나면서 이들이 연결되어 PTSD로 발현하는 것으로 이해할 수 있다. 그러나 아직 이들 전임상 연구와 PTSD에 나타나는 현상을 직접 관련지어 그 원인을 간파하기는 아직 초보적인 단계이다. 현재까지의 연구로서는 외상과 관련된 단서에 대한 반응으로 중추 CRH 및 noradrenergic 기능의  민감화와 스트레스로 인한 해마의 구조 및 기능상의 결함이 가장 현저한 현상이라고 할 수 있다.      약물치료   현재까지는 어떠한 약물학적 및 심리학적 치료법이 다른 것보다 우월하다는 것으로  규명된 것은 없다. 크게 약물치료와 정신사회적 치료로 구분할 수 있는 바, 각 치료 방법을 메타 분석한 결과 어떠한 방법이던지, 약 40~70% 정도의 효능이 있는 것으로 알려지고 있다. 본 원고에서는 이중에서 약물치료에 대하여 알아보고자 한다.   전통적으로 PTSD는 비통상적인 사건에 대하여 정상적인 반응이라고 하여 그에 대한 ‘훈습(working through)’ 과정을 거쳐 외상 사건의 의미를 파악하는 정신치료적 의미를 중요시 하는 시각이 있었고, 이에 따라 약물치료를 하는 것에는 많은 제한이 있었다.  그러나 최근에는 PTSD를 신경생물학적 기능이상을 나타내는 전형적인 스트레스 관련 정신생물학적 현상이라는 관점이 대두되면서 이에 대한 적당한 약물치료를 하여야 한다는 주장들이 늘어나고 있다.   현시점에서의 약물치료 방법은 SSRI, 새로운 항우울제, 전통적인 MAOI, TCA, 기분 안정제, 항불안제, 항아드레날린성 약물 등이  사용되고 있다. PTSD의 약물치료의 목표는 증상을 완화시키고, 스트레스에 대한 저항성을 증가시키며, 삶의 질을 호전시키고, 장애를 감소시키며 공존 질환의 문제를 해결하는 효과를 거두는 데에 있다.    1. SSRI  현재로서는 가장 최선의 선택이라고 할 수 있으며 Sertraline과 paroxetine이 미국 FDA의 승인을 받았으며, 그 이외의 SSRI인 fluoxetine, fluvoxamine, citalopram 등도 효과가 있다고 한다. 이러한 SSRI 계통의 약물은 PTSD 증상의 모든 군집에 다 효과가 있으며 장애, 스트레스 취약성을 낮추고, 삶의 질을 높혀주며, 공존 질환에 대하여도 효과가 좋은 것으로 되어 있으므로 1차적인 선택의 고려대상이 되어야 한다. 특히 부작용이 심하지 않으므로 가장 먼저 고려될 수 있는, 좋은 선택 약물이라고 할 수 있다.   특히 paroxetine은 고정 용량, 가변 용량 및 장기, 단기 연구 등에서 모두 재경험, 과도각성, 침습 등의 PTSD의 전형적 증상에 효과적이라는 것이 증명되었고, 장애정도를 크게 줄이는 것이 확인되었다. 또한 성별이나 외상 사건의 정도와 관계없이 효과적이며, 특히 공존 질환이 많은 PTSD의 특성상 우울증 및 불안장애에 대하여 광범위한 적응증을 가지고 있는 paroxetine이 1차적으로 고려할 수 있는 약물이라고 하겠다.   2. 새로운 항우울제 Nefazodone, Mirtazapine, Venlaf-axine, Bupropion 등 다양한 새로운 항우울제들이 PTSD의 증상 완화에 효과가 있다는 보고들이 지속되고 있으나 아직 그 증거는 미약한 편으로 향후 많은 연구가 필요할 것이다.   3. 삼환계 항우울제 (tricyclic antidepressants : TCA) 및 단가아민산화효소 억제제(monoamine oxidase inhibitors : MAOI) 우울증과는 다르게 이들 전통적인 약물의 효과는 그리 현저하지 못한 편이다.  증상 측면에서도 주로 ‘재경험’ 군집에 주로 효과가 있다고 하며 TCA 보다는 MAOI에 대한 증거가 조금 더 많은 편이다. 그러나 실제 임상에서는 부작용 우려로 인하여 그리 많이 사용되지 못하고 있는 실정이다. 한편 전쟁과 관련된 PTSD에서는 오히려 TCA나 MAOI가 더 효과적이었다는 보고도 있었다.    4. 기분 안정제 PTSD 환자들이 보이는 정서적 불안정성과 소위 kindling 가설에 따라 현저한 자극과민과 분노를 보이는 환자들을 주 대상으로 하여 기분 안정제가 많이 사용되어져 왔으며 재경험 및 과도 각성에 대하여 효과적인 것으로 알려지고 있으며, Lithium, Carbamazepine, Valproate 등이 주로 사용되고 있다. Lithium은 항kindling 효과로 인하여 자율신경 각성을 줄이고, 자극과민, 공격성, 불안, 알코올 사용 등을 감소시킨다고 한다. Carbamazepine은 다중 시냅스 반응을 감소시키고 신경전달의 증폭을 저하시키며 수면 유도 효과, kindling 억제 효과, noradrenaline의 과도 활성을 감소시킨다고 하여 특히 재경험과 공격적 증상을 줄인다고 한다. Valproate는 변역계의 kindling을 감소시키고 GABA 수준을 높힘으로서 침습과 과도각성에 효과가 있다는 보고가 있다. 이외에 Lamotrigine, Topiramate, Gabapentine 등의 새로운 항경련제들도 사용되기 시작했으며, 적어도 기존의 치료에 부가적인 요법으로 사용될 때에는 효과적이라고 할 수 있다.   5. 항불안제  대표적인 항불안제인 Benzodiazepine계 약물들은 수면 장애를 비롯한 일부 증상에 일부 유용하나 전체적으로 보아 PTSD의 특이한 증상에 효과적이라는 보고는 없다.  부가적으로 탈억제 효과가 있어 분노 발작 등이 있을 수 있으며, 남용의 가능성이 있으므로 주의하여야 한다. 또한 우울증을 악화시킬 수 있으며 반동성 불안을 야기할 우려가 있다. Buspirone은 일부 효과적이라는 보고가 있으나 아직 초보적인 단계이며 충분한 자료는 없는 실정이다.   6. 항아드레날린성 약물 후시냅스성 베타 차단제인 Propranolol이 폭발성이나 과도 각성에 효과가 있다고 한다. 특히 최근에는 외상적 사건 직후에 사용하면 지나치게 감정적인 기억이 저장되는 것을 차단할 수 있는 효과가 있다는 보고가 있다. 전시냅스성 알파-2 효현제인 Clonidine이 악몽이나 플래시백 증상에 효과가 있으며, 후시냅스성 알파-1 길항제인 Prazocin이 악몽과 수면 장애에 효과가 있다고 한다.     7. 항정신병약물 월남전 참전 용사들의 과도 각성, 과잉 경계, 해리 증상, 공격성, 재경험 등의 증상 치료를 위하여 전형적 항정신병약물이 많이 사용되어 왔으나, 현재는 권장되지 않고 있다. 최근에는 Risperidone, Olanzapine, Quetiapine 등과 같은 비정형 항정신병약물이 사용되고 있으며 일부 예비 연구에서 긍정적인 반응이 보고되고 있다. 따라서 SSRI의 부분 반응자들에게서 사용할 수 있을 것이며 극도로 경계 정도가 높거나, 편집 성향이 있는 사람, 해리, 단기 정신병적 반응을 보이는 환자에서는 우선적으로 고려되어야 한다.   8. 기타 약물  부신의 신경스테로이드인 dehydro epiandrosterone(DHEA)가 극도의 스트레스 및 PTSD와 연관된 정신 증상이 출현하는데 있어서 HPA 축의 매개자로 작용한다고 하여 이것이 효과가 있을 것이라는 생각이 대두되고 있다. Opioid 계와 관련있는 Naltrexone, 또 Inositol, Triiodothyronine 과 같은 것이 사용될 수 있다고 하나 그 효과는 명확하지 않다. 현 시점에서 이들 약물이 PTSD의 각 증상에 대한 효과를 정리한 것은 <Table 2>와 같다.     결 론    PTSD는 엄청난 외상적 사건이 한 개체에 막대한 영향을 미치는 전인적 질환이다. 따라서 단순한 정신치료나 약물치료 한 가지로서만 치유될 수 있는 것은 아니며 각종 치료적 방법을 통합하여 제공하는 정책이 매우 중요하다.  외상적 사건 후에 생명을 보존하고, 주거 환경 등을 지지해주고, 안전을 보장하고, 정보를 제공하며, 사회적인 지지를 제공하고, 진정시키고, 수면을 잘 유지시켜 주고, 심리적 교육과 상담, 전문적인 정신치료 및 약물치료 등을 통합적으로 제공할 때에 최선의 치료 효과를 거둘 수 있을 것이다.   현재까지의 모든 치료법에 의한 치료 시도를 메타 분석한 연구에 따르면 정신치료법과 약물치료법의 효과는 대략 유사한 것으로 알려져 있다. 또한 약물자체는 일부 증상에만 효과가 있을 뿐 PTSD 자체를 치유하는 방법이 아니라는 것을 항상 명심하고 전체 인간을 다루는데 중점을 두어야 한다.  즉 일부 증상이 좋아지는 것이 목표가 아니라 질환으로 인하여 초래되는 장애를 감소시키고 정상적인 생활로 회복시키는 것이 당면 목표라는 것을 염두에 두고 항상 치료에 임해야 한다.   비록 PTSD는 치료가 어려운 질환이고 특히 민간 사회에서의 외상 및 전쟁 상황에서의 외상 등에 따라서도 치료 반응의 양태가 다르며, 어떠한 치료가 한 증상에는 효과적이지만 다른 증상에는 그렇지 못하는 등 매우 비균질화되어 있는 복합적 질환군이라고 할 수 있다.   또한 치료 효과도 연령, 성별, 인종, 외상성 사건에의 노출 정도, 불안 정도, 성격 성향, 증상의 강도, 정신과적 공존 질환 등에 따라 다를 수 있다. 이러한 PTSD환자를 치료할 때에 가장 중요한 것은 치료적 동맹을 잘 유지하는 것으로 환자들이 가지고 있는 치유력을 믿고, 일관되고 신뢰성 있는 치료 관계를 유지하는 것이 필요하다.  PTSD환자들은 본질적으로 세상을 일정하지 않고, 안전하지 않으며, 예측 불가능한 곳으로 보는 사람들이므로 이들을 대상으로 흔들리지 않는 자세를 견지하여야 하겠다. 비록 피곤하고 지치는 일이며 어렵기는 하지만 분명히 상당한 보람이 있는 작업이 될 것이다.   [출처 : DiaTreat Vol.4 No.1]