[혈액종양내과] 비호즈킨 림프종의 치료전략 Treatment Strategy of Non-Hodgkin

허 대 석 서울의대 서울대병원 내과 Dae-seog Heo, M. D. & Ph.D. Dept. of Internal Medicine, Seoul National University College of Medicine

최근 항암화학요법의 발전으로 진행된 병기에 진단되더라도, 적절한 항암제 투여로 완치에 이를 수 있는 종양의 수가 점점 증가하고 있는데, 이중 대표적인 종양이 악성림프종이다. 비호즈킨형 림프종(non-Hodgkin’s lymphoma)도 불치의 병 중 하나로 생각되었으나, 적극적인 항암화학요법의 적용으로 많은 수의 환자에서 장기생존이 관찰되고 있다. 특히 비호즈킨형 림프종의 한 아형인 diffuse aggressive lympho-ma의 경우 전체환자의 50∼70%에서 장기생존이 가능하다. 대부분의 암환자에서 치료원칙은 크게 다음 3가지 요인에 의해 결정된다. -조직형 (tumor histology) -병기 (staging, extent of disease) -전신상태 (physiologic status of patient) Non-Hodgkin’s lymphoma도 이상과 같은 원칙에 의해 결정되며, 림프종의 특수성을 감안한 치료법 선정이 필요하다.     조직형 (tumor histology)에 따른 고려   NCI의 Working Formulation은 임상경과에 따라 조직학적 형태가 잘 연계되어 있다. 특별한 치료없이 수년에 걸쳐 진행되는 indolent lymphoma의 경우, 대부분 low-grade histology를 보이며, 수개월에 걸쳐 진행되는 형태는  aggressive lymphoma이다. 수주 내에 급속히 악화되는 highly aggressive lymphoma의 경우는 거의 acute leukemia와 유사한 임상상을 보인다(Table 1).     이같은 임상상과의 좋은 연계성으로 이 분류법(NCI의 Working Formulation)은 치료의 일반적인 원칙을 결정하는데 널리 이용되고 있다. 그러나 면역학적인 분류의 개념이 포함되지 않은 관계로 특수한 형태의 subgroup을 정의하지 못하는 문제가 있다. 면역학적인 특성을 잘 반영한 분류법은 REAL classification이다. 과학적으로 판단하면 REAL classification이 훨씬 정확한 분류법이다(Table 2).      그러나, 분류의 복잡성 때문에 치료의 일반적인 원칙을 결정할 때는 아직 NCI의 Working Formulation이 널리 이용되고 있다. 조직학적으로는 low, intermediate, high grade로 구분되지만, 임상적으로는 indolent, aggressive, highly aggressive로 나누어 치료방침이 결정된다(Table 1).   NCI의 Working Formulation에서 low-grade로 분류된 림프종은 치료에 상관없이 수년간 생존한다. 그러나, 완치가 되는 환자의 비중은 높지 않다. 이에 반하여, intermediate, high-grade lymphoma는 항암치료를 하지 않은 경우 급격히 사망하나, 치료를 할 경우에는 생존기간이 연장되면서 1/3의 환자가 장기생존(완치)이 가능하다(Fig 1). 그런데, NHL은 특수한 형태의 subset이 존재하며, 이 subset을 분석하기에는 REAL classification이 좋다. Extranodal marginal zone B cell lymphoma (Low-grade B cell lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue; MALToma)가 대표적인 예이다. 눈주위에 생기는 림프종의 대부분을 차지하는 orbital lymphoma는 이 분류에 속한다 (Fig 2).     병기 (staging, extent of disease) 에 따른 고려   Staging system은 Hodgkin’s disease와 마찬가지로 Ann Arbor classification을 따른다. NHL은 기본적으로 전신 질환이다. 이 점이 Hodgkin’s disease와 다른 점 중의 하나이다(Table 3).      따라서, staging laparotomy는 도움이 없다. 일반적으로 영상진단(imaging study)이 병기결정에 큰 부분을 차지하며, 특히 복강 내의 림프절 침범여부를 조사하기 위해 abdominal CT가 추천된다. 골수침범여부를 밝히기 위해 골수천자 및 생검(bone marrow aspiration and biopsy)이 시행된다. 고도(high grade)의 림프종에서는 중추신경계 침범의 빈도가 높아 척수액검사(CSF examination)가 필요하다.     전신상태 (physiologic status of patient) 에 따른 고려   환자의 전신상태를 객관화해서 수치화하기는 쉽지 않다. 일반적으로 자각증상 중 다음과 같은 증상이 있을 때 예후가 좋지 않다. (B symptoms) - 최근 6개월간의  체중감소 (10% 이상) - 원인불명의 발열 (38℃ 이상) - drenching night sweats 이외에도 예후에 영향을 주는 인자들이 많다. Aggressive lymphoma에 대한 예후인자로는 1) 연령(60세 이상), 2) 혈청 LDH농도(상승), 3) 활동도(2∼4), 4) 병기 (III 혹은 IV), 5) 림프절외 침범부위 2개 이상의 경우 예후가 불량하다. 이같은 예후인자를 골라 위험군을 분석한 지표로 International Prognostic Index가 임상상과 연관성이 높아, 향후 치료방침 결정에 이용될 것으로 예상된다(Table 4).       치료원칙   비교적 완만한 임상경과를 보이는 low-grade 비호즈킨 림프종의 경우, “watch and wait” 할 수 있다. 그런데, 증상이 있는 경우, 치료가 추천된다. 질병이 국소적일 경우 방사선치료를, 전신질환인 경우, 항암화학요법이 고려될 수 있다. Aggressive lymphoma의 경우, Hodgkin’s disease와는 달리 방사선치료 단독요법만으로는 만족할만한 결과를 얻기가 어려우며, 제 I, II기 환자 중 불량한 예후인자를 가지지 않은 군에서는 CHOP요법 4회 후 Involved field radiotherapy추가로 80∼90%에서 장기무병생존이 가능하다. 한편, Highly aggressive lymphoma는 급성 림프구성 백혈병의 치료원칙과 유사하다(Fig. 3).        항암화학요법   단일제제 화학요법만으로는 장기생존을 기대하기 어렵던 중증도(intermediate-grade) 및  고도(high-grade)비호즈킨림프종의 경우, 1970년대 초 CVP요법에 adriamycine,  bleomycin 등을 추가하는 4∼5제 복합화학요법(CHOP, BACOP, CHOP-Bleo, C-MOPP, COMLA)을 3∼4주마다 반복하는 소위 제 1세대 복합화학요법으로 60%의 완전관해율과 35% 전후의 장기생존율을 관찰하면서 전환점을 이루었다. 그러나, 여전히 많은 수의 환자에서 완전관해에 이르지 못하고, 또 완전관해에 이른 환자도 이중 많은 수의 환자가 일정기간 후 재발하는 것이 문제였다. 이같이 재발된 환자는 대부분 항암화학요법에 더 이상 반응하지 않고 생존기간도 길지 못하였다.   이같은 제 1세대 복합화학요법의 문제점을 보완하여 보다 나은 치료성적을 거두기 위해 1970년대 후반에 시도된 M-BACOD, COP-BLAM, ProMACE-MOPP, CHOP-HOAP-bleo-IMVP-16 등의 화학요법이 소위 제 2세대 복합화학요법이다. 제 2세대 복합화학요법은, 항암치료로 종양의 크기는 작아지나, 치료를 거듭함에 따라 잔여종양의 약제에 대한 내성은 증가하기 때문에 이를 최소화하기 위해서는 치료초기부터 가능한 한 많은 수의 유효한 약제를 일시에 사용하여야 한다는 Norton-Simon의 가설에 바탕을 두었었다. 이들 치료법에는 대체로 6가지 이상의 항암제가 사용되며 골수억제작용이 있는 항암제를 3주마다 투여하는 사이사이에 골수억제작용이 없는 약제들을 투여함으로써 치료의 강도를 높였었다. 실제 치료성적도 완전관해율이 75%, 장기생존율이 50% 전후로 제 1세대 복합화학요법보다 나은 성과를 거두었다. 제1세대와 제 2세대 복합화학요법 성적의 가장 큰 차이점은 완전관해율인데, 많은 수의 유효한 약제를 일시에 투여함으로써 제 1세대요법으로는 완전관해에 이를 수 없었던 예후가 나쁜 환자군의 일부가 새 치료법으로 완전관해에 도달해 전체환자의 생존율의 향상을 보였지만, 일단 완전관해에 도달한 환자 중 장기생존에 이르는 비율은 두군 사이에 차이가 없었다. 한편, 제 2세대 복합화학요법의 이론상의 문제점으로는 한 약제에 내성을 보이는 종양의 유전적 정보가 다른 약제에 대한 내성도 가진다는 “ pleiotropic drug resistance”의 개념을 수용하지 못하는 점이다.   이같은 배경에서 그 다음 단계로 1980년대에 소개된 치료법이 MACOP-B, COPBLAM-III, ProMACE/CytaBOM과 같은 제 3세대 복합화학요법이다. 제 3세대요법은 이론적으로는 Goldie-Coldman 가설과 Hryniak의 Dose-intensity 가설에 바탕을 두고  있다. 먼저, Goldie-Coldman 가설은 약제에 대한 내성은 치료에 2차적으로 발생하는 것이 아니라, 각 종양의 일정부분이 자연적으로 돌연변이(spontaneous mutation)를 일으켜 내성을 갖게 된다는 가설로, 따라서 약제내성은 종양의 크기와 돌연변이의 정도에 좌우된다고 주장하였다. Dose-intensity 가설은 유방암 및 난소암에 대한 항암화학요법의 임상성적이 치료시 사용된 약제의 용량과 비례한다는 임상적 관찰 및 동물실험에서 항암효과는 약제의 용량에 비례한다는 등의 실험적 결과에 바탕을 두고 주장되었다. Goldie-Coldman가설과 함께 응용되어, 항암화학요법이 최대의 효과를 얻기 위해서는 조기에 많은 항암제를 충분량 사용해야 약제내성의 출현을 막을 수 있고, 보다 나은 임상성적을 기대할 수 있다고 주장하였다. 따라서, 제 3세대 복합화학요법에서는 제 2세대요법과 마찬가지로 많은 약제를 조기에 투여하도록 되어 있고, dose-intensity를 증가시키기 위하여 약제의 용량 및 투여방식에 많은 변화를 시도하고 있다. 현재까지의 제 3세대요법의 치료성적은 완전관해율이 80% 이상이며 전체환자의 3분의 2에서 장기생존이 보고되고 있다.   그러나, 제 2, 제 3세대요법의 결과는 대부분이 엄밀한 제 3상 임상연구를 거친 결과가 아니고, 연구에 따라 대상환자의 구성이 불균일하며, 관찰기간도 짧고, 또, 이같은 새로운 치료법들은 투여방식이 복잡하고, 많은 부작용을 유발하며, 비용면에서도 환자에게 많은 부담을 준다. 특히, 미국의 Southwest Oncology Group(SWOG)을 중심으로 중증도 및 고도 비호지킨형림프종 환자에 대한 CHOP, m-BACOD, ProMACE-CytaBOM, MACOP-B치료법의 제 3상 비교연구결과 각 치료법에 따르는 항암효과는 차이가 없어(Fig. 4), 현시점에서는 CHOP이 표준치료로 생각된다.     한국인에서의 non-Hodgkin’s lymphoma 다음과 같은 특징이 있다. 1) 호즈킨병에 비해 8배 많다. (NHL : HD = 8:1) 2) Follicular variety가 드물다. (< 5%) 3) Diffuse large B cell type가 가장 흔하다 (50%) 4) 서양과 비교하여 T cell lymphoma(Fig. 5)가 상대적으로 흔하다(30∼40%). 특히, nasal NK-T cell,  peripheral T cell lymphoma(unspecified)등의 subset이 많다.       결  론   최근 항암화학요법의 눈부신 발전으로 과거 불치의 질환의 하나였던 악성림프종은 치유(cure)가 가능한 질환의 하나로 바뀌고 있다. 특히, 증증도 및 고도 비호즈킨 림프종에 대한 항암화학요법의 발전은, 항암화학요법이 고식적인 치료효과를 기대하는 palliative chemotherapy의 수준을 넘어, 치유를 목표로 하는 curative chemotherapy로서 역할을 할 수 있음을 보여 주었다. 우리나라의 악성림프종 환자는 비호즈킨림프종(특히, diffuse large B cell 아형)이 주를 이루고 있으며, 적극적인 항암화학요법이 추천된다.   [출처 : CDMC Vol.2, No.1]