[혈액종양내과] 원발성 위림프종의 치료 Management of Primary Gastric Lymphoma

장 흥 문  울산의대  서울아산병원 종양·혈액내과 Heung-moon Chang, M.D. Dept. of Internal Medicine, Asan Medical Center, Ulsan University College of Medicine

서  론   원발성 위장관림프종은 전체 비호즈킨 림프종의 4∼20%를 차지하며, 림프절이 아닌 곳에서 생기는 비호즈킨 림프종의30∼45%를 차지하여 가장 흔한 것으로 알려져 있다.  위는 원발성 위장관림프종의 호발부위로 전체 위장관림프종의 55∼65%를 차지한다. 고 등의 보고에 의하면 1548명의 국내 비호즈킨 림프종 환자 중 303명(20.7%)에서 위장관 침범을 보였으며, 이 중 위림프종은 196명으로 전체 비호즈킨 림프종의 12.7%, 위장관림프종의 64.7%를 차지하였다.1) 구미에서는 최근 20년 동안에 위장관림프종이 증가하는 추세이고, 위의 고 등의 보고에 의하면 우리나라에서도 1991년에 위장관림프종이 전체 비호즈킨림프종의16.1%를 차지하던 것이 1997년에는 20.7%로 증가하는 추세임을 보고하였다.     원발성 위장관림프종(primary GI lymphoma)의 정의   위장관림프종은 위장관에서 시작된 원발성과 다른 부위나 림프절에 생긴 림프종이 위장관을 침범한 속발성으로 나눌 수 있지만 이를 구별하는 것은 쉽지 않다. 원발성 림프종에 대한 정의는 몇몇의 연구자들이 제시한 것이 있는데 Lewin은 위장관의 증상이 있으면서 주된 병소가 위장관에 있는 경우로 정의하였고, Gurney 등은 다른 부위에서 림프종이 진단되어 병기결정 검사 중에 위장관 침범이 발견된 경우는 원발성 위장관림프종에서 제외시키자고 하였다. D’Amor는 위장관이 림프종의 유일한 침범부위이거나 전체 병소체적의 75% 이상을 차지하는 경우와 초기 증상이 위장관과 관련이 있는 경우를 원발성 위장관림프종으로 정의하였다.5) 그러나 이러한 정의들은 모두 모호하고 주관적인 요소가 많은 점이 문제이며, 이 중에서 Lewin의 정의가 가장 널리 사용되고 있다.     원발성 위장관림프종의 조직학적 분류 및 병기   원발성 위장관림프종의 조직학적 분류는 Isaacson이 1988년에 처음으로 제안한 분류법을 근간으로 하고 있으며2) 1993년 Swiss Lugano에서 개최된 위장관림프종에 관한 워크샵에서도 Isaccson의 분류법을 받아들였다.3) 이후에 제안된 비호즈킨 림프종의 분류법인 REAL 분류법과  WHO 분류법에도 Isaacson의 분류법이 반영되어 있다(Table 1).     원발성 위장관림프종은 대부분이 B-세포형이다. 고 등의 보고에 의하면 REAL 분류법으로 분류했을 때, marginal zone B-cell lymphoma, extranodal type이 59.4%로 가장 많았고, diffuse large B-cell lymphoma 30.4%, mantle cell lymphoma 1.3%의 순이었다.   림프절의 비호즈킨 림프종의 병기결정은 Ann-Arbor staging system이 쓰이는데 비해 원발성 위장관림프종의 병기결정에 이를 적용하기 어렵기 때문에 Ann-Arbor staging system과는 다른 여러 staging system들이 제안되었다. 이 중에는 Musshoff (modified Ann-Arbor) system(1977년), Blackledge system(1979년)4), 그리고 Lagano system (1993년)3) 등이 있는데, 연구에 따라서는 위장관 침범의 깊이(depth)가 예후와 관련이 있다는 보고가 있다. 앞서의 병기분류법들은 침범의 깊이를 반영하지 못하기 때문에 TNM system을 사용해야 한다는 주장도 있다. 이들 병기분류법들은 그 나름의 한계점이 있고 현재로서는 Musshoff system과 Lugano system이 가장 널리 사용되고 있다(Table 2, 3).     원발성 위장관림프종의 임상상   원발성 위장관림프종은 발생부위에 따라 다양한 임상소견 및 조직학적 아형의 차이를 보이는데 가장 흔한 증상은 복통이며, 그 외에 오심, 구토, 위장관 폐색, 위장관 출혈 등을 보인다(Table 4).       원발성 위림프종의 치료   1. MALT 림프종 1983년에 Isaacson과 Wright가 MALT 림프종을 제안하고5) 위의 MALT 림프종이 Helicobacter pylori와 연관이 있음이 밝혀진 이후로 위에 생기는 저도(low grade)의 MALT 림프종의 치료에 있어서 많은 변화가 일어났다. 1993년 Wotherspoon 등이 H. pylori 감염이 증명된 6명의 저도 위 MALT 림프종 환자에서 H. pylori를 제균하였더니 6명 모두에서 MALT 림프종이 소실되었다고 보고하였다.6) 이후 많은 연구에서 H. pylori의 제균이 저도 위 MALT 림프종의 소실을 가져옴이 밝혀져 H. pylori 감염이 있는 저도의 MALT 림프종의 첫 치료로는 항생제 치료가 추천되고 있다.   Pinotti 등은 H. pylori 양성인 저도 위 MALT 림프종 환자 49명을 항생제로 H. pylori를 제균하였더니 97%에서 H. pylori가 제균되었고 이 중 67%에서 림프종이 사라졌으며, 항생제 치료 후 림프종이 사라질 때까지는 평균 5개월 (3개월∼18개월)이 걸렸다고 보고하였다.7) 또한 Neubauer 등은 50명의 위 MALT 림프종 환자에서 H. pylori를 제균하였더니 50명 모두에서 H. pylori의 제균에 성공하였고 40명에서 림프종의 완전관해가 있었으며, 완전관해 기간은 중앙값 15.4개월(0 ∼1,198일) 이었다고 보고하였다. 8)    이처럼, H. pylori가 양성인 저도 위 MALT 림프종의 경우, 항생제로 H. pylori를 제균하면 50∼85%에서 림프종의 조직학적 완전관해가 일어나며 완전관해가 나타날 때까지 짧게는 2개월에서 길게는 18개월까지 걸리는 것으로 보고되어 있다. 그러나 조직학적으로 완전관해가 이루어진 많은 환자에서도 분자생물학적 검사에서는 단클론성(monoclonality)이 계속 관찰된다는 보고들이 있다.   Neubauer 등의 연구에서는 완전관해가 이루어진 40명 중에서 31명의 환자에서 B-세포의 단클론성을 PCR의 방법으로 검사하였더니 중앙추적기간 24개월 동안 22명의 환자에서 단클론성이 계속 나타남을 보고하였다.8) 또한 Steinbach 등은 34명의 병기 1, 2기의 위 MALT 림프종 환자에서 항생제 투여 후 H. pylori가 양성이었던 28명 모두에서 제균이 되었다. 이 중 14명에서 완전관해가 일어났으며 완전관해가 된 환자 10명에서 B-세포 단클론성을 검사하였을 때 5명에서만 단클론성이 소실되었다.9) 또한 조직학적 완전관해 후 약 7∼13%의 환자는 재발하는 것으로 알려져 있어, 조직학적 완전관해가 완치를 의미하지는 않는다고 할 수 있다. H. pylori 제균을 위한 항생제요법으로는 3제요법이 가장 널리 쓰이고 있는데, bismuth, tetracycline, metronidazole 혹은 ranitidine, metronidazole, amoxicillin 혹은 omeprazole, amoxicillin, clarithromycin 3제요법이 가장 많이 사용되고 있다.   H. pylori 제균에 반응을 하지 않거나 처음부터 H. pylori 음성인 경우에 대해서는 현재까지 표준치료가 없다. 항암화학요법, 방사선치료, 수술 등이 모두 시행되고 있으나 전향적 3상 연구 결과가 없고, 각 연구마다 대상 환자의 특성이 다르기 때문에 직접적인 비교가 어렵다. 따라서 어떤 치료법이 가장 좋은지 알려져 있지 않다. Cogliatti 등은 69명의 저도 MALT  림프종 환자를 대상으로 45명은 수술만 시행하고, 12명은 수술과 항암화학요법, 11명은 방사선치료, 1명은 세가지 치료를 모두 시행했을 때, 5년 생존율이 91%로 각 군간에 차이가 없었다고 보고하였다.10) Schechter 등은 17명의 H. pylori (-) 혹은 H. pylori(+)이면서 항생제에 반응하지 않는 환자를 대상으로 방사선 치료를 시행했을 때, 중앙관찰기간 27개월 동안 모든 환자에서 완전관해가 유지되었다고 보고하였다.11) 또한 Hammel 등은 24명의 환자에게 경구로 cyclophosphamide 혹은 chlorambucil을 투여하였을 때 완전관해가 75%, 5년 생존율이 75%라고 보고하였다.12) 이처럼 치료의 종류에 따른 큰 차이가 없어 현재로서는 수술과 같이 위기능의 소실, 치료에 따른 합병증 등을 가져오는 치료를 피하고, 가능하면 위기능을 보존하는 방사선 또는 항암제 치료가 선호되고 있다.   한편 과거 Isaacson의 분류에서 고도(high grade)의 MALT 림프종이라 분류되었던 것은 최근의 REAL 혹은 WHO 분류에서는 diffuse large B-cell lymphoma(DLBL)로 분류하고 있으며, 따라서 고도의 MALT 림프종은 DLBL과 마찬가지로 치료하는 것이 원칙이다. 최근 독일의 GI lymphoma study group은 저도의 MALT 림프종과 고도의  MALT 림프종 또는 DLBL이 같이 있는 경우, 저도의 MALT 림프종이나 DLBL만 있는 경우에 비해서 예후가 나쁘다고 보고하였다.13)   2. Diffuse large B-cell lymphoma (DLBL) 위의 DLBL의 치료는 과거, 수술적 절제술이 주된 치료로, 이에 항암화학요법 또는 방사선치료를 추가하는 시대로부터 다른 말초 림프절의 림프종과 마찬가지로 수술없이 항암화학요법이 주된 치료로, 이에 방사선치료를 추가하는 시대를 거쳐 최근에는 항암화학요법만을 시행하는 시대로 변화되고 있다.   이는 림프종, 특히 DLBL이 전신적인 질환이며 항암화학요법에 민감하기 때문에 수술 및 방사선치료와 같이 위의 기능을 없애거나 장애를 주는 치료를 피하는 것이 더 낫다는 생각에 기인한다. 그러나 아직까지 어떠한 방법이 가장 좋은 치료인지는 알려져 있지 않다. 이 또한 전향적인 대규모 3상 연구 결과가 없고, 2상 연구들은 포함된 환자의 특성이 서로 달라 직접 비교할 수 없기 때문이다. 이전에 나온 수술이나 방사선 치료성적을 살펴보면 Bartlett 등은 34명의 병기 1,2기의 위 림프종환자에서 수술을 시행하였을 때, 10년 생존율이 1기는 91%, 2기는 82%라고 보고하였다.14) Taal 등은 119명의 위림프종 환자 중 46명은 방사선치료만, 28명은 수술 후에 방사선치료를 시행했을 때, 방사선치료만 시행한 군과 수술 후에 방사선 치료를 시행한 군의 5년 생존율이 각각 71%와 82%로 통계학적으로 유의한 차이가 없었다고 보고하였다.15)  최근에는 수술없이 항암화학요법을 주로 한 연구 결과들이 보고되고 있는데, Liu 등은 항암화학요법만 시행한 38명과 수술 후 항암화학요법을 시행한 21명을 비교했을 때 5년 생존율이 각각 72.6%와 77.9%로 차이가 없어 항암화학요법 전에 수술을 시행하는 것이 생존율의 증가에 도움이 되지 않는다고 보고하였다.16)   Raderer 등은 27명의 병기 1,2기 위림프종 환자에서 항암화학요법만으로 치료했을 때, 24명에서 완전관해가 있었고 24개월의 관찰기간 동안 22명이 재발없이 완전관해가 유지되었다고 보고하였다.17)  최근 독일의 GI lymphoma study group은 비록 무작위배정 연구는 아니지만 전향적인 연구에서 수술없이 항암화학요법 후에 방사선 치료를 시행한 군과 수술후 항암화학요법 혹은 방사선 치료를 시행한 군간에 전체생존율에서 차이가 없다고 보고하였다.13) 이처럼 과거에는 주로 수술 또는 방사선 치료, 또는 이들의 다양한 복합치료가 시행되었으나 최근에는 항암화학요법이 주된 치료법이 되고 있으며, 항암화학요법을 먼저 시행하는 경우 출혈이나 장천공 등의 합병증의 위험이 있을 것으로 생각했으나 실제 문제되는 경우는 매우 낮은 것으로 나타났다. 따라서 가능하면 위를 절제하지 않고 그 기능을 보존하는 방법, 즉, 항암화학요법과 방사선치료를 같이 하거나 아니면 항암제치료만 하는 것이, 위를 절제하는 치료에 비해서 치료성적이 뒤지지 않기 때문에 가능하면 위를 보존하고자 하는 방향으로 가는 추세이다.     결  론   위에 생기는 원발성 위림프종은 크게 저도의 MALT 림프종과 diffuse large B-cell lymphoma로 나눌 수 있으며, 저도의 MALT 림프종은 발병기전에 H. pylori가 관여함이 알려진 후, H. pylori 양성인 경우에는 일차치료로서 H. pylori 제균을 위한 항생제 치료를 하고 있는데, 많은 경우에 완전관해를 얻을 수 있다. 그러나 저도 MALT 림프종에서 H. pylori 제균 항생제 치료에 반응을 하지 않거나 H. pylori 음성인 경우나 diffuse large B-cell lymphoma의 경우에는 아직까지 표준치료가 없으며, 수술이나 방사선치료, 항암화학요법 단독요법 혹은 이들의 다양한 조합이 시행되고 있다. 최근의 많은 연구에서는 수술을 시행하지 않고 위를 보존하는 치료법이 위절제를 시행하는 것에 비해 치료성적이 나쁘지 않음이 보고되고 있어 가능하면 위를 보존하는 치료법을 시행하는 것이 추천된다.         [출처 : CDMC Vol.2, No.1]