[혈액종양내과] 유방암의 화학 예방 Chemoprevention of Breast Cancer

임 석 아  이화의과 이대목동병원 내과 Seock-Ah Im, M.D.,Ph.D. Dept. of Internal Medicine, Ewha Woman University College of Medicine

서  론   유방암 발생의 위험인자에 관해 알려지면서, 위험인자가 있는 여성에서 암을 예방하기 위한 노력이 시작 되었다. 여성에서 유방암의 발생은 estrogen 호르몬에 노출되는 기간과 밀접한 관련이 있어 연령이 증가할수록 증가하며 초경 연령이 빠를수록, 초산 연령이 늦을수록, 폐경 연령이 늦을수록 발생률이 증가하고, 가족력이 있거나 p53 유전자의 이상, BRCA-1, BRCA-2 유전자 이상이 있는 경우 유방암 발생 위험도가 증가한다고 알려져 있다. 이 위험인자를 분석하는 프로그램을 통해 유방암발생 고위험군을 선별하려는 노력을 하고 있다. 여러 연구에서 위험인자의 변형, 생활습관의 변화, 약물요법, 예방적인 유방절제술을 통해 유방암을 예방하려는 노력을 시도해 보았으나, 현재까지 생활습관의 변화로 유방암 발생을 감소시키려는 방법은 효과가 없었다.   유방암의 위험인자를 변형시키는 것도 거의 불가능하며 위험인자의 변형이 가능한 부분은 극히 소수의 여성에서 초산 연령을 낮추는 노력을 하는 방법밖에 없어 대부분의 암예방을 위한 임상 연구는 약물요법에 의존해 왔다.1∼2)   1998년에서 1999년사이에 유방암에서 화학예방(chemo-prevention)의 역할에 관한 대표적인 몇개의 연구가 발표되었으며, 이를 계기로 유방암 조절의 목적으로 화학예방을 이용하려는 시도들이 지속적으로 이루어지고 있다. 1998년 4월에 NSABP에서 BCPT를 조기 종료하고 positive intrim-analysis data를 보고하였으며, 1998년 5월 Early Breast Cancer Trialists’ Cooperative Group (EBCTCG)은 adjuvant setting에서 tamoxifen의 투여로 반대쪽 유방의 유방암 위험도를 낮출 수 있다는 meta-analysis 결과를 보고하였으나,3) 1998년 7월 유럽에서 tamoxifen에 관한 두가지 회의적인 결과가 나왔다.4∼5)   그러나 1998년 9월 NSABP에서 BCPT 의 full primary report 6)를 보고하면서 암예방을 위한 약제로는 사상 처음으로 tamoxifen이 유방암 고위험군에서 유방암 예방을 위한 약제로 미국 FDA에서 공인받게 되었다. 1999년 6월에는 NSABP에서 ductal carcinoma in situ (DCIS)에서 tamoxifen에 관한 B-24 trial의 positive 결과를 보고하였고7∼8) 1999년 5월 NSABP는 Study of Tamoxifen and Raloxifene(STAR)을 미국 전역과 Canada에서 시행하기 시작하였다.   이글을 통해 유방암 예방에 있어서 tamoxifen을 주축으로 한 selective estrogen-receptor modulator(SERM)의 역할과 새로운 화학예방약제에 관하여 살펴보고자 한다.    Structure and biology of the SERMs   ER은 유방암 및 유방의 정상 조직과 신체의 여러곳에 존재하는 핵 전사인자(nuclear transcription factor)로서 estrogen-관련 유전자의 발현을 조절한다. Tamoxifen을 위시하여 이와 관련된 여러 nonsteroidal agent인 raloxifene, toremifene, droloxifene, LY353381, CP336156을 통칭하여  selective estrogen-receptor modulator(SERM)이라 하며 이들은 종, 조직, 특정 ER-조절 유전자에 따라 다른 ER-agonistic, ER-partial-agonistic, ER-antagonistic effect를 보인다.1, 9)  SERM의 분자생물학적인 기전에 관하여는 아직 불명확한 부분이 많아 현재 활발한 연구가 진행되고 있다.   Tamoxifen은 triphenylethylene derivative의 trans-isomer로서 유방암 예방약제로 가장 많이 연구되었고 1977년 전이성 유방암 환자의 치료제로 FDA의 공인을 받은 이후 현재까지 수많은 여성에게 투여된 약제이다(Fig. 1).   유방조직에서 tamoxifen은 nonsteroidal antiestrogen으로 estrogen receptor(ER)에 estrogen과 경쟁적으로 결합하여 유방암 세포의 성장과 apoptosis에 관여하는 estrogen 관련 유전자의 발현을 조절하여 유방암세포의 성장을 억제하며, 유방이외의 조직에서는 estrogen과 유사한 작용을 하여 혈중 LDL-cholesterol을 감소시키고 골밀도 감소를 억제한다.   주 작용기전은 estrogen이 수용체(ER)에 결합하는 것을 방해하는 것이나, estrogen과 비의존적으로 TGF-β와 같은 성장 억제인자의 생산을 유도하거나 IGF-1과 같은 성장인자 생산을 억제하여 유방암 세포의 성장을 억제하며, 세포주기에서 G0/G1 block을 일으켜 유방암 세포주의 성장을 억제한다. 그러므로 Tamoxifen은 세포살상이라는 항암작용보다는 세포증식억제를 일으키는 약물로 알려져 있다.     Tamoxifen in breast cancer chemoprevention   Tamoxifen은 유방암 수술후 반대편 유방암의 위험도 감소, 건강한 유방암 고위험군에서 유방암이나 유방암 전구 병변의 발생률 감소, DCIS 환자에서 유방암 발생의 감소효과가 있어 유방암 위험도 감소에 기여한다(Table 1).     1. Adjuvant trials/contralateral breast cacer risk reduction 1990년 이전에 시행된 55개의 randomized trial에 등록된 37,000명을 대상으로 한 EBCTCG의 meta-analysis에 의하면 adjuvant tamoxifen을 1년, 2년, 5년 투여하였을 때 10년간 추적관찰시 ER(-)군을 제외한 대상에서 21%, 29%, 47%의 재발율 감소 효과가 있었으며(p<0.00001),3) 그에 따른 사망률의 감소는 12%, 17%, 26% 였고(p=0.003), tamoxifen을 5년간 투여했을 때 1년, 2년을 투여한 군에 비해 유의하게 재발율과 사망률을 감소시켰다.   이는 림프절 양성인 군과 음성인 군에서 모두 나타나는 현상이지만 림프절 양성인 군에서 사망률 감소효과가 더 뚜렷해 5년간의 tamoxifen 투여로 림프절 양성 환자의 경우 10년 생존율을 10.9% 호전시켰고 (61.4% vs. 50.0%, p<0.00001), 림프절 음성 환자의 경우 10년 생존율을 5.6% 호전시켰다 (78.9% vs. 73.3%, p<0.00001)(Fig. 2).   ER(-)군을 포함한 경우 adjuvant tamoxifen 1년, 2년, 5년 투여로 반대편 유방암의 위험도를 13%, 26%, 47% 감소시킬 수 있었다. 그러므로 ER 양성 환자에서 adjuvant tamoxifen의 투여로 재발율과 반대편 유방암 발생률을 감소시킬 수 있었고, ER 음성 환자에서는 adjuvant tamoxifen의 투여로 반대편 유방암 발생률을 감소시킬 수 있었다. Tamoxifen의 사용으로 endometrial cancer의 위험도가 증가하여 5년후 4.2배가 되나 이는 반대편 유방암 발생률 감소의 1/2에 해당하므로 endometrial cancer 발생의 위험을 감수하고라도 adjuvant tamoxifen 투여를 권장하고 있으며 FDA공인 사항에는 원발 유방암의 ER 상태에 관한 규정은 없다.   2. NSABP P-1 breast cancer prevention trial (BCPT) NSABP에서는 유방암 고위험군인 13,388명을 무작위할당하여 대조군에서는 placebo를 투여하고 시험군에서는 tamoxifen을 투여하는 대규모 임상시험을 시행하였는데,  tamoxifen투여군에서 유의하게 유방암 발생률이 낮아 3년 만에 연구를 조기 종료하고 그 결과를 발표하였다.6) 이 연구에서 제시한 유방암 고위험군은 60세이상의 여성, lobular carcinoma in situ (LCIS)가 있었던 경우, 35∼59세의 여성으로 Gail model에 의해 5년후 유방암에 걸릴 확률이 1.66% 이상인 경우로 하였다. Gail model에서 위험인자로는 나이, 직계가족에 유방암 환자가 있는 경우, atypical hyperplasia가 있는 경우 등의 요소를 포함한 위험인자 분석 model이다.   중앙 추적관찰기간 54.6개월에 유방암 발생은 대조군의 175명에 비해 tamoxifen 투여군에서 89명으로 49%의 감소효과가 있었다. 각 연령군과 위험군에서 유방암 발생위험도의 감소 정도는 유사하였고 전체적인 효과는 주로 ER(+) 유방암의 발생감소에 기인하며 ER(-) 유방암의 발생을 감소시키는 증거는 발견되지 않았다.  Noninvasive breast cancer인 LCIS, DCIS의 발병은 tamoxifen군에서 대조군 69명에 비해 35명으로 50% 감소효과가 있었다. BCPT 대상환자의 15%가 과거에 LCIS 혹은 atypical hyperplasia로 수술한 경험이 있으며 LCIS 과거력이 있는 환자에서 tamoxifen은 유방암의 발생을 56%감소시켰으며 atypical hyperplasia 과거력이 있는 경우 유방암의 발생을 86% 감소시켰다. 그러나 중앙 추적관찰이 55개월로 단기간이고, 사망한 환자수가 적어 유방암에 의한 사망률의 감소는 관찰할 수 없었다(tamoxifen투여군 3명 사망, 대조군 6명 사망).   뼈에 대한 tamoxifen의 estrogenic effect로 골다공증의 예방에 도움이 되리라 추측되는데, tamoxifen투여군에서 골절(hip, radius[Colles’], lower radius, spine fracture)의 발생이 19% 감소하였으나 통계학적인 의의는 없었다. 이는 BCPT 대상군의 나이가 비교적 젊어 골절 위험도가 낮은 환자가 많이 포함되었기 때문(40%의 환자가 35∼49세)으로 생각된다.   Tamoxifen 투여에 의한 부작용의 대표적인 것은 endometrial cancer의 발생 증가인데  자궁 적출술을 시행하지 않은 여성에서 endometrial cancer 발생의 상대 위험도가 2.53 이었고 50세 이상의 여성에서 상대위험도는 4.01로 연령이 높을수록 상대위험도가 증가하였다. 36예 모두에서 stage I endometrial cancer였으며, tamoxifen투여시 정기적인 부인과적 검진의 필요성을 시사한다. Tamoxifen과 관련하여 간암이나 대장암의 빈도가 높아질 것을 예상하여 조사하였으나, 이들 암의 빈도를 증가시키는 증거는 없었다.   Stroke, transient ischemic attack, pulmonary embolism, deep vein thrombosis 등이 tamoxifen 투여군에서 대조군에 비해 더 흔히 나타났으나, pulmonary embolism 만이 통계학적으로 의미있게 증가하였다. Tamoxifen 투여군에서 대조군에 비해 백내장이 발생할 비교 위험도는 1.14 였다. Vaginal discharge와 hot flush 등이 tamoxifen 군에서 증가하였고 모든 연령군에서 나타났다.10)   생활의 질과 관련있는 여러 합병증이 있으나, 흔히 있는 것은 아니며 일상생활을 방해할 정도는 아니었다. Tamoxifen은 lipid profile을 호전시키나 이미 ischemic heart disease가 있었던 폐경후 여성의 경우 coronary heart disease의 빈도는 낮추지 못하였고, 이는 최근의 hormone replacement therapy의 결과와 유사하다.11)   3. FDA approval/recommendation FDA에서는 유방암 고위험군인 60세 이상의 여성, 35∼59세의 여성으로 Gail model 12)에 의해 5년후 유방암에 걸릴 확률이 1.66%이상인 경우 반대편 유방암의 발생예방을 위한 매일 20mg의 tamoxifen 복용을 5년간 시행하는 것을 허용하였으나, DCIS에 대한 사항은 아직 FDA에서 공인받지 못했다.   또한 현시점에서 tamoxifen이 유방암 저위험군에서 유방암 발생예방에 유효한지에 관한 내용은 정립되어 있지 않아 일반대중에서 유방암 예방목적으로 tamoxifen을 권유하고 있지 않으며, 환자 개개인에 대하여 위험요소와 이익을 저울질하여 결정하고, 임상시험하에서 투여해야할 것이다.   4. European trials 유럽에서 2개의 소규모 연구가 진행되고 있으며 그결과는 BCPT와는 상이한 결과를 보여주고 있다.4∼5) British trial(Royal Marsden Hospital trial)4)은 중앙 추적관찰기간 70개월에 tamoxifen 투여군 유방암의 비교위험도가 1.06이었다. 이 연구의 대상은 BCPT에 포함된 대상보다 젊고 가족력이 있는 경우가 더 많아 대상의 55%가 50세 미만의 여성으로 직계가족 중 유방암이 있는 경우였다. BCPT의 경우 HRT를 시행한 여성을 배제시켰으나, British trial의 경우 대상의 42%가 HRT를 시행하고 있었기 때문으로 풀이되며 가족력이 있는 대상이 상대적으로 많아 BRCA 유전자를 가진 사람이 많이 포함되었을 가능성이 있다.   Italian study5)는 비교적 유방암 발생 위험도가 낮은 환자군 (대상 선정 조건에 hysterectomy를 시행한 사람만을 대상으로 하였고, 이중 48%에서 bilateral oophorectomy를 시행하였다)을 대상으로 하였고, compliance가 매우 낮아 26%가 연구진행 중 누락되었다.   중앙추적 관찰기간 46개월에 대조군과 tamoxifen 투여군에서 유방암의 발생빈도에 차이가 없었다. 누락환자가 많아 1년 이상 tamoxifen을 복용한 환자만을 대상으로 분석하면 tamoxifen투여군에서 유방암의 빈도가 감소하는 경향을 보였으나 통계학적으로 유의한 차이는 없었다. 이 연구의 흥미로운 사항은 HRT를 시행하는 subset 환자에서(14%) tamoxifen의 투여로 유방암의 발생을 감소시킬 수 있었다는 것이다( 대조군 8/390 예, tamoxifen 투여군 1/362 예, p=0.02). 이와같이 유럽의 소규모 연구에서 BCPT와 상이한 결과가 나왔는데도, FDA에서 tamoxifen을 유방암 고위험군에서 chemopreventive agent로 공인한 것은 BCPT 연구의 대상이 훨씬 많고 유방암 발생수가 높아 통계학적인 의미가 높고,  다른 adjuvant trial의 결과가 이를 뒷받침하기 때문이며 유럽의 연구를 통해  BCPT 연구 분석에 제외 되었던 HRT를 시행받은 여성이나 유방암 저위험군에서의 tamoxifen의 역할에 대하여 간접적으로 알 수 있는 계기가 되었다.   좀 더  추적 관찰하여 성숙한 결과가 나오기를 기다려야 할 것으로 생각된다(Table 2).   5. DCIS DCIS 과거력이 있는 여성의 경우 DCIS가 있었던 쪽과 반대쪽 유방의 유방암 발생률이 높으나, chemoprevention trial에는 DCIS가 있었던 여성은 포함되지 않았다. NSABP B-24 trial7)은 1,804명의 DCIS 환자를 대상으로 resection/lumpectomy와 방사선치료후 randomization 하여 대조군(n=902)은 placebo를 투여하고 tamoxifen 투여군(n=902)은 tamoxifen을 하루에 20mg씩 5년간 투여하였는데, 중앙추적 관찰기간 74개월에 총 214명에서 유방암이 발생하였다. 이중 70%가 DCIS가 있었던 쪽, 30%가 반대쪽에 발생하였고 tamoxifen 투여로 유방암의 발생빈도가 감소하였으며 주로 invasive, ipsilateral disease가 감소하였다.   Noninvasive와 invasive breast cancer를 모두 포함한 5년 후 breast event 발생빈도는 tamoxifen군에서 8.2%로 placebo 군의 13.4%에 비해 37% 감소효과가 있었다.   6. Unresolved issues 유방암 사망률에 미치는 tamoxifen의 영향, tamoxifen의 용량과 투여기간,13) 결과의 일반화 (평균위험군, 저위험군에서도 tamoxifen이 유방암 위험도를 감소시킬수 있는지? 소수인종에서도 효과가 있는지? 고위험군 중 BRCA-1, BRCA-2 mutation이 있는 경우에도 효과가 있는지?),14∼15) ER-status의 변화, 예방이 우선인지에 관한 내용에 관하여는 현시점에서 결론을 내릴 수 없고, 이에 관한 연구가 진행되고 있다.     Raloxifene for breast cancer prevention   일종의 SERM인 raloxifene도 유방암의 예방에 유용한 것으로 알려져 있다.16) Raloxifene은 benzothiophene derivative로 ER에 작용하여 유전자 전사를 조절한다. Raloxifene은 골다공증을 가진 폐경후 여성에서 척추골절을 감소시키는 것으로 알려져 있고, lipid profile을 호전시키며 기존의 HRT에 의해 나타나는 유방의 동통(breast tenderness), 질출혈과 같은 증상이 없는 것으로 알려져 있다. Tamoxifen과 raloxifene의 두가지 약제를 비교하기 위해 NSABP는 최근 유방암 예방을 위한 tamoxifen과 raloxifene의 제3상 임상시험인 STAR(P-2)를 미국 및 Canada의 400개 이상의 기관에서 시작하였다.   MORE trial은 raloxifene에 의한 유방암 위험도 감소를 비교하기 위한 가장 대규모의 무작위 임상시험으로17) MORE trial의 첫번째 endpoint는 골다공증이 있는 폐경후 여성에서의 골절 감소이며, 두번째 endpoint는 유방암의 발생률 감소이다. MORE trial은 7,705명의 골다공증을 가진 폐경후 여성(중앙연령 66.5세)을 대상으로 하여 raloxifene 60mg/day 투여군, raloxifene 120mg/day 투여군, 대조군으로 나누어 3년간 시행한 임상시험이었다. 골절에 관한 primary study endpoint의 중앙 추적관찰기간은 40개월이었으며, 침습성 유방암의 발생률은 raloxifene 투여군(n=5,129)에서 대조군(n=2,576)에 비해 76% 감소되었다.   Raloxifene 투여군에서 13예, 대조군에서 27예로 모두 40예의 침습성 유방암이 발견되었다(상대위험도=0.24, p<0.001). Tamoxifen과 마찬가지로 ER(+)인 유방암에서 유의한 위험도 감소효과가 있었는데,  MORE trial 역시 90%의 위험도 감소를 나타냈다. 비침습성 유방암의 경우에는 통계적으로 유의한 발생률의 차이가 없었다(raloxifene 투여군 7예, 대조군 5예). Tamoxifen과 달리 자궁내막암의 발생을 증가시키지 않아 raloxifene 투여군에서 6예, 대조군에서 4예 발생하였고, 상대위험도는 0.80이었으며, thrombo-embolism의 빈도는 통계적으로 유의하게 증가되었다(상대위험도 3.1).   BCPT는 13,000명 이상의 폐경 전·후의 고위험군 여성을 대상으로 시행한 임상시험이지만, MORE trial은 BCPT(연간 1000명당 6.8예)에 비해서 상대적으로 낮은 유방암 위험도를 가진 집단을 대상으로 하였다(연간 1000명 당 3.6예). 따라서 MORE trial에서 나타낸 침습성 유방암의 76%감소는 tamoxifen 군에서의 49%감소에 비해서 높게 나타났지만,  BCPT 에서의 tamoxifen 군이 고위험군에서 사용된 것이었기 때문에 만약 저위험군에 사용된다면 tamoxifen 군의 결과가 더 높은 감소율을 나타낼 수도 있었을 것이다. Raloxifene의 이차적 분석의 결과중 흥미로운 내용은 처음 12개월간은 최소한의 유방암 예방 효과만 있는데 비해 2년째부터 급격한 예방효과가 증가되는 것이다. 이는 raloxifene이 tamoxifen에 비해서 더 순수한 예방 효과만을 지니기 때문이기도 하며, 다른 한편으로는 MORE trial에서 raloxifene 예방효과가 늦게 나타난데에는 2년째부터 유방촬영을 시행했기 때문에 이시점에서 유방암의 발견율이 높아진데 기인할 수도 있다.   Tamoxifen이 대조군에 비해서 조기부터 발생률의 감소가 관찰되는 것은 tamoxifen이 microscopic invasive disease를 치료하기 때문으로 생각된다. 그러므로 raloxifene이 확실한 지연효과를 가진다면 STAR study의 조기 interim 분석에서는 tamoxifen이 우수할 수 밖에 없다. 따라서 STAR study는 가능성 있는 raloxifene의 지연된 효과를 충분히 반영할 수 있는 정도로 오랜기간 진행되어야 할 것이다. NSABP STAR의 등록 목표는 22,000명의 폐경후 여성의 참여이며 당시까지의 preliminary raloxifene data가 폐경후 골다공증 trial에서만 있고, 폐경전 여성에서는 long term safety의 결과가 없었기 때문에  STAR에서는 폐경후(BCPT는 폐경전까지도 포함) 여성만을 연구대상으로 하였다.   Raloxifene은 상대적으로 endometrial cancer 위험도가 낮으므로, 더 높은 therapeutic index를 가질 것으로 생각되었고, 부작용은 tamoxifen과 유사하므로 젊은 폐경전 여성에서 높은 therapeutic index를 가질 것으로 보인다.   NSABP STAR는 2세대의 암예방 임상시험으로서 이 결과가 나올때까지는 raloxifen이 암예방을 위한 약제로 routine하게 처방되어서는 안될 것이며 임상시험하에서 연구가 지속되어야 할 것이다.     New agent development   Tamoxifen의 부작용 때문에 therapeutic index가 향상된 새로운 SERM의 개발이 필요하게 되었고, 주로 분자생물학적인 표적치료(molecular targeting approach)를 통해 연구개발이 이루어지고 있다.   Estrogen - signaling pathway는 ER인 ERα 및 ERβ, 최소한 20가지의 전사조절에 관여하는 ER-interacting proteins, 50가지의 transcription-activating factors, 그리고 다양한 target gene promotors의 response element를 포함한 복잡한 pathway이다. 최근에 idoxifene, LY353381(SERM3), CP336156, EM800 등이 개발중에 있으며, 유망한 steroidal agents인 faslodex 역시 ERs를 target으로 하고 있으나,  antiestrogen 효과만 가지고 있다.   이러한 약제는 tamoxifen의 estrogen 효과에 의해 endometrial cancer를 줄일 수는 있으나 골절예방 등의 효과는 없다. 최근 신약개발이 진행되고 있으며 ER-β-selective SERMs을 포함한 향후 신약개발의 목표는 ‘perfect SERM’ 으로서 이는 유방과 자궁에서의 estrogen 효과를 억제하면서 골격, 간, 뇌 등에서의 estrogen 효과는 유지하도록 하는 것이다.   현시점에서 유방암의 화학예방에 가장 유망한 약제인 SERM도 모든 종류의 유방암을 예방하는 것으로 생각되지는 않는다. BCPT, MORE trial 모두에서 tamoxifen 이나 raloxifene의 antiestrogen 효과로 ER (-) 유방암은 예방할 수 없는 것으로 나타났다. 또한 BCPT에서 tamoxifen이 ER (+) 유방암 발생률은 69% 감소시켰으나, 일부 ER (+) 유방암의 발생을 예방하지 못하여 tamoxifen 저항성이 있음을 알게 되었고, 다른 분자생물학적인 표적을 목표로 신약(non-SERM)을 개발하게 되었다.   Non-SERM으로는 isofalvones, monoterpenes, vitamin D analogues, difluoromethyl-ornithine(DFMO), dehydroepiandrosterone(DHEA), oltipraz, cyclooxy-genase-2 inhibitors, peroxisome proliferator-activated receptorγ(PPAR- γ) ligands, retinoids 등이 유망한 chemopreventive agent로 생각되고 있다. BRCA-1 등의 cancer susceptibility 유전자도 유전자요법을 이용한 예방의 표적이 될수 있다.   Retinoids는 유망한 non-SERM의 일종이다. retinoid 수용체(RARs, RXRs)와 ERs은 같은 수용체 family의 nuclear transcription factors이다. Vitamin A analogue인 Fenretinide(N-<1-hydroxyphenyl> retinamide: 4-HPR)는 all-trans-retinoic acid의 합성유도체로 세포의 분화를 일으키는 ATRA와는 달리 apoptosis를 일으킨다.   유방암의 화학예방에서 광범위하게 연구되는 약제이나 10%의 환자에서 야맹증이 발생하여 문제가 제기되고 있다.18) Veronesi 등은18) 최근 2,972명의 30∼70세의 여성으로 DCIS 혹은 1기 유방암(T1∼2N0M0)으로 수술후 adjuvant therapy를 시행하지 않은 환자를 대상으로 반대편의 유방암예방을 위해 4-HPR(200mg/5년) 투여군과 대조군에서의 phase III study 결과를 발표하였다. 전체적인 효과는 큰 차이가 없었지만(상대위험도 0.92), subset analyses에서 폐경전 여성에서 양쪽 유방암 발생률이 감소되었다. 이는 4-HPR에 의한 IGF-1 감소효과에 의한 것으로 생각되었고 폐경후 여성에서는 오히려 양쪽 유방암의 발생이 증가하였다.    다른 retinoids는 현재 개발 중에 있으며 RAR-β, RXRs , 그리고 AP-1 등의 receptor-selective ligands에 역점을 두고 있다. Retinoid에 의해 조절되는 RAR-β는 ER 정도에 상관없이 유방암의 carcinogenesis 과정에서 발현이 감소되고 있어 DCIS에서 침습성 유방암으로의 전환에 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다. 최근 보고에 의하면 cellular retinol-binding proteins이 유방암과 DCIS의 25%에서 발현되지 않는다. 이는 aberrant retinoid signaling이 유방암 carcinoge-nesis에 관여하며 prenuclear retinoid binding, retinoid metabolism, nuclear retinoid receptors 등의 여러 단계에 결함이 있는 것을 시사한다.    RXR-selective lignads 등이 유방암의 예방에 기여할 수 있을 것으로 생각되는데19∼20)  RXRs은 RARs 등의 여러 세포내 수용체와 heterodimer를 형성하여 apoptosis의 조절에 관여한다. RXR agonist는 RAR agonist에 비해 활성도가 높고, 독성은 적은 것으로 mammary carcinogenesis에서 밝혀지고 있다. 또한 일부 RXR agonists는 동물실험에서 tamoxifen 저항성인 유방암에서 tamoxifen이나 다른 SERM과 상승효과가 있는 것으로 나타났으나, 확실한 기전은 밝혀지지 않았다. RXR agonists는 RXR-PPARγ  heterodimer를 통해서 ER-mediated transactivation을 억제하는 것으로 생각된다.   최근 보고에 의하면 PPARγ ligands는 유방암 발생을 예방하며 RXR-selective retinoid와 상승작용을 한다고 알려져 있다.   Tamoxifen 저항성 유방암에서 anti-AP-1 retinoids의 역할이 보고되고 있다. AP-1 transcription factor는 정상세포 및 유방암세포에서 mitogenic signal의 중요한 transducers 로서 AP-1 signaling은 retinoid 수용체에 의해서 transrepressed 될 수 있으며, tamoxifen 저항성인 유방암 세포의 in vitro, in vivo 연구에서 AP-1 activity가 증가되어 있다.21) 최근 AP-1, AP-1-selective retinoid lignads가 유방암에서 유방암예방 효과가 있을 것으로 기대되고 있다.     Conclusion and Future Directions   유방암 고위험군에서 tamoxifen을 투여하면 유방암의 발생을 감소시킬 수 있고, DCIS 과거력이 있는 여성의 경우 유방암의 발생을 감소시킬 수 있으며  raloxifene도 유방암의 예방에 유용한 것으로 알려져 있다.   그러나 유방암 사망률에 미치는 tamoxifen의 영향, tamoxifen의 용량과 투여기간, 결과의 일반화 (평균위험군, 저위험군에서도 tamoxifen이 유방암 위험도를 감소시킬수 있는지? 소수인종에서도 효과가 있는지? 고위험군 중 BRCA-1, BRCA-2 mutation이 있는 경우에도 효과가 있는지?)에 관한 내용에 관하여는 현시점에서 결론을 내릴 수 없고 이에 관한 연구가 계속되어야 할 것이며, 새로운 화학예방약제에 관한 연구도 지속되어야 할 것이다.   [출처 : CDMC Vol.1, No.4]