[진단방사선과] 방광암의 방사선치료

조 관 호 국립암센터 연구소 방사선핵의학연구부 연구부장 국립암센터 부속병원 양성자치료센터 센터장 Kwan-Ho Cho, M.D. Director, Branch of Radiology & Nuclear Medicine, Cancer Research Institute, Director, Proton Therapy Center, National Cancer Center

서  론   방광암은 비뇨생식기의 암 중 전립선암 다음으로 흔한 질병이다. 한국중앙암등록사업 연례보고서에 의하면 2000년 기준으로 원발장기별 빈도로는 9위(2.4%), 성별 암발생빈도를 보면 남성에서 5위(3.5%)를 차지한다.1) 미국의 경우 연간 50,000여명의 방광암 신환이 발생하며, 그 중 75~85%가 조기(superficial bladder cancer)이고, 약 15~25%의 환자에서 근육층을 침범(muscle-invasive)하는 것으로 보고되고 있다. 이러한 근육층 이상을 침범한 방광암의 치료 양상은 나라별로 차이를 보이는데 유럽국가, 캐나다 등에서는 방사선치료가 초기의 치료로서 흔히 이용되는 반면 미국에서는 근치적 수술이 더 일반적으로 시행되고 있다. 국내에서는 방광암의 치료방법별 빈도를 보면 수술 1,532건(74.9%), 수술 및 화학요법 207건(10.1%), 치료를 안하거나 모르는 경우가 190건(6.5%)순이었다.    국내의 치료방법 빈도에서 알 수 있듯이 국내에서는 방광암에서 방사선치료의 역할이 외국의 경우에 비하여 매우 미미한 편으로, 이는 일차적으로 방광암의 치료를 담당하는 의사들의 치료경향을 반영한 것으로 판단된다. 방광암 치료 후 생존율에도 국가에 따라 현격한 차이를 보이는데, 이는 국가별 의료수준과 결부된 진단 시 병기와 밀접한 연관이 있을 것으로 생각된다. 하지만 미국의 경우, 지난 30여년간 5년생존율의 꾸준한 향상을 감지할 수 있는데, 예를 들면 1976년에 74%가 1996년에는 84%로 보고되고 있다.   이와 같은 생존율의 향상은 조기 진단율의 증가, 수술 및 방사선치료 기술의 발전으로 합병증을 초소화하면서 효과적으로 치료할 수 있게 되었기 때문이다. 그리고 1980년대 이후 MVC-(methotrexate, vinblastin, cisplatin) 등 효과적인 항암화학요법도 생존율 향상에 기여하였다. 최근 암치료의 목표는 생존율 향상은 물론 치료 후 삶의 질 향상에 초점을 두어야 한다. 이를 위한 방광보존치료로 경요로방광절제술 후 화학방사선 복합요법에 대한 연구가 최근에 많이 이루어짐에 따라, 차츰 방사선치료가 보다 보편화되어가고 있는 추세이다.     방사선치료 기술의 발전   방사선치료는 방광암에서 지난 반세기동안 중요한 치료로서 사용되어져 왔다. 최근 15년간 방사선치료는 성능이 향상된 컴퓨터치료계획, 치료장비와 진단장비 들의 도입으로 인하여 치료의 정확성과 조사야의 범위에 대한 변화가 있었다.   모의치료계획시 폴리 카테터를 삽입하여 25~30 ml의 방사선 비투과성 조영제를 주입, 10~15 ml의 공기를 넣어 방광을 보이게 하고, 직장에 바륨 조영제를 넣어 직장의 위치를 확인한다. 최근에는 치료전 방광경 소견과 CT 소견 등의 검사결과를 바탕으로 3차원 입체조형 모의치료 계획을 시행하여 가능하면 주위 정상조직에는 선량을 제한하여 부작용을 줄이고, 종양에는 많은 선량을 조사하여 종양제어율을 향상시키는 방법들(3차원입체조형 방사선치료, 세기변조 방사선치료(Intensity Modulated Radiotherapy) 등)이 개발되었다.   흔히 시행하는 방사선치료 방법은 처음 방사선 조사야는 3문 또는 4문 조사를 이용하여(그림 1) 전체 방광과 주변 림프절을 포함하여 미세침윤 종양을 제어할 수 있는 방사선량(약 40~50.4 Gy / 20~28 회)을 투여한다. 그후 추가 방사선치료의 조사야는 3차원 입체조형 모의치료 계획을 시행하여 조사되는 정상조직(정상방광, 요도, 직장 등)의 용적을 최소화하며, 종양부위만을 치료범위에 포함시켜 추가선량(14~21.6 Gy / 7~12 회)을 조사한다(그림 2).   이때 환자의 자세를 일정하게 유지시켜주는 보조장치(Vac-Lock cushion, thermoplastic sheet)를 이용하여 매 치료 시 정확하게 같은 부위를 치료할 수 있다. 전산화단층촬영을 통한 모의 치료계획은 정확한 치료범위 설정과 정상조직(방광, 소장 및 직장 등)을 최대한 보호하는데 도움을 준다.     근치적 방사선치료   근치적 방사선치료란 방광암의 완치를 목적으로 방사선치료를 주된 요법으로 사용하는 경우이다. Shipley 등의 연구에 의하면 근치적 방사선치료 시 치료결과에 영향을 주는 예후인자로서 임상병기, 요도폐색의 유무, 경요로방광절제술(TURB) 후 잔류종양의 유무, 치료관해 정도, 총방사선량 등으로 보고하였다. 그리고 그 저자들은 4문 대항조사로 일일선량 1.8 Gy씩 방광과 주변 림프절에 50.4 Gy를 주고, 방광에 14∼18 Gy 추가조사를 추천하였다.   또한 직장후벽은 60 Gy 이하, 항문과 고관절에는 50 Gy 이하의 선량분포가 되도록 치료할 것을 권고하였다. 347명의 T3 이행성 방광암의 환자에 대한 Quilty 등의 연구가 근치적 방사선치료의 가장 대표적인 보고 중 하나로 손꼽힌다. 방사선치료는 4주간에 55 Gy를 20회 분할조사하였고, 치료 후 종양의 반응을 방광경검사를 통해 6개월마다 경과를 관찰하였다. 272명중 112(41%)명의 환자에서 완전관해를 보였고, 그 중 일부에서 국소재발하여 5년 국소제어율 25%를 보고하였다.   종양의 육안적 소견에 따른 종양관해율을 보면 궤양성(ulcerative)과 고형성(solid)은 52%, 유두형(papillary)은 27%, 혼합형(mixed)은 31%의 관해율을 보였다. 종양분화도(p=0.003), 크기( > 5 cm vs. < 5 cm, p=0.0001), 나이(p=0.06)와 혈색소 농도(p=0.025) 또한 종양 관해율에 중요한 예후인자들로 보고하였다.    Gospodarowicz 등의 연구에서는 121명의 방광암환자에서 60 Gy를 30회 분할조사를 시행했고, 5년생존율은 32%, 5년 무병생존율은 45%, 전체환자 중 방광을 보존한 경우는 33(27%)명이었다. 생존율에 중요한 예후인자는 종양의 관해정도, 임상병기, 혈색소 농도와 종양의 육안소견 등이었다.   방사선치료 효과를 향상시키기 위해 다분할조사법을 이용하기도 한다. 방광암에서 다분할조사치료에 대한 연구 중 Cole 등은 24명의 T2 이상의 환자에서 1.8~2.0 Gy씩의 일회선량으로 6시간 간격으로 하루 두 번씩 54~64 Gy의 총조사선량으로 치료하였다.    2년생존율과 국소제어율은 각각 35%와 56%를 보고하였다. 급성 장 부작용은 grade 2가 52%, grade 3가 26%, grade 4와 5가 각각 1%(1명)씩 보고하였다. 급성 요로 부작용은 grade 2, 3가 각각 30%, 17%이었고, 만성 부작용(grade 1 ∼2)은 17%(4명)에서 관찰되었다. Naslund 등은 168명의 T2-4 방광암환자를 대상으로 2.0 Gy씩 하루 한번 치료하는 군(1군)과 1.0 Gy씩 하루 3회 치료하는 군(2군)으로 나누어 전향적 연구를 시행하였다. 총선량은 1군 64 Gy, 2군 84 Gy 로 나누어 조사하였다. 2군은 치료 중 2주간의 치료 휴식기를 두어 두군 모두 총 치료기간은 8주였다. 1군과 2군의 5년생존율은 22%와 34%로 보고되었다(p=0.01). 병기별로 보면 T2는 33%와 37%, T3는 16%와 37%, T4는 15%와 22%의 차이를 보였다. Cox의 비례위험도를 보면 T2와 T4에서 1.52와 1.33의 위험도로 차이를 보였다.   일반적으로 근육을 침윤한 T2 이상의 방광암환자에서 근치적 수술을 시행하는 환자군과 방사선치료를 시행한 환자군 간의 선택편위(selection bias)가 있어서 근치적 방사선치료와 수술의 치료 결과들을 직접적으로 비교하는 것은 어렵다. 문헌을 참조하면 근치적 방사선치료를 시행한 환자의 5년생존율은 15~50%, 10년생존율은 10~40%를 보인다. 이와 같은 결과는 최근에 발표되는 경요로방광절제술 및 항암화학요법후의 결과에 비교하면 상당히 불량한 것으로 생각된다. 하지만 과거 근치적 방사선치료를 받은 대부분의 환자는, 치료시작 시 수술받기 어려운 전신상태이거나, 적극적인 경요로방광절제를 시행하지 않으므로써 커다란 종괴를 가지고 있었을 가능성이 있다. 그럼에도 불구하고 방사선치료 단독으로 일부 환자는 완치될 수 있다는 사실에 유의하여야 한다.     수술 전 방사선치료   수술 전 방사선치료는 1960년대부터 1980년대까지 수술 전에 방사선치료를 시행하여 수술 후 국소재발을 감소시키고, 수술 중 종양이 퍼지는 것을 방지하기 위하여 많이 시행되었다. 그러나 최근 많이 이용되어지고 있지 않은데 그 이유는 1) 근치적 방광절제술 치료결과의 향상 2) 근치적 방광절제술 후 국소재발 감소 3) T2 이상의 방광암에서 보조항암화학요법의 보편적 이용 4) 수술 전 방사선치료의 효과에 대한 불신 5) 효과적인 복합요법 등장 등이다.   그러나, 최근 2개의 수술 전 방사선치료 연구는 T2 이상의 방광암에서 방사선치료의 역할에 대한 고찰을 필요하게 한다. 그 중 Cole 등이  두 군을 비교한 후향적 연구는 상대적으로 주목할만하다. 1군은 1960년부터 1983년까지 T2-4 방광암 환자 301명에서 수술 전 방사선치료를 일일선량 2.0 Gy씩 총조사선량 평균 49 Gy를 시행하고 수술을 시행하였다. 2군은 1985년부터 1990년까지 220명의 같은 병기의 방광암환자에서 근치적 방광절제술만을 시행하였다. 중앙 경과관찰기간은 1군이 91개월, 2군이 54개월이었다. T2와 T3a 환자에서 두군 간의 생존율은 유의한 차이가 없었다. T3a 환자에서 5년생존율은 1군(92명)이 91%, 2군(43명)이 72%로 유의한 차이를 보였다.(p=0.003) 또한 5년 원격전이율은 1군이 33%, 2군이 46%로 유의한 차이는 없었다.   다변량 분석상에서 국소제어율의 예후인자는 치료 전 혈색소농도, BUN, 치료방법(1군 vs. 2군) 등으로 보고하였다. 이에 연구자들은 T3b 환자에서 수술 전 방사선치료를 시행할 것을 권고하였다. Sell 등은 T2 - T4a 방광암환자에서 전향적 연구를 시행하였다.1군은 88명의 환자에서 수술 전 방사선치료를 40 Gy 시행하고 근치적 방광절제술을 시행하였다. 2군은 95명의 환자에서 근치적 방사선치료를 60 Gy 시행하고 근치적 방광절제술은 국소재발을 위해 남겨두었다. 두 군 사이에 생존율, 국소제어율, 부작용은 차이가 없었다. 결론으로 국소적으로 진행된 방광암환자에서 방광보존을 위해 방사선치료를 시행하고 방광절제술을 국소재발 시 구제요법으로 시행하는 것을 권고하였다.   그외에도 수술 전 방사선치료를 시행한 임상연구들이 있으나, 최근에는 새로운 복합요법(경요로방광절제술 + 항암화학방사선치료)의 보편화로 그 입지는 점차 축소되고 있는 실정이다.     근접방사선치료   근접방사선치료는 방광경소견, CT 등의 방사선 검사소견과 수술 시 소견 등을 종합하여 종양의 위치와 보호할 정상조직을 명확히 구분하여 종양부위에 적절한 방사선량이 조사되도록 방사선동위원소인 이리디움(Iridium-192) 등을 종양에 삽입하는 치료이다. 주로 유럽에서 조기 방광암환자에서 방광보존술의 하나로 많이 시행되어지고 있고, 미국이나 국내에서는 연구가 아직 미미한 편이다. Wijnmaalen 등은 최대 종양직경이 5 cm 이하의 종양에서 근접방사선치료를 시행하였다.   345명의 T1 방광암환자 중 148(43%)명은 경요로방광절제술만 시행하였고, 197(57%)명의 환자에서는 경요로방광절제술후 방사선동위원소 삽입치료를 받았다. 10년전 이율은 경요로방광절제술만 시행한 군은 51%, 경요로방광절제술후 근접방사선치료를 시행한 군은 15% 였고, 5년 국소제어율은 경요로방광절제술만 시행한 군은 20%, 경요로방광절제술후 근접방사선치료를 시행한 군은 80%로 유의한 차이를 보였다(p=0.0002). 연이은 연구에서 저자들은 T2 이상의 66명의 방광암환자에서 경요로 방광절제술 시행후 이리디움 임플란트(iridium-192 implant)를 시행하고 외부 방사선치료를 시행하는 연구를 시행하였다.   5년 국소제어율은 88%였고, 생존환자 중 방광보존율은 98%를 보고하였다. Grade3 이상의 부작용은 1명(1.5%)이었다. 이와 같이 근접방사선치료는 적절한 환자를 대상으로 시행할 경우 그 효과가 입증되고 있다.     수술 중 방사선치료   수술 중 방사선치료는 수술장에서 종양을 확인하고, 종양을 제거하거나 완전제거가 불가능한 경우 등에서 방사선치료를 시행하는 방법으로 통상의 외부 방사선치료로 보호하기 힘든 정상 조직들에 대한 방사선조사를 최소화하면서 종양부위에 많은 양의 방사선조사를 시행하는 치료방법이다.   Mastsumoto 등은 Ta1 66명의 환자를 대상으로 수술 중 방사선치료를 시행하였다.대부분은 단일성 종양으로 다발성 종양은 거의 없었다. 수술장에서 방광절개 후 종양제거 없이 25~30 Gy의 수술 중 방사선치료를 시행하고, 수술 후 3~4주후 30~40 Gy의 외부 방사선치료를 시행하였다. 5년재발율은 9%, 5년생존율은 96% 이었다.   대부분의 환자에서 방광기능은 잘 보존되었다. 부작용은 일시적 요관방광 이행부의 일시적 폐색이 3명, 방광위축이 1명에서 보고되었다. 현재까지는 수술장내 방사선치료 장비가 설치되어 있거나 서로 공간적으로 연계되어 있어야 하는 조건과 많은 인력, 시간이 소모되는 점 등 제약요소가 많아 보편적으로 시행되고 있지 않으나 일부 병원에서 실험적으로 임상연구가 진행중이다.     항암화학방사선 복합치료   T2 이상의 방광암에서 근치적 방광절제술과 항암화학요법이 근래에 많이 사용 되어왔고, 그 결과가 근치적 방사선치료의 결과보다 좋은 성적을 보였다. 그러한 근치적 방광절제술의 치료성적이 향상되었음에도 불구하고 방광보존과 삶의 질을 향상시키며 근치적 방광절제술과 같은 치료성적을 보일 수 있는 효과적인 치료방법들이 연구되고 있다.   Sauer 등은 67명의 T2 이상의 방광암환자에서 복합치료에 대한 1, 2상 임상연구를 시행하였다. 경요로방광절제술을 시행하고 난 후 방사선치료는 일일선량 1.8 Gy씩 총 50.4 Gy를 cisplatin 항암치료와 동시에 시행하였다. Cisplatin은 방사선치료 첫 주와 마지막 주 5일에 25 mg/m2로 투여하였다. 치료를 시행한 56명중 42(75%)에서 완전관해를 보였다. 병기별로 보면 T2는 16명중 14명(88%), T3는 37명중 27명(75%), T4는 4명중 1명(25%)에서 완전관해를 보였다. 경요로방광절제술을 시행하고 난 후 방사선치료만 시행한 군(62명)과 항암화학방사선 복합치료를 시행한 군(66명)을 보면 완전관해율에 차이를 보였다. 항암화학방사선 복합치료군이 방사선치료 단독군보다 향상된 결과를 보였다. 불완전한 경요로방광절제술 시에는 76% 대 45%로 완전관해율의 차이가 보다 크게 나타났다(표 1).   동저자들의 다른 연구에서는 333명의 방광암환자에서 경요로방광절제술후 방사선치료를 시행한 군(128명)과 carbo-platin을 방사선치료시 병행하여 치료한 군(205명)을 비교하였다. 완전관해율이 방사선치료 단독군은 57%(56/98), carboplatin복합군은 80%(145/181)로 의미있는 차이를 보였다(p=0.003). 가장 중요한 예후인자는 원발병소 병기와 경요로방광절제술후 잔류종양 유무였다(p=0.0003). 이러한 결과를 통해 저자들은 경요로방광절제술후 cisplatin이나 carbo-platin을 방사선치료와 함께 복합하여 시행하는 것이 근치적 방광절제술과 견줄만한 생존율을 보이므로 이를 방광보존치료로서 권고하였다. Shipley 등도 이러한 복합치료를 통하여 5년생존율은 50%, 방광보존 생존율은 45%를 보고 하였으며 그 외 비슷한 결과를 보고한 여러 연구들을 <표 2>에 요약하였다.   Given 등은 94명의 T2 이상의 방광암환자에서 방광보존치료를 시행하였다.21) 경요로방광절제술 전에 2~3회의 cisplatin을 포함한 항암화학요법을 시행하였다. 경요로방광절제술을 시행하고 난 후 방사선치료(64.8 Gy)를 49명(52%), 방광 부분절제술을 8명(8%), 경과관찰만을 시행한 환자가 7명(7%)이었다. 방광보존치료를 시행한 57명의 환자중 30명(57%)은 국소 재발하였다. 5년 무병생존율은 49%였다. 각 병기별로 보면, T2는 87%, T3는 53%, T4는 11%를 보였다.   방광보존율을 각 병기별로 보면, T2는 50%, T3는 37%, T4는 0%를 보였다. 이 저자들은 근치적 방광절제술과 방광보존치료의 5년생존율이 각각 60%, 40%로 차이를 보였고, 또한 비교적 낮은 방광보존율을 보여 근치적 방광절제술을 주장하였다. Housset 등은 T2 - T4의 수술 가능한 환자 54명을 대상으로 방광보존치료를 시행하였다.22) 치료는 경요로방광절제술을 시행한 후 cisplatin(15 mg/m2)과 5-FU(400 mg/m2)를 방사선치료 1, 2, 3, 15, 16일째 투여하였다. 방사선치료는 6시간 이상 간격을 두고 일회선량 3 Gy씩 하루 2회 시행하여 총 24 Gy를 조사하였다. 치료 6주 후 방광경검사를 시행하여 잔류종양이 확인된 경우는 수술을 시행하고, 완전관해된 경우는 추가로 항암화학방사선 복합치료를 시행하였다. 추가 치료는 20 Gy의 조사선량을 일회선량 2.5 Gy씩 하루 두 번 시행하였다. 3년생존율은 전체 환자가 59%였고, 완전관해된 군은 77%였다. 완전관해군의 방광보존 생존율은 81%를 보였다. Tester 등은 49명의 T2 이상의 방광암환자를 대상으로 한 RTOG(Radiation Therapy Oncology Group) 85 - 12의 2상 연구결과를 발표하였다.   치료는 경요로방광절제술을 시행하고 난 후 방사선치료(40 Gy/4 weeks)를 시행하고, cisplatin 항암화학요법은 방사선치료 1일과 21일째 100 mg/m2 투여하였다. 방사선치료 후 방광경 검진상 완전관해를 보인 환자들은 24 Gy의 방사선치료를 추가하였고, 잔류종양이 있는 환자들은 근치적 방광절제술을 시행하였다. 방사선치료(40 Gy)와 항암화학치료 후 47명중 31명(66%)에서 완전관해를 보였고, 그 중 8명에서 국소재발 하였다. 3년생존율은 64%였다. 이 연구의 결론은 다음과 같다. 1) 완전관해율은 66%이다. 2) 방광 내 국소재발은 적다. 3) 치료독성이 적다. 4) 방광보존치료의 대상에 대한 연구가 더 필요하다.   그 후 Shipley 등에 의한 RTOG 후속연구로 123명의 T2 이상의 방광암환자를 대상으로, 1군(N=61)은 MCV(methot-rexate, cisplatin, vinblastin) 항암화학요법을 2회 시행하고 방사선치료(39.6 Gy)와 cisplatin 항암화학요법(100 mg/m2)을 동시에 시행하였다. 2군(N=62)은 MVC 복합 항암화학요법을 시행하지 않고 방사선치료와 cisplatin 항암화학요법만을 시행하였다. 치료 후 방광경 검진상 완전관해를 보인 환자들은 25.2 Gy의 추가 방사선치료와 1회의 cisplatin 항암치료를 동시에 시행하였고, 완전관해를 보이지 않은 환자들은 근치적 방광절제술을 시행하였다. 중앙경과 관찰기간은 5년이었다. 5년생존율은 1군이 49%, 2군이 48%였고, 5년 원격전이율은 1군이 33%, 2군이 39%였다. 방광보존율은 1군이 36%, 2군이 40%를 보였다.   치료부작용으로 폐혈증이 3명 (2.4%), grade 3 부작용이 26명(21%), grade 4 부작용이 9명(7.3%) 보고하였다. 최근의 많은 연구들에 의해 적절한 경요로방광절제술후 항암화학방사선 치료가 방광보존치료로 인정되고 있다. 그러나 이러한 방광보존치료 효과를 향상시키기 위해서는 방광보존술을 시행하는 환자의 적응증에 관한 면밀한 검토, 효과적인 방사선치료법(세기변조 방사선치료, 방사선감작제 활용 등) 개발 및 효과적인 항암화학요법 제제에 대한 연구가 더 필요하다.     고식적 방사선치료   국소적으로 진행된 방광암환자는 대개 고령이나, 증상이 심한 경우, 내과적 질병을 동반한 경우가 많아 치료에 어려움이 따른다. 이런 경우 고식적 치료로서 방사선치료가 많이 사용되어지고 있다. 국소적으로 진행된 방광암의 증상과 증후는 1) 골반 통증  2) 요도폐색  3) 요로 폐색 또는 자극 증상들  4) 혈뇨  5) 하지부종 등 이다.   방사선치료가 이런 환자들의 증상들을 줄이거나 종양성장 억제를 통해 삶의 질을 높이기 위한 고식적치료로서 이용되기도 한다. 이런 경우에는 50 Gy를 25회 분할조사하는 통상적인 치료와 30 Gy를 10회 소분할 조사하는 방법이 이용되고 있다. 전이된 방광암환자에서도 고식적 치료로 사용하는데 전이된 골부위의 통증시 70% 정도에서 통증완화 효과를 보고하고 있고, 척추전이 시 적절한 치료를 시행하면 심각한 신경학적 손상을 예방할 수 있다. [출처 :CDMC Vol.2 No.3]