[내분비내과] 제2형 당뇨병 치료, 조기 적극적 병합요법 중요

최 동 섭 고려의대 안암병원 내분비내과 Dong-Seop Choi. M.D. & Ph.D. Division of Endocrinology and Metabolism, Dept. of Internal Medicine, Anam Hospital, Korea University College of Medicine.

서 론   제2형 당뇨병의 치료에 가장 많이 처방하는 경구혈당강하제는 설폰요소제이나 이 약제의 단점으로 장기간 투여시에 혈당 조절을 유지할 수 없고 치료를 시작하면 즉시 혈당이 호전된 후에 베타세포 기능의 점진적 감소와 더불어 혈당이 서서히 상승하게 된다. 결과적으로 설폰요소제 단독요법으로 혈당 조절이 잘 되지 않는 환자를 가장 잘 관리할 수 있는 방법은 임상에서 흔히 부딪치게 되는 중요한 결정사항이다. 이 경우에 설폰요소제 용량을 증가하는 것이 하나의 방법이 되나 일부 연구에서 이는 고혈당을 감소시키는데 추가적인 효과가 없으며 보다 많은 용량의 설폰요소제가 혈중의 인슐린 농도를 더 증가시키지 않으므로 혈당의 추가적인 호전을 기대할 수 없다고 한다.   따라서 설폰요소제 단독요법으로 조절이 잘 안되는 환자에게 작용기전이 다른 알파-글루코시데이즈 억제제, 메트포르민 또는 thiazolidinediones(TZDs)의 추가가 보다 적절한 방법이 될 수 있다. 실제로 3~4개월간 병합투여 후에 당화혈색소가 1.6내지 2.5% 더 감소한 효과를 보인다고 한다. 또한 제2형 당뇨병의 치료에서 3가지 경구혈당강하제를 병합한 효과를 잘 고안하여 보고한 연구는 많지 않으며, 2가지 경구혈당강하제 병합요법에 실패한 환자는 첫번째 약제로 조절이 되지 않은 환자에 비해 베타세포 기능의 결함이 더 진행된 상태로 두번째 약제를 추가할 때 보다 효과가 감소한다. 이 경우에 TZDs의 추가가 도움이 된다고 보고되어 있다.     단계별 치료법에서 조기 병합요법으로 이동   제2형 당뇨병에서 조기 병합요법은 혈당을 치료 목표에 도달하여 유지하는데 필수적이라 할 수 있다. 작용 기전이 다른 약물을 병합하여 치료하므로써 공복 및 식후 고혈당을 조절하고 인슐린저항성과 췌장의 베타세포 기능 장애를 성공적으로 치료 할 수 있다.   UKPDS에 의하면 적극적인 혈당 조절이 당뇨병의 합병증의 위험도를 줄일 수 있음을 나타내었고 다른 연구에서도 심혈관 질환의 위험인자를 조절하므로써 심혈관 및 당뇨병성 미세혈관 합병증의 위험도를 50% 감소시킬 수 있음을 보여주었다. 고위험도를 가진 환자를 치료함으로써 얻을 수 있는 이득이 가장 많으나 제2형 당뇨병 환자가 최선의 치료를 받기 위하여 위험도 계산이 바람직하다.   그러나 많은 합병증과 위험인자 때문에 제2형 당뇨병 환자에서 개개인의 위험도를 계산하기는 어렵다. 어떠한 단독 요법도 가장 높은 위험도를 적절하게 감소시킬 수 없으므로 이 경우에는 많은 약물이 필요하게 된다. 여러 연구에서 제2형 당뇨병에서 병합요법의 필요한 이유를 강조하고 있으며, DECODE(Diabetes Epidemiology: Collaorative Analysis Of Diagnostic Criteria in Europe) 연구에 의하면 공복 혈당 뿐만아니라 심혈관 질환에 의한 사망률을 예측할 수 있는 식후 고혈당을 치료하는데 병합요법이 효과적으로 당화혈색소를 감소시킬 수 있음을 보고하고 있다.   UKPDS에 의하면 장기간의 단독 요법은 매년 4%의 베타기능의 감소에 의해 고혈당이 진행되어 당화혈색소를 증가시킨다고 한다. UKPDS내의 다른 연구에 의하면 기간이 짧아서 아직까지 임상적 자료가 발표되지는 않았으나 설폰요소제에 인슐린 또는 메트포르민과 기존의 치료제에 아카보스를 추가한 3가지 약물의 조기 병합은 고혈당도 낮추면서 베타세포 기능도 감소시키지 않았다고 한다.    병합요법은 혈당의 상승을 최소화하는데도 필요할 뿐만 아니라 제2형 당뇨병의 다른 위험인자를 최소화하는데도 필요하다. 혈당을 낮추는 치료보다 치료의 이득이 더 빨리 나타나는 심혈관질환의 위험인자를 치료해야 한다. 완전한 혈당 조절의 효과가 나타나는데는 시간이 걸리기 때문에 이를 기다리지 말고 적응이 되면 모든 치료 목표를 동시에 조절해야 한다.   최근에 개발된 thiazolidinediones (TZDs)은 새로운 치료제로서의 가능성을 보여준다. Rosiglitazone은 TZDs계의 약물로 지방조직, 근육 및 간장에서 인슐린저항성을 개선시키며 단독요법 뿐만아니라 설폰요소제, 메트포르민 또는 인슐린과의 병합요법시에 혈당 조절을 개선시킨다고 알려져 있다. The Diabetes Prevention Program (DPP)과 Troglitazone in Prevention of Diabetes(TRIPOD) 연구는 TZDs가 시간이 지나면서 베타세포 기능을 유지하거나 개선시킬수 있음을 시사한다. TZDs를 평가하기 위한 연구로 4,356명의 환자를 대상으로 Diabetes Outcome Progression Study(ADOPT)는 진행되는 고혈당과 베타세포 기능에 대한 rosiglitazone의 효과를 결정하기 위한 연구로 2007년에 결과가 보고될 것이다. 단독요법으로 조절이 잘 안되는 약 4,000명의 제2형 당뇨병환자를 대상으로한 6년간의 Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcome and Regulation of Glycemia in Diabetes (RECORD)연구도 rosiglitazone을 추가한 치료가 심혈관질환의 위험도를 감소시킬 수 있는 지를 관찰하게 된다.   이러한 모든 사실은 제2형 당뇨병의 치료가 환자가 증세를 나타낼 때까지 치료를 하지않거나, 단계별 접근법을 이용하여 10년 내지 15년간의 치료가 실패하는 시기를 보내는 전통적 치료법에서 바뀌고 있음을 의미한다. 초기의 식사요법이 도움이 되고 당화혈색소의 상당한 감소를 일으키나 처음 방문 할 때부터 혈당 뿐만 아니라 심혈관질환를 예방하는 메트포르민등의 약제 사용을 지연시킬 필요는 없다. 만약에 메트포르민으로 혈당이 조절되지 않으면 즉시 2차 약제를 추가해야 한다. 만약에 환자가 증세가 있으면서 혈당이 높으면 인슐린분비촉진제가 적응이 된다. 최근의 치료법은 제2형 당뇨병환자가 혈당 조절 목표에 도달하도록 다음 치료단계로 이동하는 것이다.     혈당조절을 위한 최선의 병합요법 전략   제2형 당뇨병환자의 70%가 당화혈색소 7% 이하에 도달하지 못하고 있으며, 적극적인 혈당 조절 목표에도 불구하고 많은 당뇨병 환자가 치료 목표에 도달하지 못하는 여러 가지 이유중에서 전통적인 단계별 접근 방법의 고수가 치료 목표에 도달하는데에 상당한 지장을 초래하고 있다. 많은 연구에서 병합요법이 혈당조절을 개선하고 치료 목표에 도달하는 환자의 비율을 증가시킨다고 한다. 시기 적절하게 2차 또는 3차 약제를 추가하지 못하는 이유로 단계별 치료법을 고수하기 때문만이 아니라 경구혈당강하제의 용량을 최대유효용량 까지 증가시키지 않기 때문이다. 당화혈색소의 수치에 상관없이 단기간의 고혈당도 혈관 변화를 초래할 수 있고, 대부분의 경구혈당강하제는 당화혈색소를 1~2% 감소시킬 수 있는데 이는 당화혈색소가 10%인 환자는 당화혈색소의 목표치에 도달할 수 없음을 의미한다.    고혈당을 일으키는 병인으로 작용하는 인슐린저항성, 베타세포 기능이상 및 간에서 포도당 생성 증가에 각각 다르게 작용하는 약물을 처방함으로써 보다 빠르게 치료 목표에 도달할 수 있다. 각 약제의 최적 용량을 사용함으로써 부작용을 줄일 수 있고 포도당 독성을 완화하고 당뇨병의 진행을 늦출 수 있다.   간에서 포도당 생성을 감소시키는 메트포르민과 췌장의 인슐린 분비를 증가시키는 살폰요소제에 rosiglitazone의 추가가 병합요법의 이상적인 방법이 된다. 최대 용량 이하의 메트포르민에 하루 4 내지 8 mg의 rosiglitazone을 추가함으로써 메트포르민 단독 투여시에 비해 1.2% 당화혈색소를 낯추고 기저 당화혈색소가 9% 이상인 환자는 1.7% 까지 추가로 당화혈색소를 감소시킬 수 있다. 최근의 연구에 의하면 최소한 2.5년간 혈당조절이 개선되고 메트포르민 단독요법과 비교하여 당화혈색소가 7% 이하에 도달하는 환자도 3배가 된다. 그리고 혈당 조절도 개선될 뿐만아니라 환자의 약제 내성도 더 좋다.   Rosiglitazone을 사용하는 환자의 1% 이내가 부종 때문에 치료를 중단하며 메트포르민에 의한 설사 증세도 감소한다. Rosiglitazone과 최대용량의 반 용량의 설폰요소제 병합도 혈당 조절을 개선하고 병의 진행을 감소시킨다. 예비 연구에 의하면 설폰요소제, 메트포르민과 TZD의 3가지 병합요법은 당화혈색소를 1.1 내지 1.4% 추가로 감소시킬 있음을 시사한다. 특히 TZDs와의 초기 병합요법이 보다 나은 혈당 조절을 달성하여 유지할 수 있고 환자의 결과를 개선시키는 합리적인 접근법이라 할 수 있다.     Thiazolidinedione의 처방 이론에서 실제로   당화혈색소를 7%이하로 유지하기 위해 대부분의 제2형 당뇨병환자는 병합요법이 필요하다. 당뇨병이라는 질환의 최종결과인 혈당만을 생각하지 않고 이 질환의 과정에 관심을 가져야 한다. 식사 및 운동요법 그리고 필요시 경구혈당강하제와 인슐린으로 고혈당을 감소시키는 것이 당뇨병 관리에서 오랫동안 의사의 주요한 목적이었다. 그러나 이러한 치료는 실패하였으며 심혈관질환을 가진 당뇨병환자의 수가 증가하여 제2형 당뇨병환자의 75%가 심혈관질환으로 사망한다.   당뇨병의 병태생리에 대한 치료는 인슐린저항성을 구성하는 인자를 치료하는 것이며 고혈압과 섬유소용해의 장애와 같은 것을 동시에 치료하는 것이 필수적이다. 치료의 목표는 질환의 진행과 동반되는 합병증을 예방하는 것이다. 인슐린저항성이라는 질환 자체가 수년동안 있었고 고혈당이 진단된 후에도 인슐린저항성은 여전히 지속되고 있다. 따라서 고혈당 자체만이 아닌 질환자체를 치료해야 할 필요가 있다. 지난 수년 동안에 해온 바와 같이 혈당에만 주의를 기울이지 말고 다장기-질환으로 간주하여 각 장기의 질환과정을 치료해야 한다. 인슐린감작제 TZDs는 혈당을 개선시키는 외에도 여러가지 이점을 가지고 있다. 예를 들어 rosiglitazone은 미세단백뇨, 내장 지방 및 확장기 혈압을 감소시켜 인슐린저항성 증후군(대사증후군)의 여러 구성요소에 이로운 작용을 한다. 이는 제2형 당뇨병환자는 CRP와 같은 염증 지표의 증가, 섬유소용해의 장애, 전형적인 이상지혈증, 고혈당, 고혈압과 혈관내피세포 장애와 같은 연속적인 과정의 어딘가에 위치하고 있기 때문에 매우 중요하다고 할 수 있다.   또한 죽상경화증과 심혈관질환의 고위험 환자를 확인하는 것이 중요하다. Rosig-litazone은 항-동맥경화 작용을 가지고 있어 고밀도지단백 콜레스테롤 농도를 증가시키고 동맥경화를 일으키는 small, dense 저밀도지단백 콜레스테롤 입자 크기를 증가시켜서 제2형 당뇨병에서 나타나는 이상지혈증을 개선시킨다. 또한 죽상경화증과 심혈관질환의 발현에 동반되는 CRP 농도를 감소시키며, 혈관내피세포 기능을 개선하여 혈관반응성과 심근혈류를 호전시킨다.    한편 rosiglitazone이 혈관성형술 후의 재협착을 예방한다는 최근의 연구 결과는 당뇨병을 가진 대부분의 환자가 심혈관질환을 나타내고 stent 치료를 필요로 한다는 점에서 매우 중요한 소견이라고 할 수 있다. 최근의 다른 연구에 의하면 rosiglitazone과 메트포르민을 24주 이상 투여하였을 때 혈당과 지질에는 같은 효과를 나타내나 CRP와 다른 염증 지표인 homocysteine을 메트포르민 보다 더 감소시킨다고 하며 이는 rosiglitazone의 혈당 감소 작용외에 항염증 작용이 있음을 시사한다.   인슐린저항성 증후군의 많은 구성 요소에 관심을 가지고 혈당을 개선시키면서 제2형 당뇨병을 일으키는 질환의 지표를 치료해야 한다. 목표는 죽상경화증의 정도를 감소시켜서 심혈관질환을 예방해야 한다. 이런 관점에서 TZDs는 전통적인 단일 경구혈당강하제 치료나 병합요법보다 많은 이로운 점을 가지고 있다. TZDs의 염증지표에 대한 효과는 심혈관질환을 가진 당뇨병 환자의 수가 증가한다는 점에서 매우 흥미로운 점이다.      제2형 당뇨병 환자에서 초기병합요법: 인슐린저항성과 베타세포 기능부전의 치료   제2형 당뇨병을 치료하는 많은 의사들의 문제점은 당뇨병 환자를 이 질환이 진행된 늦은 시기에야 치료를 한다는 점이며 이 시기는 벌써 합병증이 나타날 때이다. 질환이 진행하는 가장 중요한 인자는 비만이다. Diabesity라는 용어는 당뇨병과 합병증 증후군을 의미하며 특히 인슐린저항성 증후군으로 발현한다. 제2형 당뇨병은 매우 이질적인 질환군으로 치료는 개개인의 병태생리에 맞추어서 이루어져야 한다.   치료는 내당능 장애가 발견된 시기에 바로 시작해야 한다. 혈당을 가능한 한 정상에 가깝게 유지하기 위하여 조기 병합요법이 필수적이며 이로써 미세혈관합병증을 예방할 수가 있다. 예를 들어 메트포르민 또는 설폰요소제에 rosiglitazone을 추가하면 베타세포 기능을 평가하는 점에서는 적어도 30개월 이상에서 베타 세포 기능이 호전된다.      결 론   제2형 당뇨병 환자의 치료에 사용할 수 있는 작용기전이 다른 경구혈당강하제가 개발됨에 따라 현재 임상에서는 다양한 약제의 병합요법이 가능하다. 특히 새로 진단된 제2형 당뇨병환자에게 베타기능이 호전된다는 점과 제2형 당뇨병 환자의 80%에서 대사증후군이 동반되므로 혈당 조절은 물론이고 죽상경화증을 예방할 수 있다는 점에서 처음부터 TZDs 을 포함한 조기 병합요법이 혈당 조절과 합병증 예방이라는 관점에서 보다 좋은 치료법이라고 생각된다.   [출처 : DiaTreat Vol.4 No.4]