[소화기내과] 지방간의 최신 진단과 치료

허  정 부산의대 부산대병원 소화기내과 Jeong Heo  M.D. & Ph.D. Division of Gastroenterology, Dept. of Internal Medicine, Pusan National University Hospital.

비알콜성 지방간질환(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)이란 주당 40g이상의 알코올 섭취 없이 음식의 형태로 섭취된 지방이 원활히 대사되지 못하여 중성지방(트리글리세라이드)의 형태로 간세포 전반에 걸쳐 축적되는 상태이다. 식사 후 장에서 흡수되는 지방과 말초조직에서 운반되어 오는 지방, 그리고 간 자체에서 합성되는 지방이 평형을 이루어야 하는데 대사이상으로 평형이 깨어지면서 간세포에 지방질이 축적되는 것이다. 간 내 지방 축적을 초래하는 일차적인 대사 장애의 원인은 인슐린 저항성과 간 지방대사 장애이다. 이렇게 해서 지방이 축적된 간은 다른 원인에 의한 손상에 더 민감해지게 된다.   비알콜성 지방간질환은 병리조직학적인 소견에 따라 단순 지방증(steatosis), 지방간염(steatohepatitis), 진행된 섬유화(advanced fibrosis), 간경변증(liver cirrhosis)로 분류된다. 최근의 견해로는 고인슐린혈증으로 인한 지질대사 장애로 간 내 지방축적, “지방간”이 발생하는 것이 일차 손상(first hit)이며 지방이 축적된 간은 유리기(free radical), 사이토카인에 의한 세포 손상(이차 손상, second hit)에 취약해져 지방간에 각종 염증세포가 침윤되는 “지방간염”이 생기고 간 내 염증이 지속되면 “섬유화”가 발생되어 “간경변”으로 진행한다.   일차 손상의 원인은 인슐린 저항성이며 비알콜성 지방간질환의 필수 요인으로 대부분의 비알콜성 지방간염 환자에서 관찰되며 제2형 당뇨병, 중심성 비만, 고지혈증, 고혈압이 흔히 동반한다. 이차 손상은 지방간에서 지방간염으로 진행에 관여하는데 산화 스트레스가 주요한 원인이다.   비알코올성 지방간질환이 간과 관련된 질환과 사망의 원인으로서의 중요성은 점점 강조되어져 가고 있다. 따라서 이제까지 발표된 문헌에 따라 비알코올성 지방간질환의 역학, 원인, 임상 양상, 진단, 예후 및 치료에 대해 소개하고자 한다.       비알콜성 지방간염    다른 원인이 배제되고 유의한 알코올 섭취 없이 지속적인 간 효소 수치의 상승을 보이면서 병리소견상 간의 지방변성, 염증세포 침윤, 간세포 괴사 등이 발생하는 비알코올성 지방 간염(이하 NASH)은 Ludwig 등이 1980년 처음으로 명명하였다. 병리조직 소견이 알코올성 간염과 구분되지 않으며 단순 지방증과는 달리 알코올성 간염과 유사하게 간 섬유화가 발생할 수 있고 일부에서는 간경변증으로 진행한다. NASH가 간경변증으로 진행하다는 것은 명백한 사실이므로 최근 지방간을 단순 지방증과 지방성 간염을 구분할 수 있는 임상적 지표나 단순 지방증에서 NASH로 진행하는 원인 등을 찾으려는 많은 임상 연구들이 진행 중이다.   1. 역학 NASH의 실제 발병율이나 유병율 등은 알려진 것이 없다. 서구의 한 연구에 따르면 전체 간 생검 소견 중 약 7~9%가 NASH라고 하며, 일본의 한 보고는 전체 간 생검례 중 1~2%가 NASH이었다. 그러나 병원에서 생검을 통해 확인 된 예들은 특별한 경우들이라고 생각된다. 대단위 부검 조사에 따르면 음주력이 없으면서 비만했던 사체의 18.5%에서 NASH가 발견되었고, 마른 사체에서도 2.7%에서 NASH가 발견되었다.   일반적으로 NASH는 모든 연령층에서 관찰되나 주로 50대에 많은 것으로 보고되었고, 예전에는 여자에게 호발하는 것으로 보고 되었었으나 최근 연구들에서는 남자 비율이 더 높다. 비만 정도에 따라 NASH 유병율이 증가하는데 정상 체중의 약 3%, 병적비만 환자의 약 20%에서 NASH가 보고 되었다. 한편 단순 지방증은 정상 체중의 15%, 병적비만 환자의 80% 이상에서 발견된다. NASH 자체의 가족력 관련 여부는 명확하지 않으나 다만 유전적 대사성 질환들과 관련되어 발생한 경우는 가족력과 관련된다.   2. 원인 NASH는 비만, 고인슐린혈증, 말초 인슐린저항증, 당뇨병, 고중성지방혈증, 고혈압 등과 같은 대사성 질환의 간 관련 이상으로 설명되기도 하지만, 특별한 선행 조건을 찾기 어려운 경우도 있다(Table 1).   NASH 환자들 중 비만이 있는 경우는 30~90%로 보고 되었는데, 체질량지수(body mass index, BMI)가 30 kg/m2 이상의 병적 비만인 경우 15~25%가 NASH를 갖고 있으며, 비만의 정도가 증가할수록 NASH 유병율이 증가하는 경향을 보인다. 제 2형 당뇨병에서 잘 발생하는 중심성 비만은 NASH 발생과도 관련있다. 그러나 NASH 환자의 대부분은 중등도 이하의 비만 혹은 정상 체중을 갖고 있으므로 NASH 발생 기전을 비만만으로 설명할 수는 없다.   인슐린 비의존성 당뇨병의 경우 비만 및 NASH와 밀접한 관계를 보이는데, 비만 자체가 말초 인슐린저항성, 고중성지방혈증 등을 유발하여 NASH 발생기전에 기여할 것으로 생각된다. 고혈당증은 NASH 환자의 25~75%에서 발견된다. 인슐린 의존성 당뇨병(제1형 당뇨병)의 경우 NASH 발생과 관련이 없다. 고지혈증은 NASH 환자들 중 20~80%에서 관찰되는데 고지혈증 자체가 NASH를 일으키는 것으로는 생각되지 않는다. 급작스런 체중감소나 전비경구영양공급(TPN) 등도 NASH가 발생할 수 있다. Diltiazem, aminodarone, tamoxifen, nifedipine, corticosteroid 등의 약물이 NASH를 유발할 수 있으며, 지질 대사 장애인 abetalipoproteinemia, lipoatrophic diabetes 등도 NASH가 생길 수 있다.   3. 임상 양상 간의 지방질 축적 정도, 기간, 원인질환에 따라 차이가 있지만 비만이나 당뇨환자에 있어서 증상이 없거나 아주 경미하여 간 비대에 의한 가벼운 압통 정도에서 우상복부 통증이나 압통 등이 생길 수 있다. 그러나 NASH 환자 대부분은 증세가 없거나 비특이적 증세만을 보인다. 주로 정기 신체검사 등에서 우연히 발견되거나 병적비만, 고지혈증, 당뇨병, 고혈압, 담석증 등을 검사하던 중에 발견되는 경우가 많다. NASH 환자들이 호소하는 증세들 중 가장 흔한 것은 피로감이며 때때로 우상복부 불쾌감을 느끼기도 한다.   간경변증이 발생한 경우는 진행된 간질환 때 나타나는 증상들을 호소한다. 이학적 검사에서 간 비대가 비교적 흔히 발견되는데, 이외에 다른 특징적 소견은 없다(Table 2).  NASH 환자들 대부분에서 혈청 ALT, AST가 상승하는데, 정상의 4~5배까지도 상승할 수 있다. AST/ALT 비가 1 이상이 될 수 있는데, 이 경우 간 섬유화 가능성이 높다는 보고도 있다. Alkaline phosphatase도 정상의 2배까지 상승하기도 한다. Cholesterol, triglyceride 등의 상승이 흔히 발견되며, 고혈당증이 동반될 수 있다. 빌리루빈의 상승은 드물다. 일부에서 철 과다의 생화학적 지표인 혈청 ferritin, tansferrin saturation 등이 증가하나 간세포 철 함유지표는 혈색소증 기준에 미치지 못한다. NASH 환자에서 철 과다가 있는 경우 간 섬유화 진행이 더 빠르다는 보고는 있다.   조직학적으로 증명된 중등도 이상의 지방간을 대상으로 숙련된 의사가 초음파검사로 진단한 보고에 따르면 진단 예민도는 83%, 특이도는 100%이었다. 초음파 검사상 지방간은 미만성으로 간 실질 에코 증가, 불명확한 간 혈관 등을 보인다. 그러나 지방증과 NASH, 간 섬유화가 동반된 NASH 등을 감별할 수 있는 특이적 초음파 소견은 없다. 간세포 1g 당 중성지방 1 mg이 늘면 전산화 단층 촬영 상 1.6 HU가 감소한다고 보고되었다. 지방간이 진행되면 간 내 혈관보다도 간 실질의 음영이 더 감소되어 마치 조영제를 주입하고 촬영한 것 같은 CT 소견을 보인다. 일반적으로 비장에 비해 간 실질의 HU값이 더 높으면 지방간은 배제할 수 있다. 자기 공명 촬영술(MRI)은 지방간 진단에 도움이 되지 못한다.   4. 진단 NASH를 진단하려면 다음의 세 가지 조건을 충족시켜야 한다. 1) 간 조직 검사에서 지방간염이 있으며, 2) 의미있는 음주력이 없으며(1 주에 40g 이하의 에탄올 섭취), 3) 바이러스성 간염, 약물성 간염, 자가면역성 간염 등이 배제되어야 한다. HBsAg 저역가 상태인 IgG anti-HBc 단독 양성인 간염을 B형 간염이 아닌 지방간염으로 오인할 수 있으므로 이런 경우는 HBV DNA PCR검사로 확인이 필요하다.   우리나라의 경우 생약제 등의 약물남용에 따른 약물성 간염과 지방간염의 감별이 쉽지 않다. NASH 환자는 대부분 우연히 발견되며 증세가 별로 없으므로 진단을 위해 관혈적 검사인 간 생검을 시행하는 것이 어려운 경우가 많다. 그러나 잠복성(cryptogenic) 만성 간염의 감별과 진행된 간 섬유화 또는 간경변증 발생을 진단하여 올바른 치료방침을 세우기 위해 간 생검은 필요하다. 간 생검의 적응증은 신체 검사상 만성 간질환이 의심되는 경우, 비장 비대, 말초 혈구수 감소가 있는 경우 혈청 철 함유량이 증가한 경우와 45세 이상에서 심한 비만과 당뇨병이 있는 경우이다. 음주력을 정확히 확인하는 것 또한 쉽지 않은데, 우리나라와 같이 음주 기회가 많은 경우에는 감별에 어려움이 따른다.   입원환자에서 알코올성 간염환자는 대개 아프고, 빌리루빈 수치가 높거나, AST/ALT 비율이 2 이상인 경우가 많다. NAFLD 환자에 있어 AST/ALT 비율은 대개 1 이하이기 때문에 알코올성 간질환을 구별하는데 이용된다. 그러나, 외래환자군에서 특히 적당한 알코올을 섭취하는 사람일 경우에는 AST/ALT 비율이 유사할 수 있다. 이런 경우는 감별이 어려우므로 금주 후 재평가하는 것이 필요할 수도 있다. C형 만성 간염의 경우 중등도의 지방증이 동반되는 경우가 있으므로 감별에 주의가 필요한데, C형 만성 간염과 NASH가 병발한 경우도 감별해야 한다.   5. 치료 NASH 발병 기전이 완전히 이해되지 않아 아직까지 공인된 치료 방법은 없다. 그러므로 NASH의 발생과 관련된 위험 인자들을 찾아 교정하는 것이 중요하다.   1) 체중 조절 체중감소 이후 간 조직의 개선에 대한 몇 가지 보고가 있다. 하지만 NASH의 치료에 있어서 체중조절에 대한 무작위적 연구는 없다. 간효소치가 상승된 과체중 사람의 경우, 10%이상의 체중감량이 간효소의 활성도를 교정하고 간비대를 감소시킨다고 보고되었다. 체중감량은 insulin 민감도를 상당히 개선시키고, 심혈관 질환의 위험을 줄인다. 급속한 체중감소는 steatohepatitis를 악화시키고, 간부전을 초래할 수 있다. 또한 체중감량이 1주에 1.5kg이상 빠질 때 담석증이 생길 위험성이 증가한다. 여러 연구에서 체중감량시 UDCA 사용은 담석증이 생길 위험성을 감소시키고 비용적으로도 효과적이라는 것을 제시하고 있다. 비만한 사람에서 몸무게의 10%까지 조심스러운 체중감량에도 일어나는 부작용에 대하여 아직 밝혀진 것이 없다.   NASH를 가진 환자에게서 체중감소가 주당 2.5Ib이상의 빠른 속도로 급속히 진행되는 경우에는 간기능을 모니터링하는 것이 적절하다. 그리고 비록 적정빈도에 대한 확립된 데이터는 없지만 많은 경우에서 한달에 한번정도로 모니터링하고 있다. 식사는 체중감량에 있어 어떤 다른 것보다 중요한 요소이다. 포화지방산은 인슐린 저항성을 악화시키고 반대로 식이섬유는 인슐린 저항성을 호전시킨다. NASH 치료에 있어 식사기준에 대한 적절한 연구는 아직 없다.   다중불포화지방산은 인슐린 민감도을 증진시키고 심혈관계 질환의 위험성을 낮출 것으로 예상되지만, 이러한 식이조절의 효과에 대해 밝혀진 것은 없다. 특정 섬유질 보충이 인슐린 저항성이나 지방을 낮춘다는 것도 아직 밝혀진 것은 없다. 이러한 NASH 치료에 있어 식이조절의 가치를 다룬 임상시도도 없다. 그러므로 당뇨가 없는 환자는 American Heart Association의 권고에 따라 심장에 유익한 식사를 하는 것이, 당뇨가 있는 환자는 American Diabetes Association의 권고에 따라 당뇨식이를 섭취하는 것이 적절해 보인다. 식이변화 단독만으로는 체중감량을 이루고 유지하는데 높은 실패율을 가진다. 식이조절은 인지행동변화와 최면요법 등을 포함하는 행동변화치료와 같이 시행할 때 가장 효과적이다.   체중감량의 달성과 유지에서 운동의 중요성이 현재는 이미 확고하다. 운동은 근육세포의 산화작용과 산화를 통한 지방산의 이용을 증가시킨다. 이것을 통하여 근육내의 지방산과 중성지방이 저장되지 않도록 하고 이것은 insulin 민감도를 향상시킨다. insulin 민감도의 호전정도는 운동의 강도와 관계있다. 그러나 최근의 운동에 대한 임상적 연구의 발표에 따르면 육체운동이 비만과 연관된 dyslipidemia를 변화시킬 수 있다는 데에 대한 충분한 근거를 찾지 못하였다. 또한 운동만으로는 많은 예에서 체중감량의 도달과 유지하는데 충분하지 않다. 그러나 체중감량이 이루어지게 되면 간조직도 좋아진다. 운동은 매일하는 것만큼 격일로 운동하는 것도 비만인 여성을 대조군 대상으로 조사하였을 때 효과적인 것으로 밝혀졌다. NASH에서 체중감량을 위한 약물의 역할은 좀 더 연구가 되어야 한다.   현재는 크게 세가지 약물이 인정되고 있다(Phentermine, sibutramine, orlistat). 비만의 처치에 대한 The National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)와 National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK)의 지침에서, BMI >30kg/m2이상이지만 다른 비만과 관련된 위험요인이나 질병을 가지지 않은 환자는 생활방식의 개선과 함께 약물치료를 권장되고, BMI >27kg/m2이상이지만 고혈압, 이상지질증, 관상동맥질환, 제2형 당뇨, 수면무호흡증과 같은 다른 동반된 위험질환을 가진 환자는 약물치료를 권장하고 있다.   sibutramine은 고혈압이나 관상동맥질환, 울혈성심부전, 부정맥, 중풍의 과거력이 있는 환자에게서는 사용되어져서는 안된다. 병적으로 비만을 앓고 있는 환자들에게는 proximal gastric bypass와 같은 좀 더 적극적인 체중감량 프로그램을 고려해야한다. 최근의 보고를 보면 체중감량과 운동량의 증가는 간 효소치, 간 조직소견, 혈청 인슐린치, 삶의 질을 개선한다고 한다.   2) Phamarcologic treatment of insulin resistance 인슐린 저항은 대부분의 NASH에서 흔히 나타난다. Metformin에 대한 최근 보고가 있는데 NASH 환자에서 간효소치, 혈청 인슐린치, C-peptide치에서 유의한 결과를 보였으나 조직학적으로는 의의가 없었다고 하며 다른 보고는 이들 결과가 일시적이었다고 하였다. Pioglitazone(Thiazolidinedione)의 최근 보고에 의하면 NASH 환자에서 혈청 ALT가 정상화되고 간조직소견도 환자의 2/3에서 개선되었다고 한다. 이 약제의 투여를 중지한 후에 ALT와 인슐린 민감도는 다시 나빠졌다고 한다.   3) Lipid lowering drug hypertriglyceridemia는 종종 NASH와 관련된다. clofibrate는 간조직이나 간기능 개선에 효과가 없다. gemfibrozil은 간효소 향상에 도움이 된다는 보고가 있으나 간조직검사를 시행하지 못했다. 따라서 이러한 약은 NASH 치료에 사용 하지 않는다. NAFLD 환자 치료에 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase inhibitor 의 사용 근거는 없다.   4) Drug that protect hepatocyte UDCA, betaine, vitamin E, lecithin, beta-carotene, selenium 등의 약들은 NASH 치료에서 간 보호작용이 있을 것이라고 여겨지고 있다. NASH를 가진 11명의 소아에서 vitamin E를 주었더니 5.2개월 추적기간 동안에 ALT 수치는 향상되거나 정상화 되었다. 그러나 치료 전후에 NASH의 조직학적 증거는 없었다. Vitamin E와 C를 6개월 동안 주었을 때 간 섬유화는 개선되었으나 염증 활성도는  개선되지 않았다고 한다.   UDCA, 간방어적 특징을 지닌 친수성 담즙산의 NASH에 대한 가치는 대조군 연구가 행해졌다. UDCA의 사용은 호전된 간효소수치 및 지방간의 감소와 관련이 있었다. 그러나, UDCA의 장기적인 효과 및 적절한 용량을 설정할 수는 없었다. UDCA의 일반적인 용량은 경구로 10~15mg/kg/day이다. 최근 보고에서 UDCA를 2년간 투여했을 때 안전한 약물이었으나 효과가 없다고 보고하였다.   두 개의 최근 연구들은 NASH환자의 치료로 betaine 보충을 시도했다. betaine은 S-adenosyl methionine의 전구체로 간방어인자이다. 한 연구에서, betaine anhydrous을 12개월 투여를 하였더니 aminotransferase activity 뿐만 아니라 간 조직에서도 호전을 보였다. 이와 유사하게 betaine을 diethanolamine glucuronate와 nicotinamide ascorbate와 함께 8주간 복용한 randomized controlled study에서도 지방간이 25%의 호전을 보였다고 보고했다. 그러나 이들 연구들은 전향적인 연구를 필요로 한다.   6. 예후 비알코올성 지방간 환자 자연 경과는 소수에서만이 간 섬유화나 간경변증이 발생하였다고 보고 되었으나 추적 대상 인원수가 적고 대상 질환의 정도가 불분명한 점이 있다. 몇몇 연구에서 NASH 환자의 15~50%에서 간 섬유화가 관찰되고, 약 7~22%에서 간경변증이 동반되었으나 이런 보고들의 문제는 조직 검사를 시행할 만큼 심한 경우만을 대상으로 했다는 점이다. NASH에서 간경변증이 발생하면 지방증은 그 정도가 감소해 없어지기도 한다.   그러므로 잠복성(cryptogenic) 간경변증으로 진단되는 환자들 중 NASH 기원 예들이 상당수 있다고 추정되나 정확한 비율은 보고 된 바가 없다. NASH에서 간경변증 발생을 예견할 수 있는 임상적 지표는 없으나, 비만의 정도, 연령, ALT 치, AST/ALT 비, 혈청 중성지방값, 당뇨병 유무 등이 간 섬유화 발생을 예측할 수 있는 지표로서 제시되고 있는데 비만의 정도와 연령은 대부분의 연구에서 예측인자로 보고 되었다. 간 생검상 의미있는 간 섬유화가 있거나 철 과다가 있으면 간경변증 발생 위험이 증가한다.   NASH 환자를 10년 이상 추적한 보고에 따르면 사망률은 5% 미만으로 일반 대조군에 비해 의미있게 높지 않았으나 사망원인 중 간 질환과 관련된 비율이 높았다. 또 다른 보고에서는 간 섬유화가 동반되거나 풍선변성이 있는 NASH의 경우 5년 생존율을 70.9%로 보고하고 있으며 Mallory 체나 풍선변성이 있는 경우 간경변증에 의한 사망이 높았다. NASH 환자를 대상으로 간 이식을 시행한 경우 예후는 좋은 편이나, 다시 NASH가 재발될 수 있으며 간 섬유화 재발도 보고 되었다.     결 론   단순 지방증의 경우 점진적인 체중조절로 혈중 포도당과 지방 수준을 적절히 유지하는 것이 도움이 되며, 지방간염의 경우 대사조절을 엄격히 하며 임상적인 치료를 고려한다. 비대상성 간경변의 경우 간 이식도 고려할 수 있다.      [출처 : DiaTreat VOL.5 NO.2]