[소화기내과] 만성 B형 간염 치료제의 보험기준 문제점 및 개선방안

이 명 석 한림의대 강남성심병원 소화기내과   Division of Gastroenterol Dept. of Internal Medicine Kang Nam Sacred Heart Hospital Hallym Univ. School of Medicine

서 론   우리나라의 만성 간질환으로 인한 사망률은 인구 10만명당 22.5~23.4명으로 OECD 가입 회원국 중 헝가리, 멕시코 다음이며 슬로바키아의 23.2명과 비슷하여 전체적으로 3~4위를 차지하고 있다.1) 2003년 통계청 자료에 의하면 만성 간질환으로 인한 사망률은 주요 경제 연령층인 40~50대에서는 우리나라 5대 주요 사인 중 악성신생물 다음으로 높으며 특히 남자에서 두드러져 40대에서는 남자가 여자에 비해 9배 이상, 50대에서는 7배 이상 월등히 높은 것으로 보고 되고 있다.2)    만성 간질환에 의한 이러한 높은 사망률을 줄이기 위해서는 적절한 치료시점에서의 효과적인 치료가 필요하며 다행히 이전보다는 다양한 항바이러스제가 개발되어 만성 간질환의 치료제로써 사용되고 있으나 현행 우리나라 보험 급여 조건에서는 적극적이고 효율적인 치료 효과를 얻기에는 상당한 제약이 있는 것이 현실이다.   현재 만성 B형 간염 치료제로써 공인되어 시판되고 있는 약제 중 주사제인 인터페론 제제와 달리 라미부딘과 아데포비어는 경구용 항바이러스 제제로 부작용이 적고 사용이 간편하여 개원가로부터 3차 의료기관까지 널리 사용되고 있다. 여기서는 라미부딘과 아데포비어를 중심으로 현행 급여 인정기준의 문제점과 개선점에 대해 기술하고자 한다.    만성 B형 간질환에서의 항바이러스 치료   1. 라미부딘(제픽스 정) 1) 현행 요양급여 인정기준         (개정고시-2004. 8. 9 및 8. 11) - 대상환자 : HBeAg(+)/HBV-DNA(+) 또는 HBeAg(-)/HBV-DNA(+)인 만성 활동성 B형 간염환자로서 SGOT 또는 SGPT가 100단위 이상인 환자 - 투약기간 : 최대 2년으로 하되 3개월마다 HBeAg, HBV-DNA 검사를 시행하여 2번 연속 HBeAg(-)/HBV-DNA(-)인 경우에 투약을 중단 - 기타   (1) 동 약제를 투여 받고 있던 환자 중 요양급여 적용기간(2년)이 경과한 경우에는 2년이 경과한 날로부터 약값의 100분의 100을 본인부담토록 함. (2) Hepatotonics와 병용투여 시에는 Hepatotonics는 보험급여를 인정치 않고  (3) 인터페론과 병용투여에는 인터페론만 인정   2) 문제점 및 개선점  개정 고시된 급여기준은 이전 기준에 비해 최대 2년으로 투약기간이 연장된 것과 e항원 양성뿐만 아니라 음성 환자에서도 투약이 가능하도록 대상 환자를 확대한 것이 주 내용으로 이전 기준에 비해서는 진일보한 기준이나 여전히 미흡한 실정이다.    (1) 대상환자 :  ① SGOT 또는 SGPT의 정상 상한치는 각 검사실에 따라 차이가 있을 수 있으며 대한 간학회3)를 비롯한 대부분의 외국 간학회 치료 가이드라인에서도4~6) 정상 상한치의 2배 이상일 때를 치료 적응증으로 인정하고 있다.  ② 최근 국내에서도 B형 간염에 의한 말기 간질환 환자에서의 간이식술이 활발히 시행되고 있는데 이식 후 B형 간염의 재발방지를 위해서는 고용량의 HBIG 단독요법 또는 라미부딘과의 병합요법이 권장되고 있다. 지금까지의 연구 결과를 요약하면 이식 전 및 이식 후 라미부딘의 투여는 이식 후 간염의 재발 방지에 효과적인 것으로 보고 되고 있으며7) 최근 한 연구에 따르면 이식 직후 일정기간 HBIG와 라미부딘을 병합투여한 후 HBIG 투여를 중단하고 라미부딘 단독 투여만으로 추적 관찰한 결과 재발 방지에 효과적이었다는 결과를 보고하면서8) 향후 고가인 HBIG의 장기간 투여에 따른 고비용 문제를 해결할 수 있는 대안이 될 수 있음을 시사하고 있다.  따라서 현행 기준에서는 대상 환자 중 간이식 환자에 대한 급여조건이 포함되어 있지 않으나 향후에는 간기능 수치와 상관없이 HBV DNA 양성인 말기 간질환 환자에서는 이식 전 적어도 4주 이상과 이식 후 HBIG와 병합 투여 시 급여로 인정하는 것이 타당하리라 생각된다.   ③ 대한 소화기 학회를 통해 간암을 동반한 만성 B형 간염 환자에게 라미부딘 투여 시 보험급여 여부에 대한 심사평가원의 답변(2004. 4. 29)을 살펴보면 “간암의 평균생존율은 2년 이내이므로 항바이러스 치료만으로는 생존율을 높일 수 없는 특성을 고려하여 간암의 생존율을 향상시키는 근치적 절제 또는 간이식이 예정되어 있는 경우로써 동 약제 현 급여기준(2003. 4. 21)에 적합한 환자이고 간세포 암종이 동반된 환자 중 혈관 및 담도에 간암침범이 없는 상태이며, 단일 결절인 경우 직경 5cm이하 또는 다발성 결절인 경우 3cm이하의 결절이 3개 이내인 경우에는 인정하기로 한다.”로 극히 제한된 경우에서만 보험급여를 인정하고 있다. 그러나 해부학적 병기가 주로 환자의 생존율을 결정하는 다른 암종과는 달리 간암은 잔여 간기능의 보존 정도가 매우 중요하며, 실제 간 세포암 환자의 사망 원인은 암자체의 진행보다는 기존 간질환의 진행에 의한 간기능 부전 및 이와 연관된 합병증이 더 큰 부분을 차지하고, 간암 환자의 간기능 상태는 삶의 질을 결정하는 주요한 인자일 뿐만 아니라  같은 병기의 환자에서도 어떤 치료법(수술적 또는 비수술적)의 적용이 가능한지를 결정하는 인자이므로 이러한 환자에서의 라미부딘 투여는 현행 급여기준에 합당한 경우에 한해서는 급여로 인정해야 할 것이다.   (2) 투약기간 : 현행 기준은 라미부딘 치료 후 반응 지속성을 고려하지 않은 투약기간을 제시하고 있다.  ① e항원 양성 만성 B형 간염인 경우 최소 1년 이상 투여를 원칙으로 하며 치료 목표점인 e항원의 소실 또는 혈청전환 후 투약중단에 따른 재발률을 낮추기 위해 각 학회 가이드라인에서는 치료반응 후 일정기간 추가로 투여할 것을 권고하는 바 미국 간학회에서는4) 혈청전환 후 5~8개월(2개월 간격으로 혈청전환 확인 후 3~6개월), 유럽 간학회 에서는5) 4~6개월(e항원 소실 후), 아시아 태평양 간학회에서는6) 6개월(혈청 전환 확인 후)을 권장하고 있다. 우리나라의 경우 만성 B형 간염의 대부분이 수직감염에 의해 감염기간이 길고 재발률이 높다고 알려진 C형 유전자형이므로 대한간학회에서는3) 외국에 비해 보다 오랜 기간을 추가로 투여할 것을 권고하고 있어 HBV DNA 음전 및 e항원 소실이 관찰된 시점부터 12개월까지를 추가 유지요법 기간으로 권장하고 있다. 따라서 적어도 각 학회에서 권장하는 추가 유지요법 기간까지는 급여로 인정하는 것이 타당하다.  ② e항원 음성 만성 B형 간염인 경우 현행 기준으로는 6개월 투여만이 인정되는데 대부분의 간학회 가이드라인에서3~6) 적어도 1년 이상 투여하도록 권고하고 있으며, 초기치료 반응은 1년에 약 70%이나 투약 중단 후 90%에서 재발하여 e항원 양성보다 높은 재발률을 나타낸다9). 아직까지 명확한 투약기간에 대해서는 보다 많은 연구결과가 필요한 실정이나 적어도 1년 이상의 장기적인 투여가 필요하며 ALT 정상화 및 HBV DNA 음전 후 1년 이상의 추가적인 투약이 필요할 것으로 사료된다. 최근 e항원 음성 만성 B형 간염환자를 대상으로 라미부딘의 적절한 투약기간을 알아보기 위한 국내의 한 연구에 따르면10) 라미부딘 24개월 투여 시 치료 종료 반응은 86.7%, 변종 출현율은 13.3%였으며 예측지속 반응율은 1년에 77%, 2년에 69%로 2년간 투여가 비교적 적절한 투약기간이 될 수 있음을 제시하고 있다.    따라서 전 인구의 약 5-8%가 만성 B형 간염 바이러스 보유자이고 이중 상당수가 치료를 요하는 만성 간질환 환자임을 감안할 때 - 대상환자 : HBeAg(+)/HBV DNA (+) 또는 HBeAg(-)/HBV DNA(+)인 만성 활동성 B형 간염환자로서 SGOT 또는 SGPT가 정상 상한치의 2배 이상인 환자 - 투약기간 : 최소 1년 이상을 투여할 수 있으며 투여 1년 후 3개월 마다 HBeAg, HBV DNA 검사를 시행하여 2번 연속 HBeAg(-)/HBV-DNA(-)인 경우에 투약 중단을 고려할 수 있으며 최대 2년간 투여기간을 급여로 인정한다.  (단, 간암을 동반한 만성 B형 간염에서 투여한 경우 현행 기준에 합당한 경우는 급여로 인정하며, 간 이식 환자에서는 간기능 수치와 상관없이 HBV DNA(+)인 경우 이식 전 적어도 4주 이상 및 이식 후 투여를 급여로 인정한다.)  로 개정되는 것이 현행 급여기준의 대상 환자 및 투약 기간의 문제점을 개선할 수 있는 현실적인 대안으로 생각된다.       2. 아데포비어(헵세라 정) 1) 현행 요양급여 인정기준(2004. 10. 1: 개정고시 2005. 3. 10) - 대상환자 : 라미부딘 고시 기준에 적합한 성인 만성 B형 간염환자로서, 라미부딘 사용 후 라미부딘 내성변이종 출현시의 구원치료로서 바이러스학적, 생화학적, 혈청학적 반응 혹은 조직학적 검사상 다음 (1), (2) 조건을 동시에 충족하는 경우   (1) 라미부딘 사용 후 HBV-DNA(-)화 되었으나 라미부딘 사용에도 불구하고,  - 2회 이상 (통상 3개월 간격 측정) HBV DNA(+)이 확인되는 바이러스돌파현상(viral  breakthrough)을 보이는 경우 또는  - 1회의 HBV-DNA(+)와 YMDD mutant 검사상 mutant가 발현되는 경우 (단, 라미부딘의 지속적인 사용에도 불구하고 HBV-DNA(-)화 되지는 않았으나, YMDD mutant 검사상 mutant가 발현되며, 아래 2)의 조건을 만족하는 경우에는 사례별 인정 가능)   (2) 간기능 악화(ALT≥100IU/L)를 보이거나 혹은 비대상성 간기능을 나타내는 경우 - 투여방법 : 단독요법(제픽스, 인터페론 제제와의 병용은 인정하지 아니함) - 투약기간 : 최대 1년(실투약일수 : 365일)   2) 문제점 및 개선점 개정 고시된 급여기준은 이전 기준에서 투약의 전제조건으로 Genotype resistance 와 Phenotype resistance 모두를 증명하도록 한 조건을 둘 중 하나만 증명하면 투약이 가능하도록 한 것과 HBV DNA 측정간격을 3개월에서 통상 3개월 간격으로 다소 완화한 것이 주 내용으로 이전기준에 비해서는 훨씬 합리적인 개정안으로 생각된다.  현행 기준에서의 문제점 및 개선점을 요약하면    (1) 대상환자 : 간기능 악화를 ALT≥100IU/L을 기준으로 한 것은 라미부딘에서 지적한 바와 같이 정상 상한치의 2배 이상으로 하여야 하며 ALT 뿐만 아니라 AST도 인정 기준으로 하여야 한다.    (2) 투여방법 : 라미부딘과의 병합투여를 인정하지 않은 단독 요법만을 인정하고 있는데 이는 간경변증을 동반한 만성 간염에서 아데포비어만으로 대체한 경우 급격한 간염의 악화가 우려되므로 이를 최소화하기 위해서는 적어도 2~3개월간 라미부딘과의 병합요법이 필요하다.11)    (3) 투약기간 : 라미부딘에서 경험한 바와 같이 1년 투약 후 투약을 중단하면 대부분 재발할 것이 예상되며 실제 e항원 음성 간염환자를 대상으로한 연구에 따르면12) 1년간 치료 후 투약을 중단하였을 때 ALT 정상화와 HBV DNA 음전화 정도가 59%에서 3%로 감소하여 초기 반응 후 지속효과가 급격히 감소하는 것으로 보고하고 있다. 아직까지 e항원 혈청전환 후의 치료반응 지속여부에 대해서는 좀 더 많은 연구결과가 필요한 실정이며 적절한 투약기간에 대한 연구결과가 나올 때까지는 라미부딘과 마찬가지로 2년까지의 투여기간을 급여로 인정하는 것이 바람직하다.    (4) YMDD mutant 검사 : 현재 YMDD mutant 검사를 전액 본인부담(100/100 급여)으로 시행하도록 되어있는데 투약의 전제조건으로 시행하는 검사인만큼 본인 전액부담 급여에서 본인 일부부담 급여로 전환되어야 한다.     (5) 그 외 : 라미부딘 치료 후 YMDD mutant가 발현되었으나 즉각적인 헵세라정을 투여할 만큼 긴급하지 않은 것으로 판단되어 라미부딘 투여 중단 후 경과 관찰중 간기능 악화소견을 보여 헵세라정을 투여한 환자의 경우 지속적인 라미부딘 투여 중 헵세라정으로 대체한 경우가 아니라는 이유로 심사평가원에서는 급여로 인정치 않고 있는데 그야말로 불합리한 사례이다. 라미부딘 투여로 인한 내성발현 시 대한간학회3)를 비롯한 대부분의 외국 간학회 치료가이드라인에서는4~5) 환자의 상태를 평가한 후 라미부딘 계속투여, 라미부딘 투여 중단 후 관찰, 헵세라정 추가 혹은 대체하도록 권고하고 있다. 따라서 지속적인 라미부딘 투여 중 헵세라정으로 대체한 경우만 급여로 인정하는 것은 불필요한 투약을 조장할 뿐만 아니라 결과적으로 보험재정을 낭비하는 심각한 요인이 될 것이다.   최근 이와 관련된 심사조정 질의에 대한 복지부 급여과 회신(2005. 4. 4)에 의하면 “지속적인 라미부딘 사용에도 불구하고”의 의미는 “적정한 방법으로 라미부딘을 복용하였음에도 불구하고 ”라는 의미이며, 헵세라정 투여 직전까지 반드시 라미부딘을 복용하고 있어야 한다는 뜻은 아니라고 사료되어 GPT 수치 등 그 외 조건을 만족 시에는 급여로 인정가능하다고 판단된다는 답변을 받은 바 적정한 투여가 확인된 예에서는 급여 인정에 문제가 없을 것으로 생각된다. 그 외 기존에 비급여로 복용중이었던 환자들 중 헵세라정 최초 투여 시 조건이 현행 급여기준에 합당한 경우는 향후 투여에 대해서는 급여로 인정해야 하며 구원치료 뿐만 아니라 초치료 시에도 효과가 인정되고 있으므로 초치료에 대한 급여확대도 고려해야할 것으로 생각된다.      결 론   우리나라에서는 B형 간염에 의한 만성 간질환의 유병률이 매우 높으며 이와 연관된 간경변증과 간암이 성인의 주요 사망원인임은 잘 알려진 사실이다. 만성 간염시기에 간경변증 및 간암으로의 진행을 효과적으로 억제하는 것이 만성 간질환 치료의 최대 목표일 뿐만 아니라 궁극적으로는 만성 간질환으로 인한 사망률을 줄일 수 있는 효과적인 대안이다.    다행히 1983년부터 시행된 B형 간염 예방접종으로 B형 간염 유병률은 현저히 감소하여 20세 이하에서는 2.8%로 감소하는 등 상당한 효과를 보고 있으나 아직까지도 만성 간질환 환자 대부분이 질병 및 불충분한 보험혜택 등 이중으로 고통 받고 있는 실정이다. 현재까지 심사평가원 등 보험당국에서는 그간의 누적된 보험재정의 적자를 해소하고자 불합리한 현행 급여기준을 근거로 급여삭감을 통해 의료비 지출을 최대한 억제하고 있으나 이는 단기적으로는 효과적일지는 몰라도 장기적으로는 전혀 바람직하지 못한 정책이라 생각된다.    만성 B형 간질환 환자를 대상으로 의료비용의 경제적인 면을 분석한 국내 한 연구에13) 의하면 만성 간염 환자 1인당 드는 연간 의료비용은 약 30만원인 반면 비대상성 간경변 환자에서는 170만원, 간암환자에서는 약 360만원으로 만성 간질환이 진행되면 될 수록 막대한 의료비용이 지출되는 것으로 보고하고 있다. 따라서 앞으로는 의료비 삭감을 통한 보험재정 개선보다는 근본적인 보험제도의 개선과 아울러 보다 장기적 관점에서 의료비용 효과를 고려하여 적절한 치료시점에서의 적극적이고 효율적인 치료가 될 수 있도록 합리적이고 전향적인 급여기준으로 개선되기를 기대한다.    [출처 : DiaTreat Vol.5 No.4]