[감염내과] 사람에 감염된 조류 인플루엔자 치료대책

	김 우 주            고려의대 구로병원 감염내과
서 론  인플루엔자는 조류와 사람에서 발생되는 인수공통 전염병으로서, 인플루엔자 바이러스의 자연계 숙주인 철새로부터 새로운 바이러스가 사람에게 유입되고 있어 계속 문제가 되고 있다. 특히 인플루엔자는 바이러스의 빈번한 항원변이로 매년 유행하며, 특히 10~40년 주기로 발생하는 인플루엔자 대유행은 인류에게 큰 피해를 끼쳐왔다. 1997년 홍콩에서 조류 인플루엔자 A/ H5N1 바이러스가 중간 매개숙주의 경유 없이 사람에게 직접 감염되는 것이 입증됨으로써, 조류로부터 직접적인 사람 감염이 신종 인플루엔자 출현의 기전으로 대두되었다. 1999년 홍콩에서 조류 인플루엔자 A/ H9N2와 2003년 네델란드에서 조류 인플루엔자 A/H7N7이 사람에게 직접 전파되어 감염된 사례가 발생하였다. 특히 2003년말부터 아시아 각국의 가금류에서 시작된 고병원성 조류 인플루엔자 A/H5N1의 대규모 유행이 베트남, 태국, 캄보디아, 인도네시아, 중국 및 터키 등에서 사람으로 직접 전파되어 최소한 146명의 감염자에 76명의 사망자가 발생하였다.    조류 인플루엔자의 유행을 관리하기 위해서 1억 마리 이상의 가금류가 폐사 또는 도살되어 따라 농업 분야에 심대한 경제적 타격을 초래하게 되었다. 이미 조류 인플루엔자 A/H5N1는 동남아시아의 가금류에서 유행이 풍토병화되었고, 계속적인 사람 감염사례와 사망자가 생기는 등 조만간 근절이 어려울 것으로 예상되고 있으며, 철새 이동경로를 따라서 시베리아, 중앙아시아, 동유럽까지 확산되고 있다. 따라서 조류 인플루엔자 A/H5N1는 향후 예상되는 신종 인플루엔자 대유행의 가장 유력한 후보로 여겨지고 있다. 세계보건기구와 인플루엔자 전문가들은 신종 인플루엔자에 의한 대유행은 필연적이며, 언제 닥칠 것인가 만이 관건으로 각국이 철저하고 실제적인 대유행 준비를 서두르도록 권장하고 있다. 본고에서는 사람에서 조류 인플루엔자의 발생 현황과 아시아에서 유행 중인 조류 인플루엔자 A/ H5N1의 임상상, 진단, 치료 및 예방을 고찰해 보고자 한다.
사람에서 조류 인플루엔자의   발생 현황    1997년 홍콩에서 조류 인플루엔자 A/ H5N1가 처음으로 직접 사람감염을 일으켜 18명 환자와 6명의 사망자를 낸 이래, 여러 아형의 조류 인플루엔자가 사람에서 유행하였다 사람에서 유행한 A형 H5N1, H9N2, H7N7, H7N2 및 H7N3 등 아형의 조류 인플루엔자 중에서 사람에게 치명적인 것은 H5 및 H7 아형 조류바이러스이다. 특히 H5N1는 고병원성으로서 닭이 감염되면 1~2일내 100%의 폐사를 초래한다.  1997년 5월 홍콩에서 건강하던 3세 남아가 발열, 인후통, 기침 등으로 병원에 입원하여 증상 발생 약 10일 만에 급성호흡부전과 라이증후군으로 사망하면서, 나중에 조류 인플루엔자 바이러스 A/HongKong/ 156/97/H5N1가 원인균으로 밝혀졌다. 이후 11월에 5명, 12월에 15명 등 총 18명이 확진되어 6명이 사망하는 33%의 높은 사망률을 기록하였다. 조류 인플루엔자 바이러스의 사람에의 직접감염은 초유의 사례로서, 즉시 WHO에서는 인플루엔자 대유행을 우려하였으나, 12월말에 약 130만 수의 감염이 의심되는 가금류를 도살한 이후 유행은 종식되었다.  1997년 홍콩에서 조류 인플루엔자 A/H5N1 감염환자의 임상적 특징을 살펴보면, 평균 연령은 9세(1세~60세)이고 남녀 비는 1.4대 1 이었다. 내원시 주증상은 발열이었으며, 초기의 임상증상은 사람 인플루엔자에 의한 증상과 차이가 없었으나, 인플루엔자 H5N1 감염은 H3N2나 H1N1에 의한 감염보다 합병증 발생이 현저히 많았다. 그 외 복통, 구토, 설사 등의 소화기 증상, 간기능 악화, 급성심부전, 혈구감소증 등이 현저하게 나타났다. 감염 환아 또는 가금류와 접촉자들에 대한 혈청 역학조사를 실시한 결과, 직접 접촉자의 1%에서만이 항체 양성으로 나와, 사람에서 사람으로의 전파는 거의 일어나지 않는 것으로 생각되었다.     2003년 2월 중순 홍콩에서 중국 복건성을 여행하고 귀국한 홍콩 거주 일가족 중 2명이 조류 인플루엔자 H5N1 감염자로 확인되었다. 첫 환자는 9세 소년으로 병원에 입원하였다가 회복되었으며, 다른 환자인 소년의 33세 아버지는 사망하였다. 가족 중 다른 구성원들이 호흡기 증상을 나타내었으며, 소년의 8세 여동생이 중국 체류 중에 사망하였다. 이들 가족으로부터 H5N1 인플루엔자 감염이 중국 본토 또는 홍콩의 접촉자 또는 의료진으로 전파되었다는 증거는 없었다. 1997년부터 2001년까지 기간동안 동일한 유형의 조류 인플루엔자 A/H5N1 바이러스가 중국동남부의 닭, 오리, 야생 조류에서 계속 순환되어 왔다.     2003년 2월 네델란드의 양계농장에서 고병원 조류 인플루엔자 A/H7N7 유행이 시작되어, 주변국가인 벨기에까지 파급되었다. 3월말 조사결과, 255명이 임상 증상을 나타내었으며, 그 중 169명은 결막염을, 34명은 결막염과 인플루엔자양 질환을 나타내는 기타 증상이 있었다. H7N7 양성은 66명에서 확인되었으며, 결막염 환자의 35%에서 나타났다. 네델란드에서 H7N7 바이러스 감염의 유행이 있는 양계농장을 방문했던 57세 수의사가 급성 호흡압박증후군으로 사망하였다. 2명의 양계장 근로자의 가족 3명이 또한 경증의 호흡기 질환에 걸려 사람-사람간 전파의 가능성을 시사하였다. 사망한 수의사의 접촉자 추적 등 집중적인 역학조사 결과, 결막염이외의 중증 질환의 다른 사람에로의 전파는 발견되지 않았다. 네델란드에서도 인플루엔자 A/H7N7 유행의 근절을 위해 감염된 가금류를 대량 도살하여 유행을 효과적으로 종식시킬 수 있었다.      2003년 12월 중순 한국에서 처음 보고한 가금류 농장에서의 고병원성 조류 인플루엔자 A/H5N1의 유행은 이후 아시아 9개국(한국, 일본, 베트남, 태국, 중국, 인도네시아, 라오스, 캄보디아, 말레이시아)의 가금류에서 광범위하게 유행하였다. 공식적으로 발표된 적은 없지만 그러한 바이러스가 2003년 7월에 베트남, 태국 및 인도네시아에 처음 출현한 것으로 추정되었다. 지난 2년간 조류 인플루엔자 H5N1의 유행은 역사상 유래가 없이 규모가 큰 것으로 가금류 및 철새에서 뿐만 아니라 사람에의 직접 감염전파가 발생되어 2006년 1월 7일까지 베트남, 태국, 캄보디아, 인도네시아, 중국 및 터키에서 146명 환자에 76명의 사망자(치명율 52%)가 발생되었다.
사람에서 조류 인플루엔자 A/H5N1      1. 감염경로  조류 인플루엔자에 이환된 사람은 대부분 발병 1주일 이내에 병든 가금류와 밀접한 접촉을 한 병력이 있었다. 병든 가금류를 움켜쥐거나, 투계를 다루는 것, 가금류와 장난치는 것, 특히 무증상 오리와 노는 것, 불충분하게 조리된 가금류를 섭취하는 것이 감염과 관련되었으며, 반면에 가금류의 대량 도살에 참여하는 것은 별 관련이 없었다. 야생동물로의 감염전파는 태국 동물원의 호랑이와 표범에게 감염된 생닭을 먹이로 주어 발생하였다. A형 인플루엔자 H5N1의 사람 대 사람감염이 몇 차례의 가족내 군집 발생에서 제기되어 왔다. 태국에서 어린이 대 어머니 감염전파의 명백한 사례가 있었다. 베트남과 태국에서 혈청학적 조사 결과 접촉자에서 무증상 감염의 증거는 발견되지 않았다. 최근 환자의 접촉자에 대한 RT-PCR 검사를 이용한 강화된 감시에서 경증 환자의 발견, 나이가 든 성인에서 감염예, 북부 베트남에서 가족 중에 환자의 군집 발생의 환자수 및 기간의 증가 소견이 나타났다. 이러한 결과는 지역적으로 바이러스가 사람에 적응해 나가고 있다는 것을 의미하는 소견으로 생각된다. 현재까지 의료인에 대한 병원내 감염의 위험은 적절한 격리조치가 사용되지 않은 상태에서 조차도 낮은 것으로 생각된다.    2. H5N1 바이러스의 유전적 특성  가금과 사람에서 분리된 조류 인플루엔자 H5N1 바이러스의 계통 발생학 연구결과, 두 가지 유전형(genotype)이 유행하는 것으로 밝혀졌다. 베트남, 태국, 캄보디아에서 분리된 바이러스는 Z 유전형으로서 2002년 11월 홍콩의 야생 수상 철새에서도 분리된 바 있다. 2003년 홍콩의 조류 인플루엔자 H5N1에 감염된 사람에서 분리된 것은 NA ‘stalk?region에 결손이 없어 Z+ 유전형으로 분류되었다. 반면에 2004년 한국과 일본에서 분리된 바이러스는 V 유전형에 해당되었다. 따라서 2003~ 2005년 아시아에서 조류 인플루엔자 유행은 적어도 두 가지 H5N1 유전형 Z와 V에 의한 것으로 생각된다. 종합하면, 아마도 중국 남부의 토착 오리와 가금이 H5N1 바이러스의 생성과 유지에 중심적인 역할을 하며, 야생 철새가 광범위한 확산에 기여하는 것으로 추정된다. 중국 남부에서는 사회적, 농업적 관습상 사람과 가금류, 돼지 등이 밀접하게 생활하기 때문에 인플루엔자 바이러스의 직접적인 전파 또는 바이러스 유전자의 재조합이 다른 곳에서보다 용이하게 일어날 것으로 생각된다. 실제로 1957년의 H2N2, 1968년의 H3N2 인플루엔자 바이러스가 중국 남부에서 출현함으로써, 오래 전부터 이 지역은 인플루엔자 대유행의 진원지(epicenter)로 여겨져 왔다.     3. 임상증상  조류 인플루엔자 H5N1에 이환된 사람은 대부분 과거에 건강했던 어린이 또는 성인이었다. 잠복기는 사람 인플루엔자보다 길어 노출 후 2~4일 내에 발병하였다. 최근 보고에 의하면 최대 8일까지 긴 경우도 있다. 가족 중에 군집 발생한 경우, 환자 대 환자간 발병 간격은 일반적으로 2~5일이었다. 조류 인플루엔자의 초기증상으로 고열(전형적인 경우 38oC 이상)과 하부호흡기증상을 동반한 인플루엔자양 질환을 나타낸다. 설사, 구토, 복통, 늑막통, 코 및 잇몸 출혈이 일부 환자의 초기 경과에서 보고된 바 있다. 혈액 또는 염증이 없는 물설사가 사람 인플루엔자에서 보다 더욱 빈번하게 발생된다. 하부호흡기 증상은 질환의 초기에 발생되며, 호흡곤란이 발병 후 5일(범위, 1~16일)째에 발생된다. 호흡압박증, 빈호흡, 흡기시 나음이 빈번하다. 객담 양상은 다양하며, 간혹 혈액성이다. 거의 모든 환자가 임상적으로는 폐렴을 갖고 있다. 흉부 X선에서 폐렴 양상은 다양하며, 발열 시작 후 7일(범위, 3~17일)째에 나타났다. 이러한 폐소견은 주로 원발성 바이러스 폐렴이며, 보통 입원시에 세균성 이차감염이 없이 나타난다. 신부전의 증후가 있는 다장기부전과 심장확장 및 상심실성 빈맥을 포함한 심부전이 빈번하게 수반되었다. 기타 합병증으로 인공호흡기관련 폐렴, 폐출혈, 기흉, 범혈구감소증, 라이증후군, 균혈증이 입증되지 않은 패혈증 증후군을 포함한다. 대부분의 환자는 발병 후 평균 9 또는 10일 사이(범위, 6~30일)에 진행되는 호흡부전에 의하여 사망한다. 비록 환자의 전체적인 치명율은 아마도 더욱 낮을 것이지만, 입원환자에서 치명율은 높다. 대부분의 사망이 13세 이상의 환자에서 발생하였던 1997년에 비하여, 최근 조류 인플루엔자 H5N1 감염은 유아 및 소아에서 높은 사망률을 나타낸다. 증례 치명율은 태국에서 15세 이하에서 89%였다.        4. 진단  검사실 소견은 백혈구감소증, 특히 림프구감소증, 경증 내지 중등증의 혈소판감소증, 약간 또는 중등도의 aminotransferase치 상승 등이다. 태국 환자에서 입원시에 백혈구, 혈소판, 특히 림프구수 감소가 사망 위험의 증가와 관련되었다. 인플루엔자 A/H5N1의 진단은 바이러스 분리, H5 특이 RNA의 검출, 또는 두 가지 방법 모두 등이다. 사람 인플루엔자와 달리 조류 인플루엔자 H5N1은 비강검체보다 인두검체에서 높은 바이러스검출율과 높은 바이러스 RNA 농도를 나타낸다. 발병부터 인후도말검체에서 바이러스 RNA 검출까지 2~15일(중앙값, 5.5일) 걸리며, 인플루엔자 H5N1 환자에서 발병 후 4~8일 인두도말에서 바이러스 부하(viral loads)는 인플루엔자 H3N2 또는 H1N1 환자에서보다 적어도 10배는 높다. 시판 중인 신속항원검사는 RT-PCR 검사보다 인플루엔자 H5N1 감염을 검출하는 데 덜 예민하다.          5. 치료  가능한 한 인플루엔자 H5N1 감염이 의심 또는 확진된 환자는 임상감시, 적절한 진단검사 및 항바이러스 치료를 위해 병원에 입원 격리되어야 한다. 조류 인플루엔자 H5N1로 입원한 대부분의 입원환자는 입원 후 48시간이내에 인공호흡기 보조를 필요로 한다. 또한 다장기부전과 때때로 저혈압에 대한 치료가 필요하다. 광범위 항생제의 경험적 치료와 함께 비록 이런 치료의 효과가 적극적으로 입증된 바는 없지만, 항바이러스제(뉴라미니다제 억제제) 단독 또는 코르티코스테로이드 병합 치료가 대부분의 환자에서 사용되고 있다. 항바이러스제의 초기투여는 유익한 것으로 보이지만, 질병경과의 후기에는 전체 사망률의 감소에 별 영향이 없다. 생존자에서 일반적으로 oseltamivir 투여시작 후 2, 3일 내에 배양가능한 바이러스가 사라지지만, 사망자에서는 oseltamivir의 조기투여에도 인두에서 바이러스 부하 감소 없이 임상적인 경과가 진행되는 것으로 밝혀졌다. 뉴라미니다제 억제제의 적절한 용량과 치료기간은 확실하지 않다. 현재 공인된 용법은 필요한 최소량을 반영하는 것처럼 생각된다. 최근 연구에 의하면, oseltamivir의 고용량 투여(성인에서 150mg씩 1일 2회)와 좀더 긴기간 동안(7~10일)의 투여가 필요한 것으로 생각되고 있다. 아시아에서 유행하고 있는 H5N1 바이러스는 M2 억제제(amantadine, rimantadine)에 대해 내성이며, neuraminidase 억제제(oseltamivir, zanamivir)에는 감수성을 나타낸다. 최근 베트남에서 oseltamivir에 내성인 변이 H5N1 바이러스가 환자에서 분리되었으며, 이러한 경우에 zanamivir에는 감수성이므로 치료에 사용될 수 있다.            6. 예방  현재 상업적으로 시판 중인 사람에 대한 인플루엔자 H5N1 백신은 없다. 초기 H5 백신은 면역원성이 약하였으며, 고농도의 헤마글루티닌(hemmaglutinin) 항원 용량의 2회 접종을 필요로 하거나 또는 중화항체반응을 유도하기 위해서 항원보강제(adjuvant)의 첨가를 필요하였다. 최근 인플루엔자 H5N1 분리주로부터 무병독성 백신바이러스주의 신속한 생산에 역유전학이 사용되어 왔으며, 그리고 몇 가지 후보 백신들이 연구 중에 있다.    인플루엔자는 잘 알려진 병원감염 병원균이다. 현재의 감염예방 권장안은 대유행이 아닌 상황에서 의료인과 다른 환자에게 감염전파를 감소시키는 조치와 SARS를 방역하는데 사용한 조치에 근거하고 있다. 외과용 마스크와 다중 마스크의 효능은 N95 마스크보다는 더욱 낮지만, N95 마스크가 없는 경우에 사용될 수 있다. 보호조치 없이 노출되었을 가능성이 있는 사람에게 oseltamivir 75mg을 1일 1회 7~10일간 투여하는 화학예방이 필요하다. 노출 전 예방의 사용은 만약 인플루엔자 A/H5N1가 사람 대 사람간 전파가 높아진 효율로 전파되거나 또는 고위험 노출의 가능성이 있을 때(예, 에어러졸 생산 술기) 고려하도록 한다. 노출 후 화학예방이 필요한 경우는 인플루엔자 H5N1로 확진된 환자와 가정내에서 접촉한 사람과 감염된 사람 또는 인플루엔자 H5N1 전파에 관련된 환경오염원(예, 가금류에 노출)에 보호조치 없이 노출되었던 사람 등이다. 2차 감염전파의 위험은 현재까지 낮은 것으로 생각되지만, 감염된 사람에 마지막 노출된 후 1주일 기간 동안 자가 격리가 적절하다. 사람 대 사람간 전파가 발생되었을 가능성에 대한 증거가 있다면, 노출된 접촉자의 검역조치가 시행되어야 한다.      결 론    1997년 이전에는 A형 인플루엔자 바이러스의 세 가지의 아형, H1, H2, H3만이 사람에서 유행을 일으키는 것으로 알려져 왔다. 그러나 1997년 홍콩에서 조류 인플루엔자 H5N1의 유행이래, H9N2, H7N7의 사람에서의 유행은 과거에 조류에만 국한되었던 A형 인플루엔자 아형이 사람에게 직접 전파되어 대유행을 일으킬 잠재적인 가능성을 갖고 있다는 것을 보여주었다. 특히 2003년 말에 시작된 아시아 각국의 가금류 농장에서 조류 인플루엔자 H5N1의 광범위한 유행이 사람 감염 예와 사망자를 계속 초래하면서, 신종 조류 인플루엔자에 의한 대유행의 출현 가능성이 임박했다는 것을 시사한다. 따라서 조류 인플루엔자 H5N1은 다가올 인플루엔자 대유행에 가장 근접해있으며, 마지막 단계인 효과적인 사람 대 사람 감염전파능력을 획득하기만 하면 대유행이 시작될 것이다.    최근에는 동남아시아에서만 발생되던 사람 감염 및 사망예가 중국과 터키에서도 발견되는 등 대유행의 위험이 증대되고 있다. 조류 인플루엔자 H5N1은 철새의 이동경로를 따라 이미 시베리아와 동유럽에 파급되었으며, 인도아대륙과 아프리카대륙까지 파급되면 가공할 대유행이 예측되고 있다. 세계보건기구는 대유행이 임박하였으며, 대비의 시간이 많지 않음을 경고하고 있다. 대유행에 의한 세계적인 인명피해는 최선의 경우 2~7.4백만 명, 1918년 스페인 인플루엔자와 같은 최악의 경우 1~1.5억 명이 될 것으로 추산되고 있다. 따라서 사람과 조류에서의 철저한 인플루엔자 감시를 통하여 대유행 초기에 확산 차단과 관리의 중요성이 강조되고 있다. 대유행 초기에는 효과적인 백신이 존재하지 않으므로 뉴라미니다제 억제제를 이용하여 유행의 확산과 인명피해를 최소화하여야 한다. 대유행 백신은 아무리 서둘러도 6개월 이후에나  사용이 가능할 것이며, 대량 증산해야 되는 난제가 있다. 따라서 각국에서는 인플루엔자 대유행에 대한 대비책을 수립하여야 하며, 인플루엔자 감시체계 확립, 실험실 진단법 개발, 치료제의 비축 및 대유행 백신개발 등을 서둘러야 한다.   [출저: Dia Treat VOL. 6, NO. 1]