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서 론
전립선 비대증은 나이가 듦에 따라 전립선의 증식성 변화에 의해 발생하는 흔한 질환이다. 이 질환의 생물학(biology)에 대한 이해도가 높아지면서 수술 및 약물 치료에 괄목할 만한 성장을 이루어왔다. 하지만 발생과정에 대한 연구논문들을 살펴보면 동일한 목소리를 내지는 않는 것 같다. 즉 아직까지 확립된 정설은 없다고 하겠다. 하지만 여러 연구자들의 이론과 실제에 근거한 연구의 결과로 어느 정도까지는 그 발병과정이 밝혀졌다. 이에 전립선비대증의 알려진 발생과정을 세포적 차원과 분자적 차원에서 접근해 보고자 한다.
전립선비대증의 발생
전립선은 urogenital sinus origin으로 태생기에 dehydrotestosterone(DHT)에 영향을 받아 발생한다. 출생 후 2~3개월까지는 엄마의 에스트로젠의 영향을 받아 성장하고 3개월에 테스토스테론 써지(surge)가 일어난다. 이때 테스토스테론은 사춘기의 60배에 이르는 고농도로 분비되며 아마도 이때 전립선 세포들이 테스토스테론에 imprinting 되어 일정 시점이 되면 reawakening 되는 근간이 된다고 한다.
전립선비대증의 해부학
전립선은 조직학적, 해부학적으로 다른 3가지의 선조직으로 구성된다. 중심대, 이행대, 말초대로 명명되며 전립선비대증은 이행대에서 발생한다. 정상조직에서 이행대는 5%정도 차지하는 가장 작은 부분이다. 세포학적으로는 상피부분, 간질부분, 세포외기질로 구성된다. 널리 알려진 데로 상피세포와 간질세포의 상호 작용을 통해 전립선의 성장이 조절되면 상호작용을 매개하는 것이 성장인자라고 알려져 있다. 성장인자는 세포외기질에 불활성화 상태로 존재하며 안드로젠의 자극에 의해 활성화되어 간질세포 자신과 상피세포에 영향을 끼쳐 세포분화와 세포고사를 조절한다. (Fig. 1)
전립선비대증의 발병기전
전립선비대증의 형태학적인 특징은 다발성결절(multinodularity), 구조적증식 (architectural proliferation)이다. 부검과 광범위 전립선절제술을 받은 전립선조직을 면밀히 검토한 결과, 결절은 주로 상피세포의 budding과 branching에 의해 이루어지고 glandular unit의 확대나 간질조직의 증식은 미약하다고 밝혀졌다. 이에 전립선 비대증 때 간질세포와 상피세포의 세포학적변화와 유전적변화등에 대해 문헌고찰을 통해 알아보고자 한다.
전술 했듯이 내부인자인 상피세포와 간질세포의 상호작용에 영향을 미치는 외부인자로는 testicular, non-testicular, genetic 및 environmental 등이 있다. 이러한 외부인자의 영향으로 세포간 상호작용에 부조화의 결과로 전립선비대증이 생긴다(Fig. 2).
1. 간질세포의 변화
형태학적으로 전립선비대증은 기존의 상피 관(duct)에서 싹이 나서 새로 만들어진 건축물이라고 할 수 있다. 태생기에도 이와 같은 현상이 일어나며 성인이 되면 이 과정은 억제된다. 전립선비대증이 처음으로 발생하는 곳은 periurethral nodule이며 이곳에서 간질조직이 발견되며 이는 태생기 간질과 유사하다. 이러한 형태학적 증거로 미루어 보면 전립선비대증은 간질질환이며, 이는 태생기 때 간질과 상피의 유도상호작용이 reawakening되어 발생한다는 가설을 세울 수 있다. 이를 뒷받침 하는 연구로 태생기 전립선간질과 전립선비대증간질을 비교한 연구에서 유사한 표현형이 발견했고 연구자들은 전립선 개체발생과정이 전립선비대증에서 반복된다고 결론지었다. 이는 전립선비대증의 병인 중 하나인 embryonic ‘reawakening’ 가설을 지지하는 중요한 연구라 할 수 있다. 또한 간질세포가 상피세포의 중요한 조절인자임은 널리 알려져 있다. 그러므로 간질의 변화가 생기면 간질-상피세포 상호작용에 변화가 오고 전립선비대증이 발생한다고 할 수 있다.
간질에서의 변화를 알기 위해 전립선비대증에서 간질조직의 표현형(phenotype)에 대한 연구가 이루어졌고 간질 내 평활근의 변화가 있음이 밝혀졌다. 이들 연구자들은 전립선비대증에서 Smooth muscle myosin heavy chain이 현저히 감소됨을 알았는데 이는 기존의 지식 즉, 전립선비대증에서 당연히 많아져야 할 평활근이 감소되어있다는 상반된 결과로서 매우 놀라운 결과라 하겠다. 이는 전립선비대증 초기에 평활근의 활발한 분화가 이루어지고 후기에는 평활근의 분화가 활발하지 않다는 것을 의미하며 Smooth muscle myosin heavy chain이 감소되었다는 것은 이전의 세포분화에 대한 증거라고 할 수 있다.
하지만 전립선비대증결절은 워낙 heterogeneity가 심해 일반화시키기는 힘들다. 즉 초기 결절은 주로 간질로 이루어지지만 이행대에 생기는 후기 결절은 상피가 대다수를 이룬다. 또한 시간이 갈수록 조직구성의 분포가 달라져서 정상적인 간질-상피 비인 2:1 이 변한다고도 한다. 그러므로 간질세포의 변화만으로 설명할 수는 없다.
2. 상피세포의 변화
전립선 상피는 세가지의 세포로 구성되어져 있다. luminal secretory epithelium, basal epithelium, neuroendocrine cell인데 luminal epithelium은 완전히 분화된 세포이며 basal cell은 epithelial cell stem cell과 transient proliferating cell로 구성된다. 전립선비대증에서는 여러가지 유전자와 단백발현이 억제됨이 밝혀졌다.
이들 중 prostate specific membrane antigen(PSMA)gene의 발현이 억제됨이 밝혀졌고 이유는 전립선비대증 세포에 의해 PSMA의 전사 과정에서 splicing variant가 생겼기 때문이라고 한다. 또한 혈장 내 prostate specific antigen(PSA)과 결합하고 있는 alpha 1 antichymotripsin (ACT)도 정상조직과 전립선비대증조직에서 차이가 난다. 전립선비대증 상피세포는 ACT가 거의 없는 반면 정상조직에서는 풍부하게 발현된다. 이는 전립선비대증환자에서 PSA수치가 높은 것과 연관성이 있다고 할 수 있다. 전립성비대증의 약물치료제 중 alpha 1 adrenergic receptor antagonist는 기질내의 adrenoreceptor를 억제함으로써 약효를 발생한다. 그러나 alpha 1 adrenergic receptor의 subtype인 alpha 1 B adrenergic receptor는 상피세포에 존재하며 아마도 전립선비대증의 병인에 관여할 것으로 추정되지만 정확한 기전이나 생물학적 중요성은 밝혀지지 않았다. 전립선비대증 상피세포에서 풍부하게 발현되는 vimentin은 mesenchymal marker로써 이는 상피세포의 기질화를 의미한다.
Basal cell epithelium은 전립선비대증에서 대개 발현이 감소된다. 또한 basal cell cellular adhesion molecule(C-CAM)의 발현이 감소됨을 면역조직화학염색을 통해 알 수 있다. 이는 세포의 분화된 상태를 유지하는 기능을 가진 C-CAM이 감소함으로써 기능의 변화를 예측할 수 있다.
Neuroendocrine cell(NE cell)은 다양한 펩타이드 호르몬을 분비하여 전립선의 성장과 분화 및 상피세포의 분비기능을 조절하는 역할을 한다. 태생기부터 성인에 이르기까지 NE cell을 조사한 바 가장 활발히 성장하는 budding tip에서 가장 흔히 발견됨을 알 수 있었다. 전립선비대증환자에서 NE cell은 정상에 비해 적게 나타난다고 하는데 특히 큰 결절에서 더욱 그러하다고 알려졌다. 이는 큰 전립선비대증은 이미 성장이 둔화되어 활발한 성장은 하지 않음을 의미한다(Table 1).
3. 유전자발현과 유전자변화
전립선비대증을 유발하는 원인을 조사하기 위해 다양한 유전자에 대한 조사가 이루어졌다. Stamey 등은 6500여 유전자를 조사하여 22개의 유전자가 up regulation, 64개의 유전자가 down regulation 되어있음을 보고하였다. 그러나 이러한 gene array analysis의 한계는 전립선조직의 heterogeneity에 있다. 즉 각 zone별로 구조적으로 다르고 유전자 발현이 다르다는 점이다. 하지만 1997년 정상조직과 전립선비대조직, 전립선암조직을 거의 완벽하게 구별하는 방법이 알려졌고 유전적 손상이 전립선비대증의 원인 중 하나로 밝혀졌다. 더 나아가 laser capture microdissection(LCM) with microarray analysis를 이용함으로써 조직선택성이 더욱 높아지게 되었다. 앞으로 유전자연구는 이들 테크닉을 이용하여야 하며 전립선조직의 heterogeneity에 의한 혼동을 막아야 한다.
4. 세포배양을 통해 알려진 것들
유전자발현에 대한 연구를 실험적으로 하기 위해 세포배양기술이 개발되었고 이를 통해서 유전자발현, 단백질 상호작용, 세포간 상호작용등에 대한 이해가 높아지게 되었다.
1)호르몬
안드로젠이 정상전립선의 성장과 전립선비대증에 중요한 역할을 함은 널리 알려져 있다. 테스토스테론은 전립선내에서 5알파 환원효소에 의해 DHT로 변환된다. 전립선비대증 간질세포에는 5알파환원효소의 활성도가 7배 높은 것으로 알려졌다. 하지만 테스토스테론을 delta4-androstenedione으로 불활성화시키는 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase는 정상조직에 비해 250배나 높다고 한다. 그리나 아직 이 물질의 생물학적 중요성이 밝혀지지 않았다. 혈장 내 안드로젠이나 에스트로젠수치와 전립선비대증과의 연관성은 밝혀진 바가 없다. 그러므로 전립선내 안드로젠수용체, 에스트로젠수용체, 5알파 환원효소 1형 2형의 농도를 밝히는 것이 전립선비대증에서 호르몬의 영향을 밝히는데 도움이 될 것이다. 전립선비대증에서는 이들 스테로이드 호르몬 수용체와 5알파 환원효소의 농도가 낮다고 밝혀졌다. 반대로 nuclear androgen receptor는 basal epithelium에서 높게 발현되었다.
2)성자인자와 싸이토카인
전립선의 성장과 전립선비대증의 발생에는 다양한 성장인자가 관여하고 또한 cytokine이 이들 성장인자의 작용을 도와준다. 전립선비대증과 연관된 성장인자는 fibroblast growth factor(FGF), Insulin Growth factor(IGF), transforming growth factor(TGF) family등이 있다. 그 중 FGFs는 주로 기질에 분포하고 FGF-2는 일부 상피세포에서도 분비한다. FGF의 분비를 촉진시키는 인자는 국소허혈증이다. 전립선비대증조직이 성장함으로써 산소소비량이 많아지고 국소허혈증에 빠지게 되면 hypoxia inducible factor 1(HIF-1)이 up regulation 되고 hypoxia response element와 결합하여 hypoxia response gene을 활성화시켜 FGF를 분비시킨다. FGF-7은 상피세포의 mitogenic activity를 반영하며 epithelial proliferation index와도 비례한다. FGF-7은 상피와 인접한 기질에 분포하며 상피세포의 interleukin-1(IL-1) alpha의 paracrine 영향으로 분비가 촉진된다. 즉 IL-1 alpha 와 FGF-7은 double paracrine loop를 형성하여 상피세포의 IL-1 alpha가 기질의 FGF-7분비를 촉진하고 FGF-7은 상피세포의 성장과 IL-1 alpha의 발현을 촉진시킨다. FGF-2와 IL-8도 같은 원리로 double paracrine loop를 형성한다.
그 외 pro-inflammatory cytokine인 IL-2,4, and 17등이 과발현됨이 밝혀졌고 이는 만성 염증과 T cell lymphatic infilteration이 전립선비대증의 병인에서 중요한 요소임을 말한다. 세포매개 염증반응에 관련된 Type 1 T lymphocyte는 초기 병인에 관여하고 항체형성과 체액면역반응에 관련된 type 2 lymphocyte는 후기 병인에 관여하는 것으로 알려져있다.
IGFⅠreceptor와 IGF II는 3배, 10배정도 높게 나타나고 IGF binding proteins (IGFBP)2는 감소된다. 이 같은 현상은 간질-상피 세포 상호작용에 영향을 미쳐 proliferation 과 apoptosis 에 변화를 일으켜 전립선비대증의 원인이 된다. TGF-beta는 전립선비대증의 다양성을 대변하는 성장인자로서 일반적으로는 간질의 성장억제 작용을 한다고 알려져 있다.
5. 세포증식(Proliferation), 세포고사(Apoptosis), 세포노화(Senescence)
전립선비대증은 정상 세포고사과정으로부터 벗어남으로써 발생한다고 가정한다면 이는 상피세포의 proliferative to apoptotic ratio를 측정하여 전립선비대증에서 그 수치가 높음을 통해 알 수 있다. 또한 항세포고사인자인 bcl-2의 발현이 높게 나타남을 통해서도 알 수 있다.
세포증식에 대한 증거로는 ornithine decarboxylase(ODC) 활성도가 상승됨을 통해 알 수 있다. ODC는 세포분화를 촉진하는 인자인 polyamine의 biosynthesis pathway에서 가장 중요한 역할을 하는 효소이다. 또한 세포주기의 negative regulator인 p27KIP1 단백질이 전립선비대증에서는 거의 발견할 수 없음을 통해서도 알 수 있다. 전립선비대증이 세번째 기전은 senescence(노화현상)이다. 이는 기질세포가 세포노화에 의해 증식하거나 세포고사로 되지는 않지만 대사기능은 남아있는 상태를 말한다. 이 세포는 arrested 상태로 지속되면서 축적이 되어 전립선비대증이 발생한다는 것이다. 이는 biomarker인 senescence associated beta-galactosidase (SA-beta-gal)를 측정하여 55gm이상인 전립선비대증에서 80%이상 나타남을 통해서 알 수 있다(Table 2).
결론
전립선비대증은 다양한 기전을 통해 발생한다. 이의 세포학적 분자생물학적 원인규명은 다각도로 이루어졌고 많은 부분이 밝혀졌다. 초기 전립선의 발생에 대한 연구에서 간질-상피세포의 상호작용에 대한 개념이 생겼고 이것이 전립선비대증 발생에도 중요한 역할을 함이 밝혀졌다. 또한 간질세포의 autocrine, paracrine작용에 의해 상피세포의 ‘reawakening’이 중요한 역할을 함을 알 수 있었다. 전립선비대증이 heterogeneity한 성격을 갖고 있지만 LCM등의 기술을 이용하여 선택된 세포를 추출하여 그 특징에 대한 연구를 시행 할 수도 있게 되었다. 또한 cell senescence에 대한 연구와 전립선비대증 특이 biomarker에 대한 연구가 향후 중요한 연구방향이 될 것으로 생각된다.
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